WO2010058795A1 - 抗酸化剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ROSは、脂質、特にリン脂質の低比重リポタンパク(LDL)を酸化して過酸化脂質や酸化LDLを生成し、また、タンパク質を酸化変性・失活させ、DNAの酸化損傷を引き起こす。それゆえ、酸化ストレスは、細胞・組織を傷害し、生体機能を障害することによって、動脈硬化、癌、各種生活習慣病、アルツハイマー病、パーキンソン病など多くの疾患の発症に関与し、また、老化を促進させると言われている(例えば、非特許文献1)。
例えば、動脈硬化の初期病変が、酸化した低比重リポタンパク質(LDL)によって生じることがわかっており、LDLの酸化を知る最も簡単な方法は過酸化脂質を測定することであることが知られている(例えば、非特許文献2)。
このような状況で、安全に使用でき、副作用が無い、新規な抗酸化物質の開発が望まれていた。
(1)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有すること、
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9、
(2)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、少なくとも0.0001質量%含有すること、
(3)シクロラノスタン化合物が、9,19-シクロラノスタン-3-オール及び24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールから選ばれること、
(4)ロフェノール化合物が、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト7-エン-3-オールから選ばれること、
(5)脂質の酸化を抑制するためのものであること、
(6)過酸化脂質の生成を抑制するためのものであること、
(7)皮膚外用剤であること、
(8)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を含む飲食品からなること、
(9)乳化剤を含むこと。
(10)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有すること、
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9、
(11)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、少なくとも0.0001質量%含有すること、
(12)シクロラノスタン化合物が、9,19-シクロラノスタン-3-オール及び24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールから選ばれること、
(13)ロフェノール化合物が、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト7-エン-3-オールから選ばれること。
(14)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有すること、
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9、
(15)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、少なくとも0.0001質量%含有すること、
(16)シクロラノスタン化合物が、9,19-シクロラノスタン-3-オール及び24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールから選ばれること、
(17)ロフェノール化合物が、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト7-エン-3-オールから選ばれること、
(18)さらに乳化剤を含有すること、
(19)油脂を含むこと、
(20)機能性飲食品であること。
(21)さらに、乳化剤を含有すること、
(22)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有すること、
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9、
(23)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、少なくとも0.001質量%含有すること、
(24)シクロラノスタン化合物が、9,19-シクロラノスタン-3-オール及び24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールから選ばれること、
(25)ロフェノール化合物が、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト7-エン-3-オールから選ばれること。
また、第三の発明には、以下の形態が含まれる。
(26)抗酸化剤の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する組成物の使用、
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9、
(27)抗酸化剤の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を少なくとも0.0001質量%含有する組成物の使用。
また、該形態には、以下のものも含まれる。
(28)過酸化脂質生成抑制のための医薬の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する組成物の使用、
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9、
(29)過酸化脂質生成抑制のための医薬の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を少なくとも0.0001質量%含有する組成物の使用。
また、該形態には、以下のものも含まれる。
(30)過酸化脂質生成抑制のための飲食品の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する組成物の使用、
