JP6792715B2 - 深部体温上昇用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、深部体温上昇用組成物に関する。

体温は、体表温度などの外殻温度と、深部体温とに大別することができる。外殻温度は環境温の変化により容易に変化するが、深部体温は一定範囲内で保たれている（非特許文献１）。ここで、運動不足、睡眠不足などの生活要因や、冷房、過度のストレスなどの外的要因によって、人の体温は低下する。そして体温の低下により、冷え性、呼吸器疾患、下肢の浮腫や体の倦怠感といった症状が現れる（非特許文献２〜５）。

体温の低下により発生する症状に対しては、体表温度を上昇させることが一時的な対処法としては有効である。ここで、体表温度を上昇させる手段として、保温剤の使用、温かい飲食物の摂取等により体内に熱を取り込むなどの方法や、漢方薬の摂取などの血流改善を目的とした手段が知られている（特許文献１、２）。

しかしながら、これらの血流改善を目的とした体温を上昇させる手段では、深部体温を上昇させることはできず、体温低下の根本解決には至らない（特許文献２、３）。

深部体温の変調を正常化する作用を有する素材に関する従来技術としては、松の樹皮から抽出されるプロアントシアニジン、ハマウツボ科ホンオニク属植物の抽出物、キヌア抽出物、黒生姜抽出物などが知られている（特許文献１〜４）。

ところで、植物ステロールのうち、シクロラノスタン骨格を有する化合物やロフェノール骨格を有する化合物には、動脈硬化モデル動物において、血中過酸化脂質量を低減させる作用があること、胸部大動脈のプラーク形成数を抑制する作用があることが見出され、抗酸化剤としての用途が提案されている（特許文献５）。

特開２００６−１４３６５４号公報 特開２０１１−１５７３０２号公報 特開２０１０−２６０８４８号公報 特開２０１４−１５４３０号公報 国際公開第２０１０／０５８７９５号パンフレット

バイオメカニズム学会誌 １６（１）, １９９２ 日本未病システム学会雑誌 １３（１）:９２−９５，２００７ 昭和学士会誌 ７５（６）：６５２−６５６，２０１５ 宮崎県立看護大学研究紀要 ８（１）：１３〜２７ Ｎｏｓｅ Ｙ．ｅｔ ａｌ． Ｋａｗａｓａｋｉ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ，１６（２），５８−６３，２０１１

前述したように、血流改善を目的とした体温上昇の手段によっては深部体温を上昇させることができないため、体温低下の根本解決には至らない。
そこで、本発明は、安全であり、かつ一過性ではない深部体温の上昇効果を奏する深部体温上昇剤及び、深部体温上昇用飲食品組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物に深部体温上昇作用があることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、前記課題を解決する第一の発明は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を有効成分とする、深部体温上昇剤または深部体温上昇用組成物である。なお本明細書において、組成物及び剤の用語は、同一の意味である。

第一の発明には、以下の形態が含まれる。

本発明の好ましい形態では、前記ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物が、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールからなる群から選択される１又は２以上の化合物である。

また、本発明は、前記化合物を総量で０．００００１質量％以上含む形態とすることが好ましい。

また、本発明は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を０．００００１質量％以上含む組成物を有効成分とする、深部体温上昇剤または深部体温上昇用組成物でもある。

また、本発明の深部体温上昇剤または深部体温上昇用組成物は、深部体温の低下により引き起こされる疾患の予防及び／又は改善のために用いられる形態とすることが好ましい。

中でも、本発明の深部体温上昇剤または深部体温上昇用組成物は、深部体温の低下により引き起こされる冷え性及び／又は深部体温の低下により引き起こされる呼吸器系疾患に対して好適に用いることができる。

また、本発明は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を有効成分とする、深部体温上昇用飲食品組成物でもある。

本発明の飲食品組成物の好ましい形態では、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物が、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールからなる群から選択される１又は２以上の化合物である。

また、本発明の飲食品組成物は、前記化合物を総量で０．００００１質量％以上含む形態とすることが好ましい。

また、本発明は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を０．００００１質量％以上含む組成物を有効成分とする、深部体温上昇用飲食品組成物でもある。

また、本発明の深部体温上昇用飲食品組成物は、深部体温の低下により引き起こされる疾患の予防及び／又は改善のために用いられる形態とすることが好ましい。

本発明の深部体温上昇用飲食品組成物は、深部体温の低下により引き起こされる冷え性及び／又は深部体温の低下により引き起こされる呼吸器系疾患に対して好適に用いることができる。

また、前記課題を解決する第二の発明は、深部体温の低下により引き起こされる疾患の予防又は改善用組成物の製造における、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物の使用であり、前記化合物の好ましい形態は前述した通りである。

また、第二の発明には、以下の形態が含まれる。

深部体温の低下により引き起こされる疾患の予防又は改善用組成物の製造における、前記ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を総量で０．００００１質量％以上含有する組成物の使用。

