JPWO2016084956A1 - 性ホルモンのバランスの乱れに起因する症状の予防又は改善剤 - Google Patents
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Abstract
Description
前記ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を、総量で0.00001質量%以上含有する組成物を前記対象に投与すること。
また、R2、R3は各々独立に水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基である。ここで、前記炭素原子数1〜3のアルキル基としては、メチル基、エチル基等が好ましく、メチル基が特に好ましい。また、前記アルキル基は、少なくとも1の水素原子がヒドロキシル基及び/又はカルボニル基に置換された置換アルキル基であってもよい。
例えば、Vitali Matyash et al., PLOS BIOLOGY, Volume 2, Issue 10, e280, 2004 に記載されたサプリメントデータに準じて、合成することが可能である。
例えば、化合物1が含まれていることが公知の植物より、熱水抽出法、有機溶媒抽出法、超臨界抽出法又は亜臨界抽出法などの方法を用いて抽出することが可能である(例えば、特許第3905913号公報参照)。化合物1は、例えばユリ科、マメ科、イネ科、ナス科及びバショウ科の植物から抽出することができる。
前記のようにして製造した化合物1は、例えば、マススペクトル(MS)法、及び核磁気共鳴スペクトル(NMR)法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。
具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、及び臭化水素酸塩などの無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。
また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。また、前記化合物若しくはその医薬に許容される塩の水和物等の溶媒和物も使用できる。
また、R6、R7は各々独立に水素原子又はメチル基である。また、R8は環を構成する炭素原子とともにC=Oを形成するか、又は下記式の何れかである。
前記のようにして製造した化合物は、例えば、マススペクトル(MS)法、及び核磁気共鳴スペクトル(NMR)法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。
化合物1又は化合物2を単独で用いる場合としては、化合物1(主に、4−メチルコレスト−7−エン−3−オール、4−メチルエルゴスト−7−エン−3−オール、若しくは4−メチルスチグマスト−7−エン−3−オール)、又は化合物2(主に、9,19−シクロラノスタン−3−オール若しくは24−メチレン−9,19−シクロラノスタン−3−オール)の何れかであることが好ましい。
中でも薬剤の有効成分として使用する場合において考慮される溶解性等の物性の点で、化合物1としては、4−メチルコレスト−7−エン−3−オールが特に好ましく、化合物2としては、9,19−シクロラノスタン−3−オールが特に好ましい。
また、化合物1と化合物2とを対比した場合では、化合物1(主に、4−メチルコレスト−7−エン−3−オール、4−メチルエルゴスト−7−エン−3−オール又は4−メチルスチグマスト−7−エン−3−オール)であることがより好ましい。
また、化合物1又は化合物2各々においても、1種の化合物を用いてもよいし、複数の化合物を混合して用いてもよい。
本発明の薬剤は、好ましくは、4−メチルコレスト−7−エン−3−オール、4−メチルエルゴスト−7−エン−3−オール、4−メチルスチグマスト−7−エン−3−オール、9,19−シクロラノスタン−3−オール、及び24−メチレン−9,19−シクロラノスタン−3−オールからなる群から選択される化合物を有効成分として含有する。
化合物1:化合物2は、好ましくは5:1〜1:5、さらに好ましくは3:1〜1:3、特に好ましくは2:1〜1:2である。
本発明の薬剤は、経口的、又は非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。
また、月経前症候群の症状として、血管運動神経系症状(動悸、むくみ)、精神神経系症状(頭痛・めまい・微熱・不安・うつ状態、不眠、眠気、ストレス)、運動器官系症状(腰痛、関節痛)、消化器系症状(便秘、下痢、腹痛、食欲亢進、のどの渇き)、全身症状(疲労感)、皮膚系症状(にきび)が挙げられる。
本発明の薬剤の効果は、性ホルモンのバランスの乱れを引き起こすモデル動物である、卵巣摘出マウス(OVXマウス)を使用して確認することができる。