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9、
(31)過酸化脂質生成抑制のための飲食品の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を少なくとも0.0001質量%含有する組成物の使用。
また、該形態には、以下のものも含まれる。
(32)過酸化脂質生成抑制のための食品添加剤の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する組成物の使用、
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9、
(33)過酸化脂質生成抑制のための食品添加剤の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を少なくとも0.001質量%含有する組成物の使用。
(34)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物、並びに乳化剤を含有する組成物。
(35)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する組成物、
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9、
(36)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、少なくとも0.0001質量%含有する組成物。
また、第五の発明は、以下の(37)~(39)を好ましい形態としている。
(37)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で投与すること、
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9、
(38)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を前記質量比で含む組成物を投与すること、
(39)シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、少なくとも0.0001質量%含有する組成物を投与すること。
本発明の医薬は、安全に投与でき、生体成分の酸化、特に血中での過酸化脂質の生成を効果的に抑制する。また、本発明の飲食品は、安全に摂取でき、生体成分の酸化、特に血中での過酸化脂質の生成を効果的に抑制する。また、本発明の食品添加剤は、上記飲食品を製造するのに、或いは、飲食品の成分の酸化を防止するのに好適である。また、本発明の皮膚外用剤は、安全に塗布でき、皮膚成分の酸化、特に皮膚内での過酸化脂質の生成を効果的に抑制する。
また、本発明の抗酸化剤の有効成分であるシクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物は、化学合成によって製造することができるため、本願発明の製造方法によれば、本発明の抗酸化剤を簡便に製造することができる。また、本発明の抗酸化剤の前記有効成分は、食経験上安全性が確認されており、入手が容易であるユリ科植物、例えば、アロエベラ(Aloe barbadensis Miller)等の植物から簡便に製造することができるため、本願発明の製造方法によれば、本発明の抗酸化剤を簡便に製造することができる。
シクロラノスタン化合物(シクロラノスタン骨格を有する化合物)は、以下の一般式(1)で表される。
また、シクロラノスタン化合物は、微生物等を利用して生物学的に製造してもよい。あるいは、微生物由来の酵素を用いて製造しても良い。
前記のようにして製造した化合物は、例えば、マススペクトル(MS)法、及び核磁気共鳴スペクトル(NMR)法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。
具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、及び硫酸塩などの無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。
また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。また、前記化合物若しくはその医薬上許容される塩の水和物等の溶媒和物も使用できる。
ロフェノール化合物(ロフェノール骨格を有する化合物)は、以下の一般式(5)で表される。
前記のようにして製造した化合物は、例えば、マススペクトル(MS)法、及び核磁気共鳴スペクトル(NMR)法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。
本発明の抗酸化剤は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、有効成分として含有する。該化合物は、1種でも、複数種でもよい。
本発明の抗酸化剤は、好ましくはシクロラノスタン化合物から選ばれる化合物、及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の両者を組み合わせて含有する。シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物は、それぞれ1種でも、複数種でもよい。
この場合において、シクロラノスタン化合物とロフェノール化合物の質量比の範囲は、好ましくは以下の通りである。
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9
該特定の質量比の範囲は、天然のアロエベラ中に含まれる、シクロラノスタン化合物(特に、9,19-シクロラノスタン-3-オール及び24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オール)と、ロフェノール化合物(特に、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト-7-エン-3-オール)の質量比にほぼ相当する。
本発明の抗酸化剤を医薬として用いる形態(「本発明の医薬」という。)では、経口的、又は非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。