本発明の好ましい形態では、前記予防又は改善用組成物は、深部体温上昇用組成物である。

本発明の好ましい形態では、前記予防又は改善用組成物は、深部体温の低下により引き起こされる冷え性及び／又は深部体温の低下により引き起こされる呼吸器系疾患の予防又は改善用組成物である。

また、前記課題を解決する第三の発明は、深部体温の低下により引き起こされる疾患の予防又は改善のために用いられるロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物であり、前記化合物の好ましい形態は前述した通りである。

本発明の好ましい形態では、前記深部体温の低下により引き起こされる疾患は、深部体温の低下により引き起こされる冷え性及び／又は深部体温の低下により引き起こされる呼吸器系疾患である。

本発明の好ましい形態では、前記化合物は、深部体温の低下により引き起こされる冷え性及び／又は深部体温の低下により引き起こされる呼吸器系疾患を予防又は改善するために用いられる。

また、前記課題を解決する第四の発明は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を、深部体温の低下により引き起こされる疾患を有する対象に投与することを含む、深部体温の低下により引き起こされる疾患の予防又は改善方法であり、前記化合物の好ましい形態は前述した通りである。

また、第四の発明は、以下を好ましい形態としている。
前記ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を、総量で０．００００１質量％以上含有する組成物を前記対象に投与すること。

本発明の好ましい形態では、前記深部体温の低下により引き起こされる疾患は、深部体温の低下により引き起こされる冷え性及び／又は深部体温の低下により引き起こされる呼吸器系疾患である。

本発明の好ましい形態では、前記深部体温の低下により引き起こされる疾患は、呼吸器系疾患である。

実施例１における各群の深部体温の推移を示すグラフである。

次に、本発明の好ましい形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の好ましい形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。なお、本明細書において百分率は特に断りのない限り質量による表示である。

本発明の深部体温上昇剤は、ロフェノール化合物（化合物１）及びシクロラノスタン化合物（化合物２）からなる群から選択される化合物を有効成分として含有する。化合物１及び化合物２は、それぞれ以下の一般式（１）及び一般式（２）で表される。

一般式（１）中、Ｒ１は、炭素数５〜１６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、又は２重結合を１つ若しくは２つ含むアルケニル基である。また、前記アルキル基又はアルケニル基は、１又は２の水素原子がヒドロキシル基及び／又はカルボニル基に置換された置換アルキル基又は置換アルケニル基であってもよい。
また、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基である。ここで、前記炭素原子数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基等が好ましく、メチル基が特に好ましい。また、前記アルキル基は、少なくとも１の水素原子がヒドロキシル基及び／又はカルボニル基に置換された置換アルキル基であってもよい。

また、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、又は−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３の何れかである。

前記一般式（１）中、Ｒ１は、下記式で表される基の何れかであることが好ましい。

また、前記一般式（１）中、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子であり、他方がメチル基であることが好ましく、Ｒ４が水素基であることが好ましい。

化合物１として、好ましくは、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールが挙げられる。各化合物は、それぞれ、以下の式で表される構造を有する。

化合物１は、公知の製造方法に準じて化学的に製造することができる。
例えば、Ｖｉｔａｌｉ Ｍａｔｙａｓｈ ｅｔ ａｌ．， ＰＬＯＳ ＢＩＯＬＯＧＹ， Ｖｏｌｕｍｅ ２， Ｉｓｓｕｅ １０, ｅ２８０, ２００４に記載されたサプリメントデータに準じて、合成することが可能である。

また、化合物１が植物に含まれていることは公知であり、公知のロフェノールの製造方法に準じて、化合物１を製造することができる（生物化学実験法２４、脂肪脂質代謝実験法、山田晃弘著、学会出版センター、第１７４ページ、１９８９年）。
例えば、化合物１が含まれている植物より、熱水抽出法、有機溶媒抽出法、超臨界抽出法又は亜臨界抽出法などの方法を用いて抽出することが可能である（例えば、特許第３９０５９１３号公報参照）。化合物１は、例えばユリ科、マメ科、イネ科、ナス科及びバショウ科の植物から抽出することができる。
前記のようにして製造した化合物１は、例えば、マススペクトル（ＭＳ）法、及び核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。

また、化合物１は、医薬に許容される塩であってもよい。医薬に許容される塩として、金属塩（無機塩）と有機塩との両方が含まれ、それらのリストは「レミントン・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１７版、１９８５年、第１４１８貢」に掲載されているものが例示できる。
具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、及び臭化水素酸塩などの無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。
また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。また、前記化合物若しくはその医薬に許容される塩の水和物等の溶媒和物も使用できる。

一般式（２）中、Ｒ５は、炭素数６〜８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、２重結合を１つ又は２つ含むアルケニル基である。また、前記アルキル基又はアルケニル基は、１又は２の水素原子がヒドロキシル基及び／又はカルボニル基に置換された置換アルキル基又は置換アルケニル基であってもよい。
また、Ｒ６，Ｒ７は各々独立に水素原子又はメチル基である。また、Ｒ８は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、又は下記式の何れかである。

