JPWO2005094838A1

JPWO2005094838A1 - 高血糖改善のための医薬及び飲食品

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Publication number: JPWO2005094838A1
Application number: JP2005518604A
Authority: JP
Inventors: 隆一樋口; 昌宣稲垣; 早澤　宏紀; 宏紀早澤; 宗夫山田; 美順田中; 江里子三澤; 式子脇元; 洋介伊藤
Original assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Current assignee: Morinaga Milk Industry Co Ltd
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2009-12-24
Anticipated expiration: 2025-03-30
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Abstract

４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール等の、高血糖改善作用及びヘモグロビンＡ１ｃ低下作用を持つ化合物を、高血糖改善のための医薬又は飲食品の有効成分とする。

Description

本発明は、低血糖を引き起こさずに安全に摂取でき、かつ、ヘモグロビンＡ１ｃ値を低下させる長期血糖値コントロール作用を有する化合物を含む高血糖改善のための医薬又は飲食品に関する。

ヘモグロビンＡ１ｃはグルコースとヘモグロビンの結合物で、糖濃度に依存して高血糖の程度に応じて増加し、一度生成されたヘモグロビンＡ１ｃは、赤血球寿命（１２０日）が尽きるまで消滅しないので、過去の長期間の血糖コントロール状態を反映する（非特許文献１）。ヘモグロビンＡ１ｃは、１９９６年から老人健康法の基本健康審査の選択検査に採用され、１９９９年の糖尿病の新診断基準においては、糖尿病の補助的な診断指標として採用されていることからも、臨床的に大きな意義がある指標と考えられる（非特許文献２）。

高血糖の状態が持続すると、グルコース特異的インスリン分泌不全とインスリン抵抗性が認められ、高血糖をさらに悪化させる要因となっている（非特許文献３）。高血糖状態から糖尿病の発症を予防する為には、長期的な血糖値のコントロールが必要であることより、ヘモグロビンＡ１ｃの値の上昇を抑制することが必要となってくると考えられる。前糖尿病（糖尿病として疑われる状態）における、血糖値のコントロールを行う為に、食事療法や、運動が推進されている。食後の血糖値上昇を抑えるための機能性食品（特定保健用食品）には、様々なものが既に販売されているが、いずれも一過性の血糖値上昇抑制効果に過ぎない。よって、長期間にわたる血糖値のコントロールまでは、期待できるものではなく、ヘモグロビンＡ１ｃ低下作用物質の開発が切望されていた。

また、現在、糖尿病の治療薬としては、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン分泌促進剤としてスルホニルウレア薬や、インシュリン抵抗性改善薬としてチアゾリジン誘導体などが医薬品として用いられている。しかしその薬効は満足するものでなく、また急激に血糖が下がることにより昏睡状態を引き起こす副作用などの問題も多い。

以上の状況から、低血糖を引き起こさず安全に摂取でき、尚且つヘモグロビンＡ１ｃ値を低下させる長期血糖値コントロール作用を持つ薬剤が切望されていた。
従来、先行技術文献には、血糖値の上昇を抑制する効果を有するものとして、例えば、バナバに由来する成分を含む血糖値上昇抑制剤（特許文献１）、麦類発酵物の濃縮エキスを有効成分とする血糖値上昇抑制剤（特許文献２）等が開示されている。

また、トリテルペン配糖体を有効成分とする技術としては、例えば、ギムネマイノドラムより抽出された配糖体を有効成分とする糖尿病の予防剤（特許文献３）、バナバより抽出されたコロソリン酸を有効成分として含む代謝改善方法およびそのための組成物（特許文献４）、リパーゼ阻害剤（特許文献５）、免疫抑制活性を有するトリテルペン誘導体（特許文献６）が開示されている。
また、ラノスタン骨格、又は３，４−セコラノスタン骨格を有する化合物によるインスリン作用増強活性（特許文献７）では、膵臓における疾患に対する効果は不明であるものの、その効果は脂肪細胞の分化調節におけるインスリンの作用を増強させるものとして開示されている。
さらに、ステロイド基本骨格の部分に２重結合を含まない２４−アルキルコレステン−３オン及び２４−アルキルコレスタン−３オンからなる群から選ばれる化合物が血糖降下剤として開示されている（特許文献８）。