本発明の医薬は、生体成分例えば脂質の酸化、特に過酸化脂質の生成が関与する疾患又は症状を、予防及び/又は治療するために用いることが可能である。このような疾患又は症状の例としては、動脈硬化症、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、肝機能障害、肝硬変、肝炎、網膜症、白内障、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、癌、肌荒れ、老化、アトピー性皮膚炎、しみやそばかすなどの色素沈着、しわや弾力性の低下、脱毛、関節リウマチ、ベーチェット病等の組織障害、肩凝り、冷え性等を例示することが可能である。その中でも特に、動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞の予防及び/又は治療に対して、本発明の医薬は顕著な効果を示すものである。
そして、本発明の医薬は、疾患イベントの予防又は発現リスクの低減が必要な人、すなわち、生体内での過酸化脂質が上昇するリスクを有する人に対して有用である。
本発明の医薬の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件等により適宜選択される。通常、有効成分の量に換算して、好ましくは0.001~50mg/kg/日、より好ましくは、0.01~1mg/kg/日の範囲を目安とする。
従って、本発明の医薬の好ましい形態の一つは、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、総量で、好ましくは0.001~50mg/kg/日、より好ましくは0.01~1mg/kg/日投与されるように用いられる医薬である。
また、本発明の医薬は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、前述した添加剤と共に製剤化することで製造することもできる。
特に、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を前記特定の質量比の範囲で含む本発明の医薬は、各化合物を前記質量比の範囲で混合することで製造することができる。また、このような医薬は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物が含まれている公知の植物等を原料として、各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出等の方法にて製造することも可能である。
本発明の抗酸化剤を飲食品として用いる形態(「本発明の飲食品」という。)では、該飲食品を生体成分例えば脂質の酸化、特に過酸化脂質の生成が関与する疾患又は症状のリスクを低減させたり、このような疾患又は症状を予防するために用いることができる。
本発明の飲食品は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、有効成分として含有する。該化合物は、1種でも、複数種でもよい。
本発明において、「飲食品」には、人間が摂取する飲食品の他、人間以外の動物が摂取する飼料も含まれる。
本発明の飲食品は、好ましくはシクロラノスタン化合物から選ばれる化合物、及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の両者を組み合わせて含有する。シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物は、それぞれ1種でも、複数種でもよい。
この場合において、シクロラノスタン化合物とロフェノール化合物の質量比の範囲は、好ましくは以下の通りである。
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9
また、本発明の飲食品における前記化合物の量は、飲食品の形態に応じて、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、総量で、好ましくは0.001~50mg/kg/日、より好ましくは0.01~1mg/kg/日の範囲で摂取するのに適した量とすることもできる。従って、本発明の飲食品の好ましい形態の一つは、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、総量で、好ましくは0.001~50mg/kg/日、より好ましくは0.01~1mg/kg/日摂取するように用いられる飲食品である。
さらに乳化剤を含有する飲食品は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の分散性が高いため、効果の安定性に優れる。
「機能性飲食品」とは、疾患の予防効果、又は疾患の発生リスクの低減効果が、直接的又は間接的に表示された食品を意味する。例えば、現在、日本において、特定保健用食品、健康補助食品の態様で販売される食品が挙げられる。
前記「表示」は、需要者に対して前記用途を知らしめる機能を有する全ての表示を含む。すなわち、前記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、すべて前記「表示」に該当する。
また、前記「表示が付された」とは、前記表示と、飲食品(製品)を関連付けて認識させようとする表示行為が存在していることをいう。
表示行為は、需要者が前記用途を直接的に認識できるものであることが好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装への前記用途の記載行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類(電磁的方法により提供されるものを含む)への前記用途の記載行為が例示できる。
例えば、健康食品、機能性飲食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、医薬用部外品等の表示を例示することができる。特に、厚生労働省によって認可される表示、例えば、特定保健用食品制度、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則(平成15年4月30日日本国厚生労働省令第86号)に定められた特定保健用食品としての表示(特に保健の用途の表示)、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙することが可能である。
また、本発明の飲食品は、前記用途の表示に加え、前記有効成分の表示、さらには、前記用途と前記有効成分の関連性を示す表示を含むことも好ましい。
また、本発明の飲食品は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、飲食品原料と共に加工することで製造することもできる。抽出物を得る具体的な方法については、「本発明の医薬」の項で例示したとおりである。
本発明の抗酸化剤を食品添加剤として用いる形態(「本発明の食品添加剤」という。)では、該食品添加剤を生体成分例えば脂質の酸化、特に過酸化脂質の生成が関与する疾患又は症状のリスクを低減させたり、このような疾患又は症状を予防するために飲食品に添加して用いることができる。
また、本発明の食品添加剤は、飲食品中の成分、例えば脂質の酸化を抑制するために飲食品に添加して用いることもできる。本発明の食品添加剤は、油脂を含む飲食品、好ましくは油脂を主体とする飲食品に添加するのに特に好適である。油脂を含む飲食品の例は、「本発明の飲食品」の項で挙げたとおりである。
本発明の食品添加剤は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、有効成分として含有する。該化合物は、1種でも、複数種でもよい。
本発明の食品添加剤は、好ましくはシクロラノスタン化合物から選ばれる化合物、及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の両者を組み合わせて含有する。シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物は、それぞれ1種でも、複数種でもよい。
この場合において、シクロラノスタン化合物とロフェノール化合物の質量比の範囲は、好ましくは以下の通りである。
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9
本発明の食品添加剤に乳化剤を含有させることで、本発明の食品添加剤の有効成分であるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の、水溶性の飲食品に対する分散性が向上する。
本発明の食品添加剤は、前記乳化剤を含有する場合には、乳化剤形であることが特に好ましい。このような剤形とすることで、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の、水溶性の飲食品に対する分散性がさらに向上する。
また、本発明の食品添加剤は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、好ましくは前記乳化剤と共に、所望により前記添加剤や他の成分と共に製剤化することで製造することもできる。抽出物を得る具体的な方法については、「本発明の医薬」の項で例示したとおりである。
「表示」及び「表示行為」については、「本発明の飲食品」の項で説明した通りである。
本発明の抗酸化剤を皮膚外用剤として用いる形態(「本発明の皮膚外用剤」という。)では、生体成分例えば脂質の酸化、特に過酸化脂質の生成が関与する皮膚の症状を治療又は改善したり予防するために用いることができる。
例えば、しみやそばかすなどの色素沈着、アトピー性皮膚炎やにきびなどの皮膚炎、肌荒れの治療若しくは改善又は予防、しわや弾力性の低下、脱毛などの改善又は予防のために用いることができる。
皮膚外用剤には、医薬、医薬部外品、化粧品の何れに分類されるものも含まれる。
皮膚外用剤は、通常知られている基剤に、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を配合することにより製造することができる。該化合物の好ましい形態、抽出方法などは、「本発明の医薬」で説明したとおりである。
本発明は、飲食品に抗酸化活性、好ましくは脂質の酸化抑制活性、さらに好ましくは過酸化脂質生成抑制活性を付与する方法であって、飲食品におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の濃度が、総量で、少なくとも0.0001質量%、好ましくは少なくとも0.001質量%、更に好ましくは少なくとも0.005質量%、特に好ましくは少なくとも0.01質量%となるように、該化合物を飲食品に配合する工程を含む方法を含む。この場合の「飲食品」の定義については、上記「本発明の飲食品」の項における飲食品の定義が適用される。
また、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合比や前記化合物のうち特に好ましい化合物についても、上記「本発明の飲食品」の項における説明が適用される。
「化合物を・・・配合する」には、精製又は合成した化合物を配合することのほか、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出により前記化合物を濃縮した抽出物を配合することも含まれる。抽出物を得る具体的な方法については、「本発明の医薬」の項で例示したとおりである。
また、本発明は、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を含む飲食品の抗酸化活性、好ましくは脂質の酸化抑制活性、さらに好ましくは過酸化脂質生成抑制活性を増強させる方法であって、飲食品におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の濃度が、総量で、少なくとも0.0001質量%、好ましくは少なくとも0.001質量%、更に好ましくは少なくとも0.005質量%、特に好ましくは少なくとも0.01質量%となるように、該化合物を飲食品に配合する工程を含む方法を含む。この場合の「飲食品」の定義についても、上記「本発明の飲食品」の項における定義が適用される。
また、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合比や前記化合物のうち特に好ましい化合物についても、上記「本発明の飲食品」の項における説明が適用される。
シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を含む飲食品としては、ユリ科植物の抽出物を含む飲食品が挙げられる。例えば、アロエ属植物の果肉を含む飲食品が挙げられる。「化合物を・・・配合する」には、上述したとおり、精製又は合成した化合物を配合することのほか、上記抽出物を配合することも含まれる。