前記一般式（２）中、Ｒ５は、下記式で表される基の何れかであることが好ましい。

また、前記一般式（２）中、Ｒ６及びＲ７の一方が水素原子であり、他方がメチル基であることが好ましく、Ｒ８が水酸基であることが好ましい。

化合物２としては、好ましくは、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールが挙げられる。各化合物は、それぞれ、以下の式で表される構造を有する。

化合物２は、公知の製造方法に準じて化学的に製造することができる。例えば、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（慣用名：２４−メチレンシクロアルタノール）は、特開昭５７−０１８６１７号公報や国際公開第２０１２／０２３５９９号（γ−オリザノールから合成する方法）に開示される方法にて製造することが可能である。また、化合物２は、特開２００３−２７７２６９号公報に開示される方法にて、シクロアルテノールフェルレートの加水分解物を出発物質として製造することが可能である。

また、化合物２も、ユリ科、マメ科、イネ科、ナス科及びバショウ科などの植物に含まれていることが知られている（［フィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），米国、１９７７年、第１６巻、第１４０〜１４１ページ］、［ハンドブック・オブ・フィトケミカル・コンスティチュエンツ・オブ・ＧＲＡＳ・ハーブ・アンド・アザー・エコノミック・プランツ（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏｆ ＧＲＡＳ ｈｅｒｂｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｅｃｏｎｏｍｉｃ ｐｌａｎｔｓ），１９９２年、米国、シーアールシープレス］、又は［ハーゲルス・ハントブーフ・デア・ファルマツォイティシェン・プラクシス（Ｈａｇｅｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｐｒａｘｉｓ）、第２〜６巻、１９６９〜１９７９年、ドイツ、シュプリンガー・フェアラークベルリン］参照）。よって、化合物２は、これらの植物より、有機溶媒抽出法又は熱水抽出法などの公知の方法を用いて抽出することが可能である（例えば、特許第３９２４３１０号公報参照）。化合物２は、ユリ科アロエ属の植物から抽出することが好ましい。
前記のようにして製造した化合物は、例えば、マススペクトル（ＭＳ）法、及び核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。

また、化合物２は、医薬に許容される塩であってもよい。このような塩は化合物１について例示したとおりである。

本発明の深部体温上昇剤または深部体温上昇用組成物（以下深部体温上昇用組成物という）は、化合物１及び化合物２からなる群から選択される化合物を、有効成分として含有する。該化合物は、１種、すなわち化合物１又は化合物２の何れか単独であっても、化合物１及び化合物２の混合物であってもよい。
化合物１又は化合物２を単独で用いる場合としては、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、若しくは４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）、又は化合物２（主に、９，１９−シクロラノスタン−３−オール若しくは２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール）の何れかであることが好ましい。
中でも深部体温上昇用組成物の有効成分として使用する場合において考慮される溶解性等の物性の点で、化合物１としては４−メチルコレスト−７−エン−３−オールが特に好ましく、化合物２としては９，１９−シクロラノスタン−３−オールが特に好ましい。
また、化合物１と化合物２を対比した場合では、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール又は４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）であることがより好ましい。
また、化合物１又は化合物２各々においても、１種の化合物を用いてもよいし、複数の化合物を混合して用いてもよい。
本発明の深部体温上昇用組成物は、好ましくは、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールからなる群から選択される化合物を有効成分として含有する。

化合物１及び化合物２の両者を組み合わせる場合（化合物１と化合物２との混合物）において、化合物１及び化合物２の質量比の範囲は、例えば以下が挙げられる。
化合物１：化合物２は、好ましくは５：１〜１：５、さらに好ましくは３：１〜１：３、特に好ましくは２：１〜１：２である。

本発明の深部体温上昇用組成物における前記化合物の含有量は、症状等に応じて適宜選択することができるが、総量で、好ましくは少なくとも０．００００１質量％以上、より好ましくは少なくとも０．０００１質量％以上、さらに好ましくは少なくとも０．０００５質量％以上、特に好ましくは少なくとも０．００１質量％以上である。また本発明の深部体温上昇剤における当該量の上限は特に制限されないが、総量で、９０質量％以下、好ましくは７０質量％以下、より好ましくは５０質量％以下が例示される。

また、本発明の深部体温上昇用組成物は、化合物１及び化合物２からなる群から選択される化合物を０．００００１質量％以上含む組成物を、有効成分として含有する形態とすることもできる。
このような組成物としては、例えば、前述した化合物１を含む植物から得られた抽出物、化合物２を含む植物から得られた抽出物、及び化合物１及び化合物２の両者を含む植物から得られた抽出物、並びにこれらの混合物が挙げられる。