ところで、ロフェノール（４−メチルコレスト−７−エン−３−オールの立体異性体の一種）は、植物におけるスクワランから出発する生合成経路の中間体であることが知られている（非特許文献４）。しかし、この化合物における先行技術については、ロフェノールの生合成系に関するもののみであり（非特許文献５）、その用途については全く未知のものであった。

ユリ科アロエ属は、アロエベラ（ＡｌｏｅｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓＭｉｌｌｅｒ）やキダチアロエ（ＡｌｏｅａｒｂｏｒｅｓｃｅｎＭｉｌｌｅｒｖａｒ．ｎａｔａｌｅｎｓｉｓＢｅｒｇｅｒ）等を含む植物群で、様々な効能があることが経験的に知られており、アロエ属植物の用途に関する先行技術文献には、免疫修飾性多糖類（特許文献９）、アロエ抽出物のブタノール画分又はアロインを含有することを特徴とする免疫抑制改善剤（特許文献１０）、ＨＳＰ６０ファミリーに属するタンパク質のアロイン誘導体含有合成抑制剤（特許文献１１〜１３）、アロエ葉皮由来のレクチン活性蛋白質（特許文献１４）等が開示されている。

アロエ属植物の血糖値改善に関する先行技術文献としては、米国での臨床試験（非特許文献６）や、動物での血糖値降下作用（非特許文献７および非特許文献８）、アロエ属植物中の多糖類（特許文献１５）が開示されているが、これら先行技術では、アロエ属植物の血糖値降下作用成分は、多糖類又は糖タンパク質と予測されていた。また、アロエベラ圧搾液及び該圧搾液を有効成分とする血糖値降下剤（特許文献１６）では、ＦＴ−ＩＲチャートにおけるエステル基特有のピークが活性と相関し、有効成分は多糖類、アミノ酸、りんご酸等であって、また、市販のアロエベラゲル粉末、アロエベラゲル液、又はアロエベラゲル抽出液では、前記有効成分が損なわれていると開示されている。さらに、この他にも、アロエ多糖類における血糖値降下作用（特許文献１７）、アロエに含まれる７−ヒドロキシクロモンの抗酸化作用（特許文献１８）がそれぞれ開示されている。
特開２００３−０９５９４１号公報特開２００２−３７１００３号公報特開平０５−２４７０８６号公報特開２００２−２０５９４９号公報特開平０９−０４０６８９号公報特表平１１−５１１４８２号公報特開平１０−３３０２６６号公報特開２００３−０４８８３７号公報特表２００１−５２００１９号公報特開平０８−２０８４９５号公報特開平１０−１２０５７６号公報特開平１０−０４５６０４号公報特開平１０−０３６２７１号公報特開平０９−０５９２９８号公報特開昭６０−２１４７４１号公報特開２００３−２８６１８５号公報米国特許第４５９８０６９号明細書米国特許出願公開第２００３／０２０７８１８号明細書日本臨床、通巻第７４８号、第１巻、第６１５〜６１７ページ、１９９９年日本臨床、通巻第８０８号、第２巻、第４０５〜４０９ページ、２００２年矢崎義雄・村松正寛監修、「糖尿病の最前線」、第１２６〜１３９ページ、羊土社、１９９７年生物化学実験法２４脂肪脂質代謝実験法１７４ページ、山田晃弘著学会出版センター、１９８９年ケミ・ファム・ブル（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、第６２４〜６２６ページ、１９９３年フィトメディシン（Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第３巻、第２４５〜２４８ページ、１９９６年フィトセラピー・リサーチ（ＰｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｓｅａｒｃｈ）、第１５巻、第１５７〜１６１ページ、２００１年フィトセラピー・リサーチ（ＰｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｓｅａｒｃｈ）、第７巻、第３７〜４２ページ、１９９３年

本発明は、低血糖を引き起こさずに安全に摂取でき、かつ、ヘモグロビンＡ１ｃ値を低下させる長期血糖値コントロール作用を有する化合物を含む高血糖改善用の医薬又は飲食品を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、植物に幅広く含まれている、ロフェノールに類似の構造を持つ化合物が、低血糖を引き起こさず安全に摂取でき、かつ、ヘモグロビンＡ１ｃ値を低下させる長期血糖値コントロール作用を持つことを見出した。本発明は、上記の知見に基づき完成されたものである。

すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含む、高血糖改善のための医薬又は飲食品を提供する。

式中、Ｒ１は炭素原子数６〜１６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、２重結合を全く含まないか、又は、１つもしくは２つ含んでいてもよく、ヒドロキシル基及び／又はカルボニル基を含んでいてもよく、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は置換アルキル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、または、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ_３のいずれかである。

前記Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子であり、他方がメチル基であり、Ｒ４が水酸基であることを好ましい態様としている。
また、前記医薬又は飲食品は、前記Ｒ１が、下記式のいずれかで表されることを好ましい態様としている。

また、前記医薬又は飲食品は、前記化合物が、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールからなる群から選ばれることを好ましい態様としている。

また、前記医薬は、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含むことを好ましい態様としている。

また、前記飲食品は、前記化合物を乾燥質量で０．０００１〜１質量％含むことを好ましい態様としている。

本発明はさらに、前記一般式（１）で表される化合物を含む植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物であって、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含む組成物を有効成分として含む高血糖改善のための医薬、又は前記化合物を乾燥質量で０．０００１〜１質量％含む組成物を有効成分として含む高血糖改善のための飲食品をそれぞれ提供する。
前記医薬又は飲食品は、前記植物がユリ科植物であることが好ましく、前記ユリ科植物がアロエ属に分類される植物であることを特に好ましい態様としている。

本発明は、高血糖改善作用を有するものであることを特徴とし、高血糖改善のために用いられる旨の表示を付した上記の飲食品を提供する。
以下、上記医薬又は飲食品を、総称して「本発明の医薬又は飲食品」ということがある。

本発明はまた、高血糖改善用の医薬の製造における、前記一般式（１）で表される化合物又はそれを含む組成物の使用を提供する。本発明の使用は、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％以上含むことを好ましい態様としている。

本発明はまた、高血糖を改善する方法であって、前記化学式（１）で表される化合物又はそれを含む組成物を、高血糖を改善しようとする対象に投与することを特徴とする方法を提供する。本発明の方法は、前記組成物が、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％以上含むことを好ましい態様としている。

［図１］本発明の化合物を投与したマウスの通常血糖値の経時的変化を示す図。
［図２］本発明の化合物を投与したマウスの空腹時血糖値の経時的変化を示す図。

次に、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の好ましい実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。

本発明の医薬又は飲食品の一形態は、前記一般式（１）で表される化合物であって、高血糖改善作用及びヘモグロビンＡ１ｃ低下作用を持つ化合物（以下、「本発明の化合物」ということがある）を有効成分として含むものである。また、本発明の医薬又は飲食品の他の形態では、本発明の化合物を含む植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物を含む組成物を有効成分として含むものである。

前記一般式（１）中、Ｒ１は炭素原子数６〜１６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、２重結合を全く含まないか、又は、１つもしくは２つ含んでいてもよく、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は置換アルキル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するかまたは、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ_３のいずれかであることが好ましい。尚、前記炭素原子数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基等が好ましく、メチル基が特に好ましい。
前記Ｒ１は、下記式で表される基のいずれかであることが好ましい。

また、前記Ｒ２及びＲ３は、一方が水素原子であり、他方がメチル基であることが好ましい。さらに、Ｒ４は水酸基であることが好ましい。
前記化合物として最も好ましい化合物は、下記式で表される４−メチルコレスト−７−エン−３−オール（式（２））、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール（式（３））、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール（式（４））である。

すなわち、４−メチルコレスト−７−エン−３−オールは、前記一般式（１）において、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子であり、他方がメチル基であり、Ｒ４が水酸基であって、Ｒ１が前記式（ｖｉ）で表される基（但し、Ｒｃは−Ｈ、Ｒｄは−ＣＨ_３）である。４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オールは、前記一般式（１）において、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子であり、他方がメチル基であり、Ｒ４が水酸基であって、Ｒ１が前記式（ｖｉ）で表される基（但し、Ｒｃ及びＲｄはともに−ＣＨ_３）である。また、４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールは、前記一般式（１）において、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子であり、他方がメチル基であり、Ｒ４が水酸基であって、Ｒ１が前記式（ｉ）で表される基である。