本発明の抗酸化剤を含む、種々の被検体の過酸化脂質生成抑制作用は、例えば、チオバルビツール酸(TBA)反応性物質(TBARS)の量を指標として評価することができる。具体的には、TBARSの量が多いほど、過酸化脂質が多く生成していると定義することができる。
TBARSとしては、高温・酸性条件下でTBAと反応する、脂質過酸化反応の自然副生物であるマロンジアルデヒド(MDA)が挙げられる。MDA-TBA付加物は、530~540nmの吸光度の測定により検出でき、これにより、MDAを比色測定することができる。
このモデルマウスは、肥満は呈しておらず、高LDL血症から動脈硬化症を経て、循環器疾患を発症することが知られている。また、このモデルマウスは、正常マウスに比べ、過酸化脂質が上昇しており、さらに、時間経過とともに動脈に粥状硬化巣(プラーク)の形成が観察される。よって、被検体をモデルマウスに投与し、このモデルマウスの血中の過酸化脂質を測定することで、被検体の過酸化脂質生成抑制作用を評価することが可能である。
さらに、動脈硬化の初期病変は、酸化LDLによって生じることが一般的に知られていることから、当該被検体を投与したモデルマウスの動脈における粥状硬化巣(プラーク)数を測定することにより、当該被検体の、過酸化脂質生成抑制により動脈硬化のリスクを低減する作用を評価することも可能である。
(シクロラノスタン化合物の製造)
γ-オリザノール(オリザ油化社製)8.0gに蒸留水250ml、水酸化ナトリウム50g、イソプロパノール150ml、エタノール150ml、メタノール150mlを加え、マントルヒーターを用いて2時間加熱還流を行った。反応後、反応液を1300mlの水に注ぎ、生じた白色の析出物を吸引ろ過でろ取した。残存するアルカリを洗浄するために、ろ取した残渣を1000mlの水の中に懸濁させた後、再び吸引ろ過を行った。この操作を2回繰り返し、最終的な残渣を凍結減圧乾燥させることによりオリザノール加水分解物5.91gを得た。当該加水分解物はHPLCにて精製を行い、2435mgのシクロアルテノール、及び1543mgの24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールを得た。
次に、得られたシクロアルテノールを用いて、9,19-シクロラノスタン-3-オールの合成を行った。シクロアルテノール302mg、イソプロパノール150ml、及び粉末状の5%パラジウム担持炭素触媒1.0gを仕込み、これをオートクレーブ内で密閉し、窒素ガスで置換した後、水素ガス3kg/cm2の圧力をかけながら導入した。攪拌しながら過熱していき、50℃になったところで、水素の圧力を5kg/cm2とし、吸収された水素を補うことで圧力を保ちながら6時間反応させた。反応液はろ過により触媒を除去し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム100%)により精製を行い、9,19-シクロラノスタン-3-オール275mgを得た。
(ロフェノール化合物の製造)
アロエベラの葉肉(透明ゲル部分)100kgを、ホモジナイザーを用いて液状化し、ここに100Lの酢酸エチル/ブタノール混合液(3:1)を添加して攪拌した。一晩放置した後、酢酸エチル/ブタノール混合液と水層を分液して、酢酸エチル/ブタノール混合液を回収した。この酢酸エチル/ブタノール混合液を減圧下濃縮して得られた、酢酸エチル/ブタノール混合液抽出物の重量は、13.5gであった。
シリカゲル60(メルク社製)を400g充填しカラムに、当該抽出物13gを1mlのクロロホルム/メタノール混合液(1:1)に溶解させた溶液を通液してカラムに吸着させた後、クロロホルム/メタノール混合液(クロロホルム:メタノール=100:1、25:1、10:1、5:1及び1:1の各混合比)を使用し、メタノール濃度を段階的に上昇させるステップワイズグラジエント法により溶出し、前記混合液の混合比毎に溶出液を分画した。これらのフラクションのうち、クロロホルム:メタノール=25:1で溶出してきたフラクションに本発明のロフェノール化合物が存在することを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィー(メルク社製、シリカゲル60F254及びRP-18F2543)にて確認した。
このフラクションの溶媒を除去した後、1mlのクロロホルム/メタノール混合液(1:1)に溶解し、シリカゲル60を100g充填したカラムに通液してカラムに吸着させた後、ヘキサン/酢酸エチル混合液(4:1)1100mlで溶出した。溶出フラクションを、順に300ml(フラクションA)、300ml(フラクションB)、500ml(フラクションC)づつ分取した。
本発明のロフェノール化合物が、フラクションAに濃縮されたことを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィーにて確認し、さらに、コスモシールC18(ナカライテスク社製)を装着したHPLCを用いて、クロロホルム/ヘキサン混合液(85:15)にて分離し、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール)、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール、4-メチルスチグマスト-7-エン-3-オールを、それぞれ1.3mg、1.2mg、1mg得た。各々の化合物の構造はMS及びNMRにて確認した。
(シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物の製造)
アロエベラゲルの葉皮を剥ぎ取って葉肉部分を回収し、回収した葉肉部分を凍結乾燥してアロエベラ葉肉粉末を調製した。次いで、調製したアロエベラ葉肉粉末806gを、三菱化工機製、超臨界抽出装置(4L)の抽出槽に仕込んだ後、温度60℃、圧力30MPaの抽出条件で炭酸ガスを用いて、70分間抽出を行った。得られた抽出物は、水分を飛ばして、3.58gの固形抽出物を製造した。
製造した固形抽出物中の成分を同定した結果、9,19-シクロラノスタン-3-オール、24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オール、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール、4-メチルスチグマスト-7-エン-3-オールの質量比は、2.8:3.3:1.4:1.5:1であった。