ここで、化合物１、化合物２を含む植物としては、例えば、ユリ科、マメ科、イネ科、ナス科及びバショウ科などの植物を挙げることができる。

天然の植物に前記化合物が含まれる例として、アロエ・ベラ中には、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）、及び化合物２（主に、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール）が含まれていることが知られている。

そのため、アロエ・ベラを原料として、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、若しくは４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール（化合物１）の何れか、又は９，１９−シクロラノスタン−３−オール、若しくは２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（化合物２）の何れかをそれぞれ精製して、化合物１：化合物２が５：１〜１：５、好ましくは３：１〜１：３、特に好ましくは２：１〜１：２で含む混合物を得ることが可能である。このようにして得られた組成物は、本発明の深部体温上昇用組成物の有効成分として好適である。

また、本発明の深部体温上昇剤または深部体温上昇用組成物は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を総量で、好ましくは少なくとも０．０００１質量％以上、さらに好ましくは少なくとも０．０００５質量％以上、特に好ましくは少なくとも０．００１質量％以上含む組成物を有効成分として含む形態とすることが好ましい。

本発明の深部体温上昇剤または深部体温用組成物は、医薬又は医薬組成物の態様で用いることができる。
医薬又は医薬組成物の態様で用いる場合には、本発明の深部体温上昇剤は経口的、又は非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与する形態であることが好ましい。

本発明の深部体温上昇剤は、深部体温の低下により引き起こされる症状の予防及び／又は改善に有効である。

なお、本明細書において、「予防」の概念は、疾患が発生するリスクの低減を含む。また、「改善」の概念は、治療、症状の緩和の何れも含む。

本発明において、深部体温の低下により引き起こされる症状や疾患としては、冷え性、消化器疾患（嘔吐、慢性下痢、食欲不振、軟便）、低体温症、呼吸器疾患（喘息、痰飲）、眩暈、立ちくらみ、起立性障害（寝起きが悪い）や下肢の浮腫、慢性倦怠感、無気力感、知的作業能力の低下が挙げられる。
なお、本発明で定義される冷え性による症状は、深部体温の低下、末梢血管の収縮、血流量低下等を起因とする症状の中でも、特に深部体温の低下による症状を示す。
また、本発明で定義される消化器疾患は、消化器疾患の原因として例示される、深部体温の低下、食中毒やアルコールの過剰摂取、性ホルモンのバランスの乱れ等の中でも、特に深部体温の低下による消化器疾患を示す。
さらに、本発明で定義される眩暈、立ちくらみ、起立性障害（寝起きが悪い）や下肢の浮腫、慢性倦怠感による症状は、深部体温の低下、心不全や生活リズムの乱れ、性ホルモンのバランスの乱れ等を起因とする症状の中でも、特に深部体温の低下による症状を示す。
本発明の深部体温上昇剤または深部体温上昇用組成物は、前記症状のうち一又は複数の症状を予防及び／又は改善するのに有効である。
中でも、本発明の飲食品組成物は深部体温の低下により引き起こされる冷え性、及び深部体温の低下により引き起こされる呼吸器疾患（喘息、痰飲）に好適に用いることができる。

本発明の深部体温上昇剤または深部体温用組成物の形態は特に限定されず、用法に応じて適宜選択できる。具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。

本発明の深部体温上昇剤または深部体温用組成物の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患に応じて、適宜選択することが可能である。また、投与量は製剤形態、用法、患者の年齢、性別、その他の条件、症状の程度等に応じて決定されることが好ましい。
本発明の深部体温上昇剤または深部体温用組成物の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件等により適宜選択される。通常、有効成分の量に換算して、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／日、より好ましくは、０．００１〜５０ｍｇ／日、特に好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／日の範囲を目安とする。
また、本発明の深部体温上昇剤または深部体温用組成物は、好ましくは３週間以上、より好ましくは６週間以上、特に好ましくは１２週間以上継続して用いられることが好ましい。

本発明の深部体温上昇剤または深部体温用組成物は、医薬に汎用される添加剤を含有してもよい。添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、注射剤用溶剤等が挙げられる。

本発明の深部体温上昇剤または深部体温用組成物は、前記化合物を有効成分として医薬用担体に配合することで製造することができる。本発明の深部体温上昇剤は、例えば、前記化合物を、前述した添加剤とともに製剤化することで製造することができる。
また、本発明の深部体温上昇剤または深部体温用組成物は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、前述した添加剤とともに製剤化することで製造することもできる。
特に、化合物１及び化合物２を前記特定の質量比の範囲で含む本発明の深部体温上昇剤または深部体温用組成物は、各化合物を前記質量比の範囲で混合することで製造することができる。また、このような深部体温上昇剤または深部体温用組成物は、化合物１及び化合物２が含まれている公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出等の方法にて調製した抽出物を用いることで製造することも可能である。