本発明の医薬又は飲食品は、前記化合物の一種を単独で含んでいてもよく、任意の２種以上を含んでいてもよい。

ロフェノールが植物に含まれていることは公知であり、公知のロフェノールの製造方法に準じて、本発明の化合物を製造することができる（生物化学実験法２４、脂肪脂質代謝実験法、山田晃弘著、学会出版センター、第１７４ページ、１９８９年）。本発明の化合物は、例えば、同化合物を含む植物から、有機溶媒抽出法または熱水抽出法などの方法を用いて抽出し、得られた抽出物を精製することによって、得ることができる。本発明においては、本発明の化合物は、精製されたものであってもよいが、同化合物を有効量含む限り、植物の抽出物又はその分画物等の組成物であってもよい。

前記植物としては、ユリ科に属する植物が挙げられる。ユリ科に属する植物としては、アロエ属又はアリウム属に属する植物が挙げられる。また、アロエ属植物としては、アロエベラ（ＡｌｏｅｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓＭｉｌｌｅｒ）、アロエフェロックスミラー（ＡｌｏｅｆｅｒｏｘＭｉｌｌｅｒ）、アロエアフリカーナミラー（ＡｌｏｅａｆｒｉｃａｎａＭｉｌｌｅｒ）、キダチアロエ（ＡｌｏｅａｒｂｏｒｅｓｃｅｎＭｉｌｌｅｒｖａｒ．ｎａｔａｌｅｎｓｉｓＢｅｒｇｅｒ）、アロエスピカータベイカー（ＡｌｏｅｓｐｉｃａｔａＢａｋｅｒ）等がが挙げられる。本発明の化合物の又はそれを含む組成物の製造においては、前記植物の全体を用いてもよいが、葉肉（透明ゲル部分）を用いることが好ましい。このような植物又はその一部を、好ましくはホモジナイザー等を用いて破砕して液状化し、有機溶媒又は熱水で抽出する。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン；ジエチルエーテル、石油エーテル等のエーテル；ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼン等の炭化水素；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロホルム等のハロゲン化炭化水素；ピリジン等の複素環化合物、エチレングリコール等のグリコール；ポリエチレングリコール等のポリアルコール；アセトニトリル等のニトリル溶媒、及びこれらの溶媒の混合液等が挙げられる。また、これらの溶媒は無水であってもよく、含水状態であってもよい。これらの溶媒の中では、特に、酢酸エチル／ブタノール混合液（３：１）、若しくはクロロホルム／メタノール混合液（２：１）が好ましい。

抽出方法としては、通常の植物成分の抽出に用いられる方法を用いることができる。通常、新鮮な植物又は乾燥植物１質量部に対し、有機溶媒１〜３００質量部を用いて、撹拌又は振盪しながら、溶媒の沸点以下の温度で加熱還流するか、常温で超音波抽出する方法が挙げられる。抽出液は、濾過又は遠心分離等の適当な方法により、不溶物を分離して粗抽出物を得ることができる。

抽出物は、各種クロマトグラフィー、例えば順相又は逆相のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製することができる。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、溶出溶媒としてクロロホルム／メタノール混合液のグラジエントを用いると、クロロホルム：メタノール＝２５：１程度で本発明の化合物が溶出される。また、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、溶出溶媒としてヘキサン／酢酸エチル混合液（４：１）を用いると、本発明の化合物は最初の方のフラクションとして溶出される。
得られたフラクションは、さらにＨＰＬＣ等により精製することができる。

また、本発明に用いる化合物は、化学的な合成法、又は、微生物又は酵素等を利用した生物学的方法又は酵素的方法によって製造してもよい。

上記のようにして得られる化合物又はそれを含む組成物が、本発明の化合物を含むことは、例えば、マススペクトル法（ＭＳ）及び核磁気共鳴スペクトル法（ＮＭＲ）等によって確認することができる。