よって、本製造例3で製造したシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の質量比は、シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.1:3.9であった。
(シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を含有する食品添加剤の製造)
製造例3で製造したシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を4%含有し、その他に中鎖脂肪酸(MCT:理研ビタミン株式会社製)2%、グリセリン脂肪酸エステル(理研ビタミン株式会社製)4%、サポニン(丸善製薬株式会社製)0.5%、エタノール(日本アルコール産業株式会社製)0.2%、マルチトール(株式会社林原製)1.3%、グリセリン(日油株式会社製)78%、水10%を混合して、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を含有する食品添加剤を製造した。
[実施例1]
動脈硬化を発症するモデル動物であるApoE遺伝子欠損マウスを用いて、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物、並びにシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物の過酸化脂質生成抑制作用を検討した。
前記製造例1で製造した、9,19-シクロラノスタン-3-オール、24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールを、それぞれ試験試料1及び試験試料2とした。
また、前記製造例2で製造した、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト7-エン-3-オールを、それぞれ試験試料3、試験試料4、及び試験試料5とした。
さらに、前記製造例3で製造したシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物(シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.1:3.9)を、試験試料6とした。
そして、HMG-CoA還元酵素阻害薬(高脂血症薬)であるメバロチン(第一三共)を、対照試料とした。
これらの試料は、それぞれ、プロピレングリコールに溶解し、各化合物の濃度が30μg/mlとなるように蒸留水にて希釈して試験溶液を調製し、試験に供した。なお、生理食塩水を陰性試料とした。
6週齢、雄性ApoE欠損マウス(日本エスエルシーより購入)を、高コレステロール食(リサーチダイエット社製)を用いて2週間予備飼育を行った後、1群15匹に群分けした。
各群のマウスに、1日1回ゾンデを用いて、試験試料1~6、対照試料、陰性試料の各試験溶液を、それぞれマウス体重25gにつき1mlずつ3連日経口投与した。投与開始後早期(投与開始14日後)に、各マウス尾静脈より採血を行い、血清に分離した後、TBARSの量をOxiSelect TBARS Assay Kit(エムディーエー・クオンティテーション(MDA Quantitation)社製)により測定した。また、比較対象として正常マウスから同様に採血を行った。
本実施例の試験結果は表1に示すとおりである。表1は、マウスあたり、1日30μgの試料を投与した場合の血中過酸化脂質の量(血清中のMDA濃度)を示している。
陰性試料を投与したマウスでは、正常マウスに比べて血中の過酸化脂質が増加する傾向が観察されたが、試験試料1~6を連続投与したモデルマウスにおいては、明らかに血中の過酸化脂質の生成抑制効果(有意差あり、表中の「*」)が確認された。これより、ApoE遺伝子欠損マウスに、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物、又はシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を投与することによって、血中過酸化脂質濃度が、正常マウスとほぼ同等のレベルの濃度にまで低下するという結果が認められ、動脈硬化症の予防又は治療に有効であることが確認された。
一方、対照試料であるメバロチンを投与したマウスにおいては、陰性試料に比べて、血中過酸化脂質量の有意な低下は認められなかった。
なお、試験試料投与期間中に副作用は認められず、投与後の病理所見においても異常は認められなかった。
以上の結果より、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物、及びシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物は、過酸化脂質生成抑制作用を有し、動脈硬化症の予防又は治療に有効であることが確認された。
本実施例2は、動脈硬化モデル動物として知られているApoE欠損マウスを用いて、動脈における粥状硬化巣(プラーク)数の測定を行い、過酸化脂質生成抑制により動脈硬化リスクを低減する効果について、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物、並びにシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物の評価を行った。
(1)試料の調製
前記実施例1と同様の試験試料1~6、対照試料、陰性試料の調製を行って、それぞれ試験に供した。
6週齢、雄性ApoE欠損マウス(日本エスエルシーより購入)を、高コレステロール食(リサーチダイエット社製)を用いて2週間予備飼育を行った後、1群15匹に群分けした。
各群のマウスに、1日1回ゾンデを用いて、試験試料、対照試料、陰性試料の各試料溶液をそれぞれマウス体重25gにつき1mlずつ、39日間連日経口投与した。投与開始から40日目に胸部大動脈部分をホルマリン固定後、オイルレッド染色によりプラーク数を測定した。
本実施例の試験結果は表2に示すとおりである。表2は、各試料溶液を投与したモデルマウスの動脈における粥状硬化巣(プラーク)数を示している。