OVXマウスは、性ホルモンが欠乏することにより、性ホルモンのバランスの乱れを起こしているため、これに起因して様々な症状を発症する。OVXマウスでは、性ホルモンのバランスの乱れに起因し、例えば骨代謝異常(血中骨型アルカリフォスファターゼ濃度の低下)や精神神経系症状(血中コルチコステロン濃度の増加)が観察される(EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE、v.8、p.957-967、2014、Metab Brain Dis、(2013)、v.28、p.77-84)。
すなわち、OVXマウスに薬剤を投与したときに、血中骨型アルカリフォスファターゼ濃度の増加や血中コルチコステロン濃度の低下が確認されれば、投与した薬剤による、骨代謝異常や精神神経系症状を含む性ホルモンのバランスの乱れに起因する症状の予防又は改善の効果が得られることが裏付けられる。
本発明の薬剤は、骨代謝異常に起因する骨密度低下、骨粗しょう症、若しくは精神神経系症状が主要因となりうる不定愁訴の予防又は改善にも有効である。また、本発明の薬剤は、これら複数の症状の予防又は改善にも有効である。
本発明の薬剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件等により適宜選択される。通常、有効成分の量に換算して、好ましくは0.0001〜100mg/日、より好ましくは、0.001〜50mg/日、特に好ましくは0.01〜10mg/日の範囲を目安とする。
また、本発明の薬剤は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た化合物を、前述した添加剤と共に製剤化することで製造することもできる。
特に、化合物1及び化合物2を前記特定の質量比の範囲で含む本発明の薬剤は、各化合物を前記質量比の範囲で混合することで製造することができる。また、このような医薬は、化合物1と化合物2とを含む混合物が含まれている公知の植物等を原料として、各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出等の方法にて製造することも可能である。
飲食品を製造する場合には、これらにおける前記化合物の量は、総量で、好ましくは少なくとも0.00001質量%、より好ましくは少なくとも0.0001質量%、さらに好ましくは少なくとも0.0005質量%、特に好ましくは少なくとも0.001質量%である。また本発明の飲食品における当該量の上限は特に制限されないが、総量で、90質量%以下、好ましくは70質量%以下、より好ましくは50質量%以下が例示される。
また、前記「表示が付された」とは、前記表示と、飲食品(製品)を関連付けて認識させようとする表示行為が存在していることをいう。
表示行為は、需要者が前記用途を直接的に認識できるものであることが好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装への前記用途の記載行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類(電磁的方法により提供されるものを含む)への前記用途の記載行為が例示できる。
例えば、健康食品、機能性飲食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、医薬用部外品等の表示を例示することができる。特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品制度、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則(平成15年4月30日日本国厚生労働省令第86号)に定められた特定保健用食品としての表示(特に保健の用途の表示)、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙することが可能である。
また、本発明の飲食品は、前記用途の表示に加え、前記有効成分の表示、さらには、前記用途と前記有効成分の関連性を示す表示を含むことも好ましい。
また、前記飲食品は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、飲食品原料と共に加工することで製造することもできる。
(ロフェノール化合物(化合物1)の製造)
アロエベラの葉肉(透明ゲル部分)100kgを、ホモジナイザーを用いて液状化し、ここに100Lの酢酸エチル/ブタノール(3:1)混合液を添加して攪拌した。一晩放置した後、酢酸エチル/ブタノール混合液と水層を分液して、酢酸エチル/ブタノール混合液を回収した。この酢酸エチル/ブタノール混合液を減圧下で濃縮した。回収された酢酸エチル/ブタノール混合液抽出物の質量は、13.5gであった。