本発明の化合物は、ヘモグロビンＡ１ｃの値を低下させる作用を有し、その結果、長期間血糖値をコントロールすることができる。したがって、高血糖改善剤の有効成分として使用することができる。

尚、アロエベラの葉皮には、緩下作用を持つバロバロインやアロエエモジンが含まれており、緩下作用を期待しない医薬又は飲食品としては、好ましくないと考えられている。したがって、本発明の化合物を含む組成物は、これらの成分が含まれていないことが好ましい。また、アロエベラの葉肉又はその破砕物も、高血糖改善剤の有効成分として用いることができる。

本発明の化合物は、そのまま本発明の医薬または飲食品の有効成分として利用することが可能である。また、本発明の化合物を含む、植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物（以下、「抽出物等」と呼ぶ）を医薬または飲食品の有効成分として利用してもよい。この場合、医薬に含有させる前記抽出物等は、本発明の化合物を、乾燥質量で０．００１〜１０質量％含んでいることが好ましく、０．０１〜１質量％含んでいることがより好ましく、０．０５〜１質量％含んでいることが特に好ましい。また、飲食品に含有させる前記抽出物等は、本発明の化合物を、乾燥質量で０．０００１〜１質量％含んでいることが好ましく、０．００１〜１質量％含んでいることがより好ましく、０．００５〜１質量％含んでいることが特に好ましい。前記抽出物等は、本発明の化合物を２種類以上含むものであってもよい。また、前記抽出物等は、溶液であってもよく、常法により凍結乾燥または噴霧乾燥して粉末として保存ないし使用することもできる。

本発明の医薬は、本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の組成物をそのまま、若しくはこれらを製剤学的に許容される製剤担体と組み合わせて、経口的、又は非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。尚、本発明の医薬において、本発明の化合物は医薬に許容される塩にすることができる。医薬に許容可能な塩として、金属塩（無機塩）と有機塩との両方が含まれ、それらのリストは「レミントン・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）、第１７版、第１４１８ページ、１９８５年」に掲載されているものが例示される。具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩などの無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。また、上記化合物もしくはその医薬上許容される塩の水和物等の溶媒和物も本発明に含まれる。

本発明の薬剤医薬の製剤形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。製剤化にあたっては製剤担体として通常の高血糖改善用医薬に汎用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、注射剤用溶剤等の添加剤を使用できる。また、本発明の効果を損わない限り、本発明の化合物又はそれを含む組成物と、他の高血糖改善作用を有する薬剤とを併用してもよい。

本発明の医薬中に含まれる本発明の化合物又はそれを含む組成物の量は、特に限定されず適宜選択すればよいが、例えば、本発明の化合物の量として、製剤中に０．００１〜１０質量％、好ましくは０．０１〜１質量％、特に好ましくは０．０５〜１質量％とするのがよい。

本発明の医薬は、高血糖状態により引き起こされる疾患、例えば糖尿病及び前糖尿病（糖尿病として疑われる状態）の治療又は予防に有用である。特に、高血糖状態から糖尿病の発症を予防するために用いることもできる。さらに、本発明の医薬は、高血糖状態に起因する種々の疾病・合併症等の治療又は予防、並びにこれら疾病・合併症等のリスクを低減することが可能である。

かかる高血糖状態に起因する種々の疾病・合併症としては、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、糖尿病に起因する脳卒中、糖尿病に起因する心筋梗塞等を例示することができる。

尚、高血糖状態とは、正常領域以外の状態であり、正常領域とは、一般的には空腹時血糖値１１０ｍｇ／ｄｌ以下で、７５ｇ糖負荷後の１時間での血糖値１６０ｍｇ／ｄｌ以下および２時間での血糖値１２０ｍｇ／ｄｌ以下と規定している状態である（日本臨床、通巻第８０６号、第１巻、第２８〜３５ページ、２００２年）。また、本発明の医薬は、ヘモグロビンＡ１ｃの値が健常人値より高い状態、例えば、ヘモグロビンＡ１ｃの値が５．８％以上である患者に対する治療に好適に用いられる。

本発明の医薬の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患の治療方法に従って、適宜投与時期を選択することが可能である。また、投与形態は製剤形態、患者の年齢、性別、その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定されることが好ましい。

