JPH0491026A - 植物ステロール含有脂肪乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は植物由来ステロールから選ばれる一種または二
種以上を含有する静脈注射も可能な脂肪乳剤に関する。

〔従来の技術〕

植物由来ステロールはこれまでに多くの種類が確認され
、自律神経賦活作用、脂質低下作用、血小板凝集抑制作
用、脳機能賦活作用などの種々の薬理作用を有すること
が知られている。

植物由来ステロールは、通常遊離体、エステル体、配糖
体の形で存在し、Ｃ−３位のヒドロキシル基がエステル
結合したものの例としては、米糠油に含有されるβ−シ
トステロールフェルラ酸エステル、ブルガリアトール油
に含有されるシクロアルテノールメチルエステルなどが
あるお特に米糠油中から抽出されたフェルラ酸と各種ス
テロールのエステル混合物をγ−オリザノールと称し、
自律神経失調症および高脂質血症の治療薬の経口製剤と
して現在市販されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、これら植物由来ステロールおよび植物由来ステ
ロールエステルは、水Ｈ溶性で、かつ胃腸管吸収が悪い
ことから、これまで有効な経口製剤がなかった。また、
胃腸管からの吸収性に影響のない注射剤に関しても、前
記ステロール等は水ａ溶性で融点が高いことから、懸濁
剤として筋肉注射製剤にするのが限度であり、現実に薬
理効果を最大限発揮できる静脈注射製剤にすることはで
きなかった。このように、いまだ有効な植物由来ステロ
ールの医薬製剤は提供されていない。

本発明の目的は、植物由来ステロールの少量の投与量で
高い薬理効果を発揮する医薬製剤を提供することである
。特に、本発明の目的は、植物由来ステロールの静脈投
与も可能な医薬製剤を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らはこれらの問題点を鋭意検討した結果、植物
由来ステロールを脂肪乳剤に製剤化することにより従来
の吸収性の問題を解決し、少量の投与量で高い薬理効果
を発揮する静脈投与も可能な医薬製剤となることを見出
し本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、植物由来ステロールから選ばれる
一種または二種以上を含有する脂肪乳剤である。

また、植物由来ステロールエステルは脂肪乳剤への熔解
性が低いので、エステル結合を切断して得られたステロ
ールの一種または二種以上を含有する脂肪乳剤とする。

本発明の脂肪乳剤は、有効量の植物由来ステロール、大
豆油１〜５０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは５〜２０％（ｗ
／ｖ）、大豆油１００部に対してリン脂質１〜５０部（
好ましくは５〜３０部）および適量の水から主としてな
る。この他、必要に応じて更に乳化補助剤〔たとえば、
０．３％（ｗ／Ｖ）までの量の炭素数６〜２２、好まし
くは１２〜２０の脂肪酸またはその生理的に受は入れら
れる塩など〕、安定化剤〔たとえば、０．５％（ｗ／■
）以下、好ましくは０．１％（Ｗ／Ｖ）以下の量のコレ
ステロール類、または５％（ｗ／ｖ）以下、好ましくは
１％（Ｗ／Ｖ）以下の量のホスファチジン酸など〕、高
分子物質〔たとえば、ステロール１重量部に対して０．
１〜５重量部（好ましくは０．５〜１重量部）のデキス
トラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチル澱粉など〕、等張化剤（たとえば
グリセリン、ブドウ糖など）などを添加することもでき
る。

本発明の脂肪乳剤に用いるステロールは、植物由来で薬
理作用を有するものならばどのようなものでもよい。ス
テロールは、ｔｉＮステロールをそのまま用いてもよい
し、植物由来ステロールエステルもしくは植物由来ステ
ロール配糖体から得られたステロールを用いてもよい。

植物由来ステロールエステル、植物由来ステロール配糖
体からステロールを得る方法は、通常のエステル結合、
エーテル結合を切断する化学的処理による。具体的には
、アルカリ、酸または酵素による加水分解等が挙げられ
る。