また、本発明は、深部体温上昇用飲食品組成物でもある。本発明において、「飲食品組成物」には、人間が摂取する飲食品の他、人間以外の動物が摂取する飼料も含まれる。

本発明の深部体温上昇用飲食品組成物は、化合物１及び化合物２からなる群から選択される化合物を、有効成分として含有する。該化合物は、１種、すなわち化合物１又は化合物２の何れか単独であっても、化合物１及び化合物２の混合物であってもよい。
化合物１又は化合物２を単独で用いる場合としては、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、若しくは４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）、又は化合物２（主に、９，１９−シクロラノスタン−３−オール若しくは２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール）の何れかであることが好ましい。
中でも深部体温上昇用飲食品組成物の有効成分として使用する場合において考慮される溶解性等の物性の点で、化合物１としては４−メチルコレスト−７−エン−３−オールが特に好ましく、化合物２としては９，１９−シクロラノスタン−３−オールが特に好ましい。
また、化合物１と化合物２を対比した場合では、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール又は４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）であることがより好ましい。
また、化合物１又は化合物２各々においても、１種の化合物を用いてもよいし、複数の化合物を混合して用いてもよい。
本発明の深部体温上昇用飲食品組成物は、好ましくは、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールからなる群から選択される化合物を有効成分として含有する。

化合物１及び化合物２の両者を組み合わせる場合（化合物１と化合物２との混合物）において、化合物１及び化合物２の質量比の範囲は、例えば以下が挙げられる。
化合物１：化合物２は、好ましくは５：１〜１：５、さらに好ましくは３：１〜１：３、特に好ましくは２：１〜１：２である。

本発明の深部体温上昇用飲食品組成物における前記化合物の含有量は、症状等に応じて適宜選択することができるが、総量で、好ましくは少なくとも０．００００１質量％以上、より好ましくは少なくとも０．０００１質量％以上、さらに好ましくは少なくとも０．０００５質量％以上、特に好ましくは少なくとも０．００１質量％以上である。また本発明の深部体温上昇用飲食品組成物における当該量の上限は特に制限されないが、総量で、９０質量％以下、好ましくは７０質量％以下、より好ましくは５０質量％以下が例示される。

また、本発明の深部体温上昇用飲食品組成物は、化合物１及び化合物２からなる群から選択される化合物を含む組成物を、有効成分として含有する。該化合物は、１種でも、複数種でもよい。
このような組成物としては、例えば、前述した化合物１を含む植物から得られた抽出物、化合物２を含む植物から得られた抽出物、及び化合物１及び化合物２の両者を含む植物から得られた抽出物、並びにこれらの混合物が挙げられる。

例えば、天然の植物に含まれる例として、アロエ・ベラ中には、化合物１（主に、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）、及び化合物２（主に、９，１９−シクロラノスタン−３−オール及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール）が含まれていることが知られている。

そのため、アロエ・ベラを原料として、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、若しくは４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール（化合物１）の何れか、又は９，１９−シクロラノスタン−３−オール、若しくは２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（化合物２）の何れかをそれぞれ精製して、化合物１：化合物２が５：１〜１：５、好ましくは３：１〜１：３、特に好ましくは２：１〜１：２で含む混合物を得ることが可能である。このようにして得られた組成物は、本発明の深部体温上昇用飲食品組成物の有効成分として好適である。

また、本発明の深部体温上昇用飲食品組成物は、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を総量で、好ましくは少なくとも０．００００１質量％以上、より好ましくは少なくとも０．０００１質量％以上、さらに好ましくは少なくとも０．０００５質量％以上、特に好ましくは少なくとも０．００１質量％以上含む組成物を有効成分として含む形態とすることが好ましい。

本発明の深部体温上昇用飲食品組成物は、深部体温の低下により引き起こされる症状や疾患の予防及び／又は改善に有効である。
本発明の深部体温上昇用飲食品組成物において、深部体温の低下により引き起こされる症状や疾患は、前述した医薬の形態の予防及び又は改善の対象と同様である。

また、深部体温上昇用飲食品組成物における前記化合物の量は、その形態に応じて、前記化合物を、総量で、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／日、より好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／日、特に好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／日の範囲で摂取するのに適した量とすることもできる。従って、本発明の深部体温上昇用飲食品組成物は、前記化合物を、総量で、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／日、より好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／日、特に好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／日摂取するように用いられることが好ましい。
また、本発明の深部体温上昇用飲食品組成物は、好ましくは３週間以上、より好ましくは６週間以上、特に好ましくは１２週間以上継続して用いられることが好ましい。

前記深部体温上昇用飲食品組成物は、好ましくは保健機能食品である。「保健機能食品」とは、疾患の予防効果、又は疾患の発生リスクの低減効果が、直接的又は間接的に表示された食品、及び事業者の責任で科学的根拠を基に商品パッケージに機能性を表示するものとして、消費者庁に届け出られた食品を意味する。例えば、現在、日本において、特定保健用食品、機能性表示食品、健康補助食品等の態様で販売される食品が挙げられる。