その結果、陰性試料を投与したモデルマウスにおいて、プラーク数が12.2であったのに対し、試験試料1~6を投与したモデルマウスでは、プラーク数が5.0~6.2にまで半減して、動脈内皮上のプラーク形成を抑制する効果が確認された。
一方、高脂血症薬であるメバロチンを対照試料として投与したマウスでは、陰性試料に比べてプラーク形成の減少がみられものの、有意な差は認められなかった。
なお、投与期間中、投与後ともに、マウスの体重及び病理的な所見からも副作用は全くみられなかった。
以上の結果より、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物、並びにシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物は、血管内のプラーク形成抑制作用を有し、過酸化脂質生成抑制効果による動脈硬化リスクを低減することが明らかとなった。
Claims (53)
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を有効成分として含有する、抗酸化剤。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する、請求項1に記載の抗酸化剤。
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9 - シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、少なくとも0.0001質量%含有する、請求項1又は2に記載の抗酸化剤。
- シクロラノスタン化合物が、9,19-シクロラノスタン-3-オール及び24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールから選ばれる、請求項1~3の何れか一項に記載の抗酸化剤。
- ロフェノール化合物が、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト7-エン-3-オールから選ばれる、請求項1~4の何れか一項に記載の抗酸化剤。
- 脂質の酸化を抑制するための請求項1~5の何れか一項に記載の抗酸化剤。
- 過酸化脂質の生成を抑制するための請求項6に記載の抗酸化剤。
- 皮膚外用剤である、請求項1~7の何れか一項に記載の抗酸化剤。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を含む飲食品からなる請求項1~7の何れか一項に記載の抗酸化剤。
- 前記飲食品が乳化剤を含有する、請求項9に記載の抗酸化剤。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を有効成分として配合することを含む、請求項1~10の何れか一項に記載の抗酸化剤の製造方法。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を有効成分として含有する、過酸化脂質生成抑制のための医薬。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する、請求項12に記載の医薬。
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9 - シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、少なくとも0.0001質量%含有する、請求項12又は13に記載の医薬。
- シクロラノスタン化合物が、9,19-シクロラノスタン-3-オール及び24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールから選ばれる、請求項12~14の何れか一項に記載の医薬。
- ロフェノール化合物が、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト7-エン-3-オールから選ばれる、請求項12~15の何れか一項に記載の医薬。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を有効成分として配合する工程を含む、請求項12~16の何れか一項に記載の医薬の製造方法。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を有効成分として含有する、過酸化脂質生成抑制のための飲食品。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する、請求項18に記載の飲食品。
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9 - シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、少なくとも0.0001質量%含有する、請求項18又は19に記載の飲食品。
- シクロラノスタン化合物が、9,19-シクロラノスタン-3-オール及び24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールから選ばれる、請求項18~20の何れか一項に記載の飲食品。
- ロフェノール化合物が、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト-7-エン-3-オールから選ばれる、請求項18~21の何れか一項に記載の飲食品。
- さらに乳化剤を含有する、請求項18~22の何れか一項に記載の飲食品。
- 油脂を含む請求項18~23の何れか一項に記載の飲食品。
- 機能性飲食品である、請求項18~24の何れか一項に記載の飲食品。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を有効成分として配合する工程を含む、請求項18~25の何れか一項に記載の飲食品の製造方法。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を有効成分として含有する、過酸化脂質生成抑制のための食品添加剤。
- さらに、乳化剤を含有する、請求項27に記載の食品添加剤。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する、請求項27又は28に記載の食品添加剤。