本発明の医薬の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件等により適宜選択される。通常有効成分としての本発明の化合物の量は、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日での範囲となる量を目安とするのが良い。また、本発明の化合物を含む組成物を用いる場合は、組成物の乾燥重量として好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日となるような量を目安とするのが良い。いずれの場合も、１日１回又は複数回に分けて投与することができる。

本発明の化合物又はそれを含む抽出物等は、飲食品（飲料又は食品）に含有させることもできる。飲食品としては、前記有効成分の効果を損なわず、経口摂取できるものであれば形態や性状は特に制限されず、前記有効成分を含有させること以外は、通常飲食品に用いられる原料を用いて通常の方法によって製造することができる。

本発明の飲食品中に含まれる本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の量は、特に限定されず適宜選択すればよいが、例えば、本発明の化合物の量として、飲食品中に０．０００１〜１質量％、好ましくは０．００１〜１質量％、特に好ましくは０．００５〜１質量％とするのがよい。

本発明の飲食品における用途としては、高血糖改善の効果を利用するような種々の用途をとることが可能である。例えば、血糖値が気になり始めた方に適した飲食品、糖尿病等の生活習慣病の危険要因の低減・除去に役立つ飲食品等の用途を例示することができる。

尚、本発明の飲食品において、「高血糖改善」とは、高血糖に起因して導かれる種々の健康への害を改善又は予防する事を意味しており、「高血糖予防」、「血糖値上昇抑制」、「血糖値上昇改善」、「血糖値上昇予防」、「高ヘモグロビンＡ１ｃ値改善」等も、前記「高血糖改善」と同様の意味として、本発明において例示することができる。

また、本発明の飲食品は、高血糖状態により引き起こされる疾患、例えば糖尿病及び前糖尿病（糖尿病として疑われる状態）の予防に有用である。特に、高血糖状態から糖尿病の発症を予防するために用いることもできる。さらに、本発明の飲食品は、高血糖に起因する種々の疾病・合併症等の予防、並びにこれら疾病・合併症等のリスクを低減することが可能である。

本発明の飲食品は、高血糖改善のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品、例えば「高血糖改善用と表示された、高血糖改善効果を有する化合物を含有する飲食品」、あるいは「高血糖改善用と表示された、植物抽出物を含有する飲食品」、「高血糖改善用と記載された、アロエベラ抽出物を含有する飲食品」、等として販売することが好ましい。

尚、本発明の化合物又はそれを含む抽出物等は、高血糖改善作用を有することから、高血糖改善の表示には、血糖上昇を抑制する意味も有すると考えられる。したがって、本発明の飲食品は、「血糖上昇抑制用」と表示することができる。すなわち、前記高血糖改善用の表示とは、このような「血糖上昇抑制用」の表示であってもよい。

尚、以上のような表示を行うために使用する文言は、「高血糖改善用」、又は「血糖上昇抑制用」という文言のみに限られるわけではなく、それ以外の文言であっても、高血糖を改善、又は血糖値の上昇を抑制、する効果を表す文言であれば、本発明の範囲に包含されることはいうまでもない。そのような文言としては、例えば、需要者に対して、高血糖改善又は血糖値上昇抑制の効果を認識させるような種々の用途に基づく表示も可能である。例えば、「血糖値が気になり始めた方に適した」、「糖尿病等の生活習慣病の危険要因（リスク）の低減・除去に役立つ」等の表示を例示することができる。

前記「表示」とは、需要者に対して上記用途を知らしめるための全ての行為を意味し、上記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、すべて本発明の「表示」に該当する。しかしながら、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により表示することが好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装に上記用途を記載する行為、商品又は商品の包装に上記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為、等が例示できる。

一方、表示としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示）であることが好ましく、特に包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ等の販売現場における宣伝材、その他の書類等への表示が好ましい。

また、例えば、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、栄養機能食品、医薬用部外品等としての表示を例示することができ、その他厚生労働省によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則（平成１５年４月３０日日本国厚生労働省令第８６号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙することが可能である。

次に実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

［製造例１］
アロエベラの葉肉（透明ゲル部分）１００ｋｇを、ホモジナイザーを用いて液状化し、ここに１００リットルの酢酸エチル／ブタノール混合液（３：１）を添加して攪拌した。