植物由来ステロールとしては、フコステロール（褐藻類
に含有）、β−シトステロール（小麦胚芽油、コーン油
などに含有）、γ−シトステロール（コーン油に含有）
、カンペステロール（小麦胚芽油、大豆油などに含有）
、スティグマステロール（大豆油などに含有）などが挙
げられる。

植物由来ステロールエステルから得られたステロールと
しては、シクロアルテノール、シクロアルタノール、２
４−メチレンシクロアルテノール、シクロブラノール、
カンペステロール、スティグマステロール、β−シトス
テロール〔以上ブルガリアトール油、Ｔ−オリザノール
、Ｐｏ１ｙｐｏｄｉｕ■ｖｕ１ｇａｒｅ　　ｒｈｉｚｏ
ｍｅｓ　　（シ　タ゛　類　）　　、　５ｏｌａｎｕｓ
＋。ｈａｃｏｅｎｓｅ　　（ナス科植物）などに含有〕
などが挙げられる。

植物由来ステロール配糖体から得られたステロールとし
ては、α−スピナステロール（ホウレンソウに含有）な
どが挙げられる。

ステロールの脂肪乳剤中の含有量は、乳剤の形態および
用途によって適宜増減できるが、−１１１Ｑには当該乳
化剤中に０．１〜８０ｍｇ／Ｉ＋ｔｌ！、好ましくは０
．５〜１０■／ｄである。特にステロールの量は個々の
ステロールにより、大豆油への溶解量が異なるので、含
有量の上限は大豆油へのステロールの安定な溶解量が基
ｒ＃ζなる。

ここで、本発明の脂肪乳剤に用いる大豆油は一般に高純
度の精製大豆油であり、それは精製大豆油を、たとえば
水蒸気蒸留法により更に精製して得た高純度の精製大豆
油（純度ニトリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグ
リセリドとして９９．９％以上含有）である。

リン脂質は卵黄レシチン、大豆油レシチンなどの精製リ
ン脂質であり、常法の有機溶媒による分画法によって調
整することができる。すなわち、たとえば、粗卵黄リン
脂質を冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶解し、攪拌下、徐
々にアセトンを添加し、不溶物を濾別回収し、この操作
を更にもう一回繰り返した後、溶媒を留去することによ
って精製リン脂質を得ることができる。これは主として
ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミ
ンからなり、これ以外のリン脂質として、ホスファチジ
ルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミ
エリンなども含有する。

乳化補助剤としての炭素数６〜２２の脂肪酸は、医薬品
に添加可能なものであれば使用できる。この脂肪酸は直
鎖状、分枝状のいずれでもよいが、直鎖状のステアリン
酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リルン酸
、ミリスチン酸などを用いるが好ましい。これらの塩と
しては、生理的に受は入れられる塩、たとえばアルカリ
金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土
類金属塩（カルシウム塩など）などを用いることができ
る。

安定化剤としてのコレステロールやホスファチジン酸は
医薬用として使用が可能なものであればよい。

高分子物質として用いられるビニル重合体、非イオン性
界面活性剤としては次のものが好ましい。

すなわち、ビニル重合体としては、ポリビニルピロＩＪ
　ｌ’ン、ポリビニルアルコールなどを挙げることがで
きる。

また、非イオン性界面活性剤としては、ポリアルキレン
グリコール（たとえば、平均分子１１０００〜１０００
０、好ましくは４０００〜６０００のポリエチレングリ
コール）、ポリオキシアルキレン共重合体（たとえば、
平均分子ｔｔ１０００〜２００００、好ましくは６００
０〜１００００のポリオキシエチレン−ポリオキシプロ
ピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン
誘導体〔たとえば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン（
２０）−エーテル、同一（４０）−エーテル、同一（１
００）−エーテルなど〕、ヒマシ油ポリオキンアルキレ
ン誘導体〔たとえば、ヒマシ油ボッオキシエチレン−（
２０）−エーテル、同一（４０）エーテル、同一（１０
０）−エーテルなど）などを用いることができる。