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9 - シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、少なくとも0.001質量%含有する、請求項27~29の何れか一項に記載の食品添加剤。
- シクロラノスタン化合物が、9,19-シクロラノスタン-3-オール及び24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールから選ばれる、請求項27~30の何れか一項に記載の食品添加剤。
- ロフェノール化合物が、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト7-エン-3-オールから選ばれる、請求項27~31の何れか一項に記載の食品添加剤。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を有効成分として配合する工程を含む、請求項27~32の何れか一項に記載の食品添加剤の製造方法。
- 飲食品に抗酸化活性を付与する方法であって、
飲食品におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の濃度が、総量で、少なくとも0.0001質量%となるように、該化合物を飲食品に配合する工程を含む、方法。 - シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を含む飲食品の抗酸化活性を増強させる方法であって、
飲食品におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の濃度が、総量で、少なくとも0.0001質量%となるように、該化合物を前記飲食品に配合する工程を含む、方法。 - 抗酸化剤の製造におけるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物の使用。
- 抗酸化剤の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する組成物の使用。
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9 - 抗酸化剤の製造における、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を少なくとも0.0001質量%含有する組成物の使用。
- シクロラノスタン化合物が、9,19-シクロラノスタン-3-オール及び24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールから選ばれる、請求項36~38の何れか一項に記載の使用。
- ロフェノール化合物が、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト7-エン-3-オールから選ばれる、請求項36~39の何れか一項に記載の使用。
- 抗酸化のために用いられるシクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物。
- シクロラノスタン化合物が、9,19-シクロラノスタン-3-オール及び24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールから選ばれる、請求項41に記載の化合物。
- ロフェノール化合物が、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト7-エン-3-オールから選ばれる、請求項41に記載の化合物。
- 抗酸化のために用いられる、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含有する組成物。
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9 - 抗酸化のために用いられる、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、少なくとも0.0001質量%含有する組成物。
- シクロラノスタン化合物が、9,19-シクロラノスタン-3-オール及び24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールから選ばれる、請求項44又は45に記載の組成物。
- ロフェノール化合物が、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト7-エン-3-オールから選ばれる、請求項44~46の何れか一項に記載の組成物。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、抗酸化が必要な対象に投与することを含む、酸化が寄与する疾患又は症状の治療又は予防方法。
- シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で投与することを含む、請求項48に記載の酸化が寄与する疾患又は症状の治療又は予防方法。
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9 - シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物を下記質量比で含む組成物を、抗酸化が必要な対象に投与することを含む、酸化が寄与する疾患又は症状の治療又は予防方法。
シクロラノスタン化合物:ロフェノール化合物=6.3:2.7~5.1:4.9 - シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を、少なくとも0.0001質量%含有する組成物を投与することを含む、請求項48~50の何れか一項に記載の酸化が寄与する疾患又は症状の治療又は予防方法。
- シクロラノスタン化合物が、9,19-シクロラノスタン-3-オール及び24-メチレン-9,19-シクロラノスタン-3-オールから選ばれる、請求項48~51の何れか一項に記載の酸化が寄与する疾患又は症状の治療又は予防方法。
- ロフェノール化合物が、4-メチルコレスト-7-エン-3-オール、4-メチルエルゴスト-7-エン-3-オール及び4-メチルスチグマスト7-エン-3-オールから選ばれる、請求項48~52の何れか一項に記載の酸化が寄与する疾患又は症状の治療又は予防方法。
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