一晩放置した後、酢酸エチル／ブタノール混合液と水層を分液して、酢酸エチル／ブタノール混合液を回収した。この酢酸エチル／ブタノール混合液を減圧下濃縮して得られた、酢酸エチル／ブタノール混合液抽出物の重量は、１３．５ｇであった。シリカゲル６０（メルク社製）を４００ｇ充填しカラムに、当該抽出物１３ｇを１ｍｌのクロロホルム／メタノール混合液（１：１）に溶解させた溶液を通液してカラムに吸着させた後、クロロホルム／メタノール混合液（クロロホルム：メタノール＝１００：１、２５：１、１０：１、５：１及び１：１の各混合比）を使用し、メタノール濃度を段階的に上昇させるステップワイズグラジエント法により溶出し、前記混合液の混合比毎に溶出液を分画した。これらのフラクションのうち、クロロホルム：メタノール＝２５：１で溶出してきたフラクションに本発明の化合物が存在することを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィー（メルク社製、シリカゲル６０Ｆ２５４及びＲＰ−１８Ｆ２５４３）にて確認した。

この本発明の化合物を含む、粗精製物質（粗精製物１）は３ｇであった。また、このとき得られた、クロロホルム：メタノール＝１０：１および、１：１で溶出されたフラクションの粗精製物収量は、それぞれ１．１７ｇ及び、２．２７ｇであった。これらのフラクションの溶媒を除去した後、それぞれの抽出物を１ｍｌのクロロホルム／メタノール混合液（１：１）に溶解し、シリカゲル６０を１００ｇ充填したカラムに通液してカラムに吸着させた後、ヘキサン／酢酸エチル混合液（４：１）１１００ｍｌで溶出した。溶出フラクションを、順に３００ｍｌ（フラクションＡ）、３００ｍｌ（フラクションＢ）、５００ｍｌ（フラクションＣ）ずつ分取した。それぞれのフラクションの溶媒除去後の収量は、フラクションＡ：０．６ｇ、フラクションＢ：１．３５ｇ、フラクションＣ：０．１５ｇであった。

本発明の化合物が、フラクションＡ（粗精製物２）に濃縮されたことを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィーにて確認した。この粗精製物２を、さらに、コスモシールＣ１８（ナカライテスク社製）を装着したＨＰＬＣを用いて、クロロホルム／ヘキサン混合液（８５：１５）にて分離し、化合物３（４−メチルコレスト−７−エン−３−オール）、化合物４（４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール）、化合物５（４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）を、それぞれ１．３ｍｇ、１．２ｍｇ、１ｍｇ得た。各々の化合物の構造はＭＳおよびＮＭＲにて確認した。

［試験例１］
本試験は、本発明の化合物のヘモグロビンＡ１ｃの低下作用および高血糖状態の改善効果を評価するために行った。

（１）試料の調製
前記製造例１で製造した化合物３（４−メチルコレスト−７−エン−３−オール）、化合物４（４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール）、化合物５（４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール）をそれぞれ試験試料１、２、３とした。

（２）試験方法
ＩＩ型糖尿病モデルマウスとして、６週齢、雄性ｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア社より購入）を使用した。当該マウスを１群７匹に群分けした。各試験試料をＤＭＳＯに溶解した後、生理食塩水にて、それぞれ１μｇ／ｍｌに調整した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％に調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料とした。当該ＩＩ型糖尿病モデルマウスに、１日１回ゾンデを用いて各試験試料溶液を１ｍｌずつ、４０日間連続経口投与した。また、対照試料１としてβ−シトステロール（タマ生化学社製）を、それぞれモデルマウスに投与した。空腹時血糖値および、通常血糖値は、アントセンスＩＩ（バイエル三共社製）にて経時的に測定した。空腹時血糖値は、１５時間の絶食の後に測定を行った。また、投与開始から３５日目に、ヘモグロビンＡ１ｃをＤＣＡ２０００（バイエル三共社製）にて測定した。