本発明の脂肪乳剤の好ましい組成としては次のものが例
示される。

ステロール　　　　０．１〜８０■ 精製大豆油　　　　５０〜５００Ｉａｇ高度精製レシチ
ン　５〜５０ｍｇ 濃グリセリン　　　５〜５０■ 筑 合計　　　　　　　１ｄ 本発明に関する脂肪乳剤は、たとえば次の方法によって
製造される。

すなわち、所定量の大豆油、リン脂質、ステロールおよ
びその他前記の添加剤などを混合、加熱して溶液となし
、常用のホモジナイザー（例えば高圧噴射型ホモジナイ
ザー、超音波ホモジナイザーなど）を用いて均質化処理
することにより油中水型分散液を作り、次いでこれに必
要量の水を加え、再び前記ホモジナイザーで均質化を行
って水中油型乳剤に変換することにより製造することが
できる。製造上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に
安定化剤、等張化剤などの添加剤を加えてもよい（特開
昭５８−２２２０１４号公報）。

このようにして製造された植物由来ステロールの脂肪乳
剤の平均粒子は１．０μ以下であることが好ましい。

本発明のステロール脂肪乳剤の投与経路としては、例え
ば、静脈注射、経口投与、経管投与が例示される。

なお、乳剤中に含まれる植物由来ステロールとしての投
与量は、対象疾患、ステロールの種類、投与経路、患者
の体重、性別、症状に応して異なる。

〔効果〕

本発明の植物由来ステロール含有脂肪乳剤は、少量の投
与量で高い薬理効果を発揮できる医薬製剤である。特に
本発明の脂肪乳剤により植物由来ステロールの静脈注射
が可能となり、ステロールの持つ様々な薬理作用（自律
神経賦活作用、脂質低下作用、血小板凝集抑制作用、脳
機能賦活作用など）を有効に利用できる。例えば、頭部
外傷後遺症に伴うめまい・頭痛、更年期障害、高脂質血
症、咽頭・喉頭・食道神経症、脳梗塞・脳出血後遺症、
血栓症などの治療に有効である。

〔実施例・実験例〕

本発明を実施例及び実験例により更に詳細に説明するが
、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実験例１　ステロールの溶解性 ステロールの水、大豆油への熔解性についてフコステロ
ール、β−シトステロールを用いて試験した。結果を表
１に示す。

表　　１ これによりステロールの大豆油への溶解度が高く、Ｄ肪
乳剤化が可能であることが確認された。

実験例２　ステロールエステルとステロールの溶解性 ステロールエステルとエステル切断後のステロールの水
、大豆油へ熔解性についてシクロアルテノール、シクロ
アルテノールフェルラ酸エステルを用いて試験した。結
果を表２に示１−０これによりステロールエステルは大
豆油にほどんど熔解せず脂肪乳剤化は困難であり、加水
分解後のステロールで行うのが良いことが確認された。

実験例３　血小板凝集抑制試験 後記実施例２によって得られた本発明ステロール脂肪乳
剤を家兎に静脈内投与して、ステロールの薬理効果の一
つである血小板凝集抑制作用を、二種類の実験方法によ
って試験した。

実験動物には体重３ｋｇ前後の白色家兎を用いた。

投与薬剤は、本発明ステロール脂肪乳剤（実施例２）、
生理食塩水、ヘパリンナトリウム（ミドリ十字社製）を
用い、血小板凝集惹起剤としてはＡＤＰ（ディト社製）
およびコラーゲン（ディト社製）を用いた。