シリカゲル60(メルク社製)を400g充填したカラムに、当該抽出物13gを1mlのクロロホルム/メタノール(1:1)混合液に溶解させた溶液を通液し、カラムに吸着させた後、クロロホルム/メタノール混合液(クロロホルム:メタノール=100:1、25:1、10:1、5:1及び1:1の各混合比)を使用して、メタノール濃度を段階的に上昇させるステップワイズグラジエント法により溶出し、前記混合液の混合比毎に溶出液を分画した。これらのフラクションのうち、クロロホルム:メタノール=25:1で溶出してきたフラクションに本発明のロフェノール化合物が存在することを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィー(メルク社製、シリカゲル60F254及びRP−18F2543)にて確認した。
このフラクションの溶媒を除去した後、1mlのクロロホルム/メタノール(1:1)混合液に溶解し、シリカゲル60を100g充填したカラムに通液し、カラムに吸着させた後、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)混合液1100mlで溶出した。溶出フラクションを、順に300ml(フラクションA)、 300ml(フラクションB)、500ml(フラクションC)ずつ分取した。
本発明の化合物1であるロフェノール化合物が、フラクションAに濃縮されたことを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィーにて確認し、さらに、コスモシールC18(ナカライテスク社製)を装着したHPLCを用いて、クロロホルム/ヘキサン(85:15)混合液にて分離し、4−メチルコレスト−7−エン−3−オール、4−メチルエルゴスト−7−エン−3−オール、及び4−メチルスチグマスト−7−エン−3−オールを、それぞれ1.3mg、1.2mg、1mg得た。各々の化合物の構造は質量(MS)分析及びNMRにて確認した。
(シクロラノスタン化合物(化合物2)の製造)
γ−オリザノール(オリザ油化社製)8.0gに蒸留水250ml、水酸化ナトリウム50g、イソプロパノール150ml、エタノール150ml、メタノール150mlを加え、マントルヒーターを用いて2時間加熱還流を行った。反応後に、反応液を1300mlの水に添加し、生じた白色の析出物を吸引ろ過し、固形物を得た。残存するアルカリを洗浄するために、得られた残渣を1000mlの水の中に懸濁させた後、再び吸引ろ過を行った。この操作を2回繰り返し、最終的な残渣を凍結減圧乾燥させることによりオリザノール加水分解物5.91gを得た。当該加水分解物はHPLCにて精製を行い、2435mgのシクロアルテノール、及び1543mgの24−メチレン−9,19−シクロラノスタン−3−オール(化合物2)を得た。
次に、得られたシクロアルテノールを用いて、9,19−シクロラノスタン−3−オール(化合物2)の合成を行った。
シクロアルテノールを302mg、イソプロパノールを150ml、及び粉末状の5%パラジウム担持炭素触媒1.0gを仕込み、これをオートクレーブ内で密閉して、窒素ガスで置換した後、水素ガス3kg/cm2の圧力をかけながら導入した。攪拌しながら加熱していき、50℃になったところで、水素の圧力を5kg/cm2とし、吸収された水素を補うことで圧力を保ちながら6時間反応させた。反応液について、ろ過により触媒を除去し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム100%)により精製を行い、9,19−シクロラノスタン−3−オール275mgを得た。
(ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の混合物を添加した試料の調製)
上記製造例1によって得られた、4−メチルコレスト−7−エン−3−オール、4−メチルエルゴスト−7−エン−3−オール、及び4−メチルスチグマスト−7−エン−3−オールと、製造例2によって得られた、9,19−シクロラノスタン−3−オール及び24−メチレン−9,19−シクロラノスタン−3−オールとを用いて、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の質量比が、ロフェノール化合物(化合物1):シクロラノスタン化合物(化合物2)=1:1となるような混合物を得た。
カルボキシメチルセルロース(CMC:第一工業製薬株式会社製)を用いて、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の混合物を分散させ、10000倍希釈ならびに100000倍希釈させた粉末を作製した。これらの粉末を、AIN93G飼料に2%添加し、試験試料1及び試験試料2を調製した。
すなわち、化合物1(ロフェノール化合物)及び化合物2(シクロラノスタン化合物)を総量で0.00002質量%含有した試験試料1、及びこれらの化合物を総量で、0.000002質量%含有した試験試料2を製造した。