前記深部体温上昇用飲食品組成物の形態としては特に制限されないが、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料等の飲料（これらの飲料の濃縮原液及び調製用粉末を含む）が、前記化合物を効率よく摂取する観点から特に好ましい。

また、機能性飲食品の形態としては、顆粒状、タブレット状又は液状のサプリメントであることも、摂取者が有効成分の摂取量を把握し易いという点で好ましい。

また、このような機能性飲食品には、「深部体温の低下により引き起こされる症状の予防又は改善のため」、「深部体温上昇のため」の用途の表示が付された形態とすることも好ましい。すなわち、本発明の深部体温上昇用飲食品組成物は、例えば「深部体温上昇のため」の用途が付された、化合物１及び化合物２からなる群から選択される化合物を有効成分として含有する、深部体温の低下により引き起こされる症状の予防及び／又は改善のための飲食品組成物として販売することが好ましい。

前記「表示」は、需要者に対して前記用途を知らしめる機能を有するすべての表示を含む。すなわち、前記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、すべて前記「表示」に該当する。
また、前記「表示が付された」とは、前記表示と深部体温上昇用飲食品組成物（製品）を関連付けて認識させようとする表示行為が存在していることをいう。
表示行為は、需要者が前記用途を直接的に認識できるものであることが好ましい。具体的には、本発明の深部体温上昇用飲食品組成物に係る商品又は商品の包装への前記用途の記載行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類（電磁的方法により提供されるものを含む）への前記用途の記載行為が例示できる。

一方、表示される内容（表示内容）としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示）であることが好ましい。
例えば、健康食品、機能性飲食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、医薬用部外品等の表示を例示することができる。特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品制度、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則（平成１５年４月３０日日本国厚生労働省令第８６号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙することが可能である。

前記用途を表す文言は、「深部体温の低下により引き起こされる症状の予防及び／又は改善のため」「深部体温上昇のため」という文言に限られるものでなく、それ以外の文言であっても、深部体温の低下により起こる症状を予防、改善する作用又は効果を表現する文言であれば、本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
また、本発明の深部体温上昇用飲食品組成物は、前記用途の表示に加え、前記有効成分の表示、さらには、前記用途と前記有効成分の関連性を示す表示を含むことも好ましい。

前記深部体温上昇用飲食品組成物は、化合物１及び化合物２から選ばれる化合物を、有効成分として配合することで製造することができる。本発明の深部体温上昇用飲食品組成物は、例えば、前記化合物を、飲食品組成物原料に混合して、加工することで製造することができる。
また、前記深部体温上昇用飲食品組成物は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、飲食品組成物原料とともに加工することで製造することもできる。

また、前記深部体温上昇用飲食品組成物の形態を、顆粒状、タブレット状又は液状のサプリメントとする場合には、有効成分である前記化合物を、例えば、ラクチュロース、マルチトール、及びラクチトール等の糖類、及びそれ以外の糖類、例えばデキストリン、デンプン等；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク等のタンパク質；アラニン、グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類；セルロース、アラビアゴム等の多糖類；大豆油、中性脂肪酸トリグリセリド等の油脂類等とともに、製剤化することも好ましい。

次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

［製造例１］
（ロフェノール化合物（化合物１）の製造）
アロエベラゲルの葉肉（透明ゲル部分）１００ｋｇを、ホモジナイザーを用いて液状化し、ここに１００Ｌの酢酸エチル／ブタノール（３：１）の混合液を添加して撹拌した。一晩放置した後、酢酸エチル／ブタノール混合液と水層を分液して、酢酸エチル／ブタノール混合液を回収した。この酢酸エチル／ブタノール混合液を減圧下で濃縮した。回収された酢酸エチル／ブタノール混合液抽出物の質量は、１３．５ｇであった。
シリカゲル６０（メルク社製）を４００ｇ充填したカラムに、当該抽出物１３ｇを１ｍｌのクロロホルム／メタノール（１：１）混合液に溶解させた溶液を通液し、カラムに吸着させた後、クロロホルム／メタノール混合液（クロロホルム：メタノール＝１００：１、２５：１、１０：１、５：１及び１：１の各混合比）を使用して、メタノール濃度を段階的に上昇させるステップワイズグラジエント法により溶出し、前記混合液の混合比毎に溶出液を分画した。これらのフラクションのうち、クロロホルム：メタノール＝２５：１で溶出してきたフラクションに本発明のロフェノール化合物が存在することを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル６０Ｆ２５４及びＲＰ−１８Ｆ２５４３）にて確認した。
このフラクションの溶媒を除去した後、１ｍｌのクロロホルム／メタノール（１：１）混合液に溶解し、シリカゲル６０を１００ｇ充填したカラムに通液し、カラムに吸着させた後、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）混合液１１００ｍｌで溶出した。溶出フラクションを順に３００ｍｌ（フラクションＡ）、３００ｍｌ（フラクションＢ）、５００ｍｌ（フラクションＣ）ずつ分取した。
本発明の化合物１であるロフェノール化合物が、フラクションＡに濃縮されたことを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィーにて確認し、さらに、コスモシールＣ１８（ナカライテスク社製）を装着したＨＰＬＣを用いて、クロロホルム／ヘキサン（８５：１５）混合液にて分離し、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールを、それぞれ１．３ｍｇ、１．２ｍｇ、１ｍｇ得た。各々の化合物の構造は質量（ＭＳ）分析及びＮＭＲにて確認した。