実験方法は家兎（ｎ＝３）に薬剤を静脈内投与し、家兎
耳動脈よりクエン酸採血（約５−）する。

これを遠心分離（］０００ｒｐｍｘｌＯ分間）し、上清
部分（約１．５ｄ）を用いて血小板凝集能を測定した。

一方、沈澱部分は再度遠心分子ｌ　（３０００ｒｐｍＸ
１０分間）し、その上清部分（約１．５ｄ）を血小板凝
集能測定のコントロールに用いた。

血小板凝集能測定はアブリボメーターを用いて行い、血
小板凝集惹起剤の添加濃度はＡＤＰで２μＭ・コラーゲ
ンで２００μｇ　／　ｍｌとした。

採血時期は薬剤投与前、３０分後、６０分後とした。

結果を表３に示す。

〔以下余白〕

この結果より、シクロアルテノール含有乳剤５ｄ（シク
ロアルテノール１５ｉｔｇ含有）は、ヘパリンナトリウ
ム４００単位と比較して血小板凝集抑制作用が高いこと
がｂＴｉ　ｉＵされた。

実施例１ 精製大豆油２００ｇにフコステロール１ｇ、精製リン脂
質１２ｇを加温下（約５０°Ｃ）熔解し、ホモジナイザ
ーで均一分散液とする０次に蒸留水約７００−をとり、
これにグリセリン２５ｇを加え、均一溶液とする。前記
フコステロール、精製リン脂質含有精製大豆油をグリセ
リン水溶液に入れ、全量を蒸留水でＩＩ！、にした後、
加温下（約５５’Ｃ）で粗乳化を行う。粗乳化後、高圧
噴射型乳化機を用い、初段圧１２０ｋｇ１０ｆｆ、総圧
５６０ｋｇ／ｄの加圧下で乳化を約１時間行う。乳化時
は液温を４０〜６０℃に保つ、乳化後、濾過および滅菌
を行う、これによりフコステロールを含有する脂肪乳剤
が得られた。その平均粒子径は０．３〜０．５μであり
、１μ以上の粒子を含まなかった。

実施例２ Ｔ−オリザノールから分離精製したシクロアルテノール
フェルラ酸エステルを加水分解して得たシクロアルテノ
ール３ｇと精製リン脂ｆＴ　ｌ　２　ｇ　ヲ精製大豆油
］００ｇに加え、加温下（４０〜６０’Ｃ）　？８解し
、ホモジナイザーで均一分散液とする。

次に蒸留水約８５０　ｍｌをとり、これにグリセリン２
２ｇを加え、均一溶液とする。前記シクロアルテノール
、精製リン脂質含有大豆油をグリセリン水溶液に入れ、
全量を蒸留水で１ｒにした後、加温下（４０〜６０’Ｃ
）で粗乳化を行う。粗乳化後、高圧噴射型乳化機を用い
、初段圧１２０　ｋｇ／ｃｆｆｌ、総圧５６０ｋｇ／ｃ
ｔの加圧下で乳化を約１時間行う。

乳化時は液温を４０〜６０°Ｃに保つ。乳化後、濾過お
よび滅菌を行う。これによりシクロアルテノールを含有
する脂肪乳剤が得られた。その平均粒子径は０．２〜０
．４μであり、１μ以上の粒子を含まなかった。

実施例３ 精製大豆油２００ｇにフコステロール１．５ｇ、精製リ
ン脂質１２ｇ、オレイン酸１．８ｇを加温下（約５０°
Ｃ）溶解し、ホモジナイザーで均一分散液とする点を除
き、実施例１と同様な処理を行うことにより、フコステ
ロールを含有する脂肪乳剤が得られた。

実施例４ 実施例２でシクロアルテノールのかわりにβシトステロ
ール１．５ｇを加え、同様な処理を行い、β−シトステ
ロール含有脂肪乳剤を得た。

実施例５ 実施例２におけるシクロアルテノール３ｇと精製リン脂
１１２ｇの他にホスファチジン酸０．５ｇを精製大豆油
１００ｇに加え、加温下（４０〜６０″Ｃ）熔解し、ホ
モジナイザーで均一分散液とする点を除き、同側と同様
な処理を行うことにより、シクロアルテノールを含有す
る脂肪乳剤を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）植物由来ステロールから選ばれる一種または二種
   以上を含有する脂肪乳剤。
2. （２）植物由来ステロールが植物由来ステロールエステ
   ルから得られたステロールである請求項（１）に記載の
   脂肪乳剤。