本実施例では、性ホルモンのバランスの乱れを引き起こすモデルである、卵巣摘出(OVX)処置を行ったヘアレスマウスを用いて、化合物1及び化合物2を含有する組成物の骨生成促進作用について検討した。
前記製造例3で得られた試験試料1及び試験試料2、並びに化合物1(ロフェノール化合物)を単独で0.00002質量%含有する試料(試験試料3)及び化合物2(シクロラノスタン化合物)を単独で0.00002質量%含有する試料(試験試料4)を使用した。また、化合物1(ロフェノール化合物)を単独で0.00001質量%含有する試料(試験試料5)及び化合物2(シクロラノスタン化合物)を単独で0.00001質量%含有する試料(試験試料6)も作成した。なお、対照試料として、動物用飼料AIN93Gを用いた。
8週齢時に卵巣摘出手術(OVX)を施したメスHos:HR−1マウス(OVXマウス)、8週齢時に偽手術(Sham)を施したメスHos:HR−1マウス(Shamマウス)を、日本エスエルシーより9週齢で購入した。OVXマウス、Shamマウスの何れについても動物用飼料AIN93Gにて2週間予備飼育を行った後、Shamマウス(6匹)には対照試料(AIN93G)を与え(Sham群(陰性対照))、OVXマウスは6匹1群合計5群に分け、1群には対照試料を与え(OVX群(陽性対照))、残りの4群には、それぞれ試験試料1、試験試料2、試験試料3、又は試験試料4を与えて(OVX+試験試料群)8週間飼育した。
飼育期間終了時に、各マウスから血液を採取し血清を得て、血中骨型アルカリフォスファターゼ(BALP)値をCUSABIO社のELISA Kitを用いて測定し、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物が骨形成に及ぼす作用について評価した。
投与開始から8週目の血中骨型アルカリフォスファターゼ濃度を表1に示す。表中、値は、1群6匹の平均値±標準偏差で示し、表中のp値は、Student t-検定による有意確率を示す。
表1に示されるとおり、陰性対照であるSham群に比較し、陽性対照であるOVX群では、血中骨型アルカリフォスファターゼ濃度が低値を示した。これより、卵巣摘出によりホルモンが欠乏し、ホルモンバランスが乱れ、血中骨型アルカリフォスファターゼ濃度の低下が起こることが判った。
さらに、試験試料3及び試験試料4を与えたOVX群における血中骨型アルカリフォスファターゼ濃度についても、いずれも、試験試料1及び試験試料2と同程度の効果が確認された(データ未記載)。
また、試験試料5、6を与えたOVX群における血中骨型アルカリフォスファターゼ濃度についても、いずれも、試験試料1及び試験試料2と同程度の効果が確認された(データ未記載)。
本実施例では、卵巣摘出(OVX)処置を行ったヘアレスマウスに紫外線照射というストレス負荷を与え、化合物1及び化合物2を含有する組成物の抗精神神経系症状作用について検討した。
前記実施例1で使用した対照試料、製造例3で製造した試験試料1及び試験試料2、並びに試験試料3及び試験試料4を使用した。
OVXマウス及びShamマウスを、9週齢時から動物用飼料AIN93Gにて2週間予備飼育を行った後、Shamマウス(6匹)には対照試料(AIN93G)を与え(Sham群(陰性対照))、OVXマウスは6匹1群合計5群に分け、1群には対照試料を与え(OVX群(陽性対照))、残りの4群には、それぞれ試験試料1、試験試料2、試験試料3、又は試験試料4を与えて(OVX+試験試料群)8週間飼育した。また、OVXマウス6匹1群として、さらに2群を作成し、それぞれ、試験試料5、試験試料6を与えて(OVX+試験試料群)8週間飼育した。
各群につき、予備飼育完了後、対照試料又は試験試料での飼育開始3週目から6週間、週3回ストレス負荷(紫外線照射)を行った。紫外線照射は線量50mJ/cm2から開始し、段階的に125mJ/cm2まで増加させ、最終的な総照射量は1.7J/cm2とした。
最終照射から24時間後に、血液を採取し血清を得て、血中コルチコステロン値をEnzo社のELISA Kitを用いて測定した。
最終照射から24時間後の血中コルチコステロン濃度を表2に示す。表中、値は、1群6匹の平均値±標準偏差で示し、表中のp値は、Student t-検定による有意確率を示す。
表2に示されるとおり、陰性対照であるSham群に比較し、陽性対照であるOVX群では、血中コルチコステロン濃度が有意に高値を示した。これより、卵巣摘出によりホルモンが欠乏し、ホルモンバランスが乱れ、血中コルチコステロン濃度の上昇が起こることが判った。
一方、試験試料1及び試験試料2を与えたOVX群では、血中コルチコステロン濃度が、陽性対照であるOVX群に比較し有意に低値を示した。これより、卵巣摘出により血中コルチコステロン濃度が上昇した状態において、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物を含む組成物を摂取することで、血中コルチコステロン濃度を低下させることができることが判った。