［製造例２］
（シクロラノスタン化合物（化合物２）の製造）
γ−オリザノール（オリザ油化社製）８．０ｇに蒸留水を２５０ｍｌ、水酸化ナトリウム５０ｇ、イソプロパノール１５０ｍｌ、エタノール１５０ｍｌ、メタノール１５０ｍｌを加え、マントルヒーターを用いて２時間加熱還流を行った。反応後に、反応液を１３００ｍｌの水に添加し、生じた白色の析出物を吸引ろ過し、固形物を得た。残存するアルカリを洗浄するために、得られた残渣を１０００ｍｌの水の中に懸濁させた後、再び吸引ろ過を行った。この操作を２回繰り返し、最終的な残渣を凍結減圧乾燥させることによりオリザノール加水分解物５．９１ｇを得た。当該加水分解物はＨＰＬＣにて精製を行い、２４３５ｍｇのシクロアルテノール、及び１５４３ｍｇの２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オール（化合物２）を得た。
次に、得られたシクロアルテノールを用いて、９，１９−シクロラノスタン−３−オール（化合物２）の合成を行った。
シクロアルテノールを３０２ｍｇ、イソプロパノールを１５０ｍｌ、及び粉末状の５％パラジウム担持炭素触媒１．０ｇを仕込み、これをオートクレーブ内で密閉して、窒素ガスで置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ^２の圧力をかけながら導入した。撹拌しながら加熱していき、５０℃になったところで、水素の圧力を５ｋｇ／ｃｍ^２とし、吸収された水素を補うことで圧力を保ちながら６時間反応させた。反応液について、ろ過により触媒を除去し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム１００％）により精製を行い、９，１９−シクロラノスタン−３−オール２７５ｍｇを得た。

［製造例３］
（ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の混合物を添加した試料の調製）
上記製造例１によって得られた、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールと、製造例２によって得られた、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールを用いて、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の質量比が、質量比がロフェノール化合物（化合物１）：シクロラノスタン化合物（化合物２）＝１：１となるような混合物を得た。
プロピレングリコール（和光純薬工業株式会社製）を用いてロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の混合物を分散させ、５０００倍希釈させた溶液を作製した。この溶液を蒸留水で１００倍に希釈し、試験試料１を調製した。
すなわち、化合物１（ロフェノール化合物）及び化合物２（シクロラノスタン化合物）を総量で０．０００２質量％含有した試験試料１を製造した。

［実施例１］
本実施例では、化合物１及び化合物２を含有する組成物の深部体温上昇作用について検討した。

（１）試験試料
本実施例では、前記製造例３で得られた試験試料１を使用した。なお、対照試料としては、１％プロピレングリコール水溶液を使用した。

（２）試験方法
６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（日本エスエルシー 社製）を動物用飼料Ｄ１２４５０Ｂ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ， Ｉｎｃ． 製）にて１週間予備飼育を行った後、動物用飼料Ｄ１２４９２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ， Ｉｎｃ． 製）に試料を切り替え、２週間飼育した。飼育したＣ５７ＢＬ／６マウスを各群１２匹となるよう対照群と試験試料群に分け、試験試料の連続投与を開始した。なお、試験試料の投与は、マウスに１日あたり２００μＬ／１０ｇ体重となるよう試験試料１を投与することにより行われた。一方、対照群には、試験試料として、同量の１％プロピレングリコール水溶液を投与した。
試験試料１の連続投与開始から６週間後及び１２週間後に、深部体温を直腸温測定（データロガーおんどとり（ＴＲ−７ｗｆ） ティアンドデイ社 製）にて確認した。

（３）試験結果
投与開始から６週間後の深部体温を表１、１２週間後の深部体温を表２、また各群の深部体温の推移を図１に示す。表中、値は、１２匹の平均値±標準偏差で示し、表中のｐ値は、Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定による有意確率を示す。

また、上述した化合物１を単独で０．０００２質量％含有した試験試料、及び化合物２を単独で０．０００２質量％含有した試験試料についても同様の試験を行った結果、何れの試験試料も、試験試料１と同様に、対照群に比して、深部体温が高値を示した。

（４）考察
表１、表２の結果より、対照群に比較し、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物を０．０００２質量％含有した試験試料の摂取させた試験試料群は、対照群に比して、深部体温が高値であった。
加えて、表１、表２を比較すると摂取６週よりも摂取１２週目の方が、試験試料群と対照群の深部体温の差が大きかった。

以上より、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物には、深部体温の上昇作用があることがわかった。
より具体的には、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール、９，１９−シクロラノスタン−３−オール、及び２４−メチレン−９，１９−シクロラノスタン−３−オールは、深部体温上昇作用を有することがわかった。

また、図１のグラフより、摂取６週、摂取１２週の双方において、試験試料群の深部体温が対照群に比して高いことがわかった。
加えて、試験試料群の摂取６週から摂取１２週にかけての体温の推移が−０．１９℃であった一方、対照群の摂取６週から摂取１２週にかけての体温の推移は−０．３０℃であった。

ここで、試験試料群及び対照群ともに摂取６週から摂取１２週にかけて深部体温は低下が認められるものの、深部体温は冷房、ストレスなどの外的要因によって低下することに鑑みると、図１のグラフ（試験試料群と対照群の体温変化の推移の比較）から、試験試料群には深部体温の低下抑制効果があったといえる。

以上、表１、表２、図１の結果より、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物を０．００００１質量％以上、望ましくは０．０００１質量％以上摂取することで、より優れた深部体温上昇作用及び深部体温低下の予防作用が得られることがわかった。
また、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物を含有した試験試料を摂取させた試験試料群に深部体温の上昇効果及び深部体温低下の予防効果が認められたことから、シクロラノスタン化合物、ロフェノール化合物を０．００００１質量％以上含有した組成物にも、深部体温上昇作用及び深部体温低下の予防作用があることがわかった。

［実施例２］
次の組成からなる深部体温上昇効果を有する医薬を、以下の方法により製造した。
製造例１で製造したロフェノール化合物と、及び製造例２で製造したシクロラノスタン化合物とを、ロフェノール化合物：シクロラノスタン化合物＝１：１の割合で含有した混合物に、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ：第一工業製薬株式会社製）を添加し分散させて調製した前記混合物を０．００１質量％含有する組成物を２質量％、中鎖脂肪酸（ＭＣＴ：理研ビタミン株式会社製）２質量％、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン株式会社製）を４質量％、サポニン（丸善製薬株式会社製）を０．５質量％、エタノール（日本アルコール産業株式会社製）を０．２％、マルチトール（株式会社林原製）を１．３質量％、グリセリン（日油株式会社製）を７８％、さらに水を添加して全量が１００質量％、となるように混合して、ロフェノール化合物（化合物１）及びシクロラノスタン化合物（化合物２）の混合物が最終濃度で０．００００２質量％含有するシロップ状の製剤を製造した。
本実施例の薬剤は、深部体温の低下により引き起こされる症状の改善に有効である。

［実施例３］
次の組成からなる深部体温の低下に起因する症状の予防及び／又は改善効果を有する飲食品組成物を、以下の方法により製造した。
製造例１で製造したロフェノール化合物と、及び製造例２で製造したシクロラノスタン化合物とを、ロフェノール化合物：シクロラノスタン化合物＝６．１：３．９で含有した混合物を４％含有し、その他に中鎖脂肪酸（ＭＣＴ：理研ビタミン株式会社製）２％、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン株式会社製）４％、サポニン（丸善製薬株式会社製）０．５％、エタノール（日本アルコール産業株式会社製）０．２％、マルチトール（株式会社林原製）１．３％、グリセリン（日油株式会社製）７８％、水１０％を混合して、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を含有する食品添加剤を製造した。
製造した食品添加剤を飲料に加えて均一に混合することにより、ロフェノール化合物（化合物１）及びシクロラノスタン化合物（化合物２）の混合物が最終濃度で０．００００２質量％含有する飲食品組成物を製造した。

［実施例４］
製造例３で製造した試験試料１を０．２％含有し、その他に中鎖脂肪酸（ＭＣＴ：理研ビタミン株式会社製）２％、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン株式会社製）４％、サポニン（丸善製薬株式会社製）０．５％、エタノール（日本アルコール産業株式会社製）０．２％、マルチトール（株式会社林原製）１．３％、グリセリン（日油株式会社製）７８％、水１０％を混合して、シクロラノスタン化合物及びロフェノール化合物の混合物を含有する飲食品組成物を製造した。

本実施例の飲食品組成物は、深部体温の低下に起因する症状の予防及び／又は改善に有効である。

本発明は、深部体温の低下に起因する症状の予防及び／又は改善に利用できる。

Claims (4)

1. ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を有効成分とする、深部体温上昇用組成物。
2. ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される１又は２以上の化合物を０．００００１質量％以上含む、請求項１に記載の深部体温上昇用組成物。
3. 深部体温の低下により引き起こされる疾患の予防及び／又は改善のために用いられる、請求項１又は２に記載の深部体温上昇用組成物。
4. 飲食品組成物または医薬組成物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の深部体温上昇用組成物。

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