さらに、試験試料3及び試験試料4を与えたOVX群における血中コルチコステロン濃度についても、いずれも、試験試料1及び試験試料2と同程度の低減効果が確認された(データ未記載)。
さらに、試験試料5、試験試料6を与えたOVX群における血中コルチコステロン濃度についても、いずれも、試験試料1及び試験試料2と同程度の低減効果が確認された(データ未記載)。
本実施例では、卵巣摘出(OVX)処置を行ったヘアレスマウスにおける、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物から選ばれる化合物を有効成分として含有する組成物のエストロゲン様作用の有無について検討した。
前記実施例1又は2で使用した対照試料、試験試料1、試験試料2、試験試料3、及び試験試料4を使用した。
(2)試験方法
前記実施例2の各試験群と同じ条件にて飼育を終了したマウスを解剖し、解剖時に子宮を摘出し、重量を測定した。
(3)試験結果
解剖時の子宮重量を表3に示す。
陰性対照であるSham群に比較し、陽性対照であるOVX群では、子宮重量の有意な低下が認められたが、試験試料1、試験試料2、試験試料3、又は試験試料4の投与により、いずれも子宮重量の変動(増加の傾向)は確認されなかった。また、この現象は、ストレス負荷による影響も受けなかった。以上の結果から、ロフェノール化合物及び/又はシクロラノスタン化合物にはエストロゲン様作用はないことが示唆された。
次の組成からなる性ホルモンのバランスの乱れに起因する症状の予防及び改善効果を有する医薬を、以下の方法により製造した。
製造例1で製造したロフェノール化合物と、及び製造例2で製造したシクロラノスタン化合物とを、ロフェノール化合物:シクロラノスタン化合物=1:1の割合で含有した混合物に、カルボキシメチルセルロース(CMC:第一工業製薬株式会社製)を添加し分散させて調製した前記混合物を0.001質量%含有する組成物を2質量%、中鎖脂肪酸(MCT:理研ビタミン株式会社製)を2質量%、グリセリン脂肪酸エステル(理研ビタミン株式会社製)を4質量%、サポニン(丸善製薬株式会社製)を0.5質量%、エタノール(日本アルコール産業株式会社製)を0.2%、マルチトール(株式会社林原製)を1.3質量%、グリセリン(日油株式会社製)を78%、さらに水を添加して全量が100質量%、となるように混合して、ロフェノール化合物(化合物1)及びシクロラノスタン化合物(化合物2)の混合物が最終濃度で0.00002質量%含有するシロップ状の製剤を製造した。
本実施例の薬剤は、性ホルモンバランスの乱れにより引き起こされる症状の改善に有効である。
Claims (11)
- ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を有効成分として含有する、性ホルモンのバランスの乱れにより引き起こされる症状の予防又は改善剤。
- 前記化合物を総量で0.00001質量%以上含む、請求項1に記載の予防又は改善剤。
- 前記性ホルモンが女性ホルモンである、請求項1又は2に記載の予防又は改善剤。
- 前記予防又は改善剤が性ホルモン様作用を介さずに前記症状を予防又は改善する薬剤である、請求項1〜3の何れか一項に記載の予防又は改善剤。
- 前記性ホルモンのバランスの乱れにより引き起こされる症状が骨代謝異常である、請求項1〜4の何れか一項に記載の予防又は改善剤。
- 前記性ホルモンのバランスの乱れにより引き起こされる症状が精神神経系症状である、請求項1〜4の何れか一項に記載の予防又は改善剤。
- 性ホルモンのバランスの乱れにより引き起こされる症状の予防又は改善剤の製造における、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物の使用。
- 性ホルモンのバランスの乱れにより引き起こされる症状の予防又は改善のために用いられる、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物。
- 性ホルモンのバランスの乱れにより引き起こされる症状の予防又は改善のために用いられる、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を総量で0.00001質量%以上含む組成物。
- 前記組成物が飲食品である、請求項9に記載の組成物。
- ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を、性ホルモンのバランスの乱れにより引き起こされる症状の予防又は改善が必要な対象に投与することを含む、性ホルモンのバランスの乱れにより引き起こされる症状を予防又は改善する方法。
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