（３）結果（血糖値およびヘモグロビンＡ１ｃ値）
図１および図２に、通常血糖値および、空腹時血糖値の試験試料投与期間中の経時的変化を示す。陰性試料及び、対照試料１を投与したマウスでは、通常血糖値及び空腹時血糖値のいずれにおいても急激な血糖値の上昇が観察されたが、試験試料１、２、３をそれぞれ連続投与したマウスにおいては、いずれにおいても明らかに血糖値の上昇を抑制する効果が観察された。

また、投与開始から３５日目のヘモグロビンＡ１ｃの測定結果を表１に示す。陰性試料を投与したときのヘモグロビンＡ１ｃの値に比べ、試験試料１及び試験試料２のいずれにおいても、１５から２６％という顕著な低下がみられた。これに比べて対照試料１では、０．５％程度の低下しか見られず、殆どヘモグロビンＡ１ｃの低下効果は見られなかった。また、投与期間中、投与後ともに、低血糖状態を引き起こした例は一度もなく、体重および病理的な所見からも副作用は全くみられなかった。

［試験例２］
本試験は、本発明の化合物のヘモグロビンＡ１ｃの低下作用を臨床現場で用いられている糖尿病薬とともに評価するために行った。

（２）試験方法
ＩＩ型糖尿病モデルマウスとして、６週齢、雄性ｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア社より購入）を使用した。当該マウスを１群７匹に群分けした。各試験試料をＤＭＳＯに溶解した後、生理食塩水にて、それぞれ１μｇ／ｍｌに調整した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％に調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料とした。また、対照試料２として、アクトス錠（武田薬品工業株式会社）を乳鉢にて磨りつぶし、生理食塩水に溶解して有効成分である塩酸ピオグリタゾンが７．５μｇ／ｍｌになるよう調整した。当該ＩＩ型糖尿病モデルマウスに、１日１回ゾンデを用いて各試験試料溶液、及び対照試料２溶液、陰性試料溶液をそれぞれ１ｍｌずつ、２２日間連続経口投与した。投与開始から２３日目に、ヘモグロビンＡ１ｃをＤＣＡ２０００（バイエル三共社製）にて測定した。

（３）結果（ヘモグロビンＡ１ｃ値）
投与開始から２３日目のヘモグロビンＡ１ｃの測定結果を表２に示す。陰性試料を投与したときのヘモグロビンＡ１ｃの値に比べ、試験試料１及び試験試料２のいずれにおいても、約１１％の統計学的に有意な低下がみられた。これに比べて対照試料２では、０．８％程度の低下しか見られず、統計学的にも有意な効果は得られなかった。また、投与期間中、投与後ともに、低血糖状態を引き起こした例は一度もなく、体重および病理的な所見からも副作用は全くみられなかった。

［試験例３］
本試験は、アロエベラ由来の、本発明の化合物を含む粗精製物２のヘモグロビンＡ１ｃの低下作用を測定するために行った。

（１）試料の調製
前記製造例１で製造した粗精製物２（フラクションＡ）を試験試料４として用い、フラクションＢ及びＣを、それぞれ対照試料３及び４として用いた。

（２）試験方法
ＩＩ型糖尿病モデルマウスとして、６週齢、雄性ｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア社より購入）を使用した。当該マウスを１群７匹に群分けした。試験試料４、並びに対照試料３及び４をＤＭＳＯにて溶解した後、生理食塩水にて１μｇ／ｍｌに調整した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％に調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料とした。当該ＩＩ型糖尿病モデルマウスに、１日１回ゾンデを用いて、試料溶液４、対照試料３及び４、陰性試料をそれぞれ１ｍｌずつ、４０日間連続経口投与した。投与開始から３５日目にヘモグロビンＡ１ｃをＤＣＡ２０００（バイエル三共社製）にて測定した。

（３）結果（ヘモグロビンＡ１ｃ値）
投与開始から３５日目のヘモグロビンＡ１ｃの測定結果を表３に示す。陰性試料を投与したときのヘモグロビンＡ１ｃの値に比べ、試験試料４の連続投与では、１５％という顕著な低下がみられた。これに比べて対照試料３及び４では、０．４から０．６％程度の低下しか見られず、殆どヘモグロビンＡ１ｃの低下効果は見られなかった。また、投与期間中、投与後ともに、低血糖状態を引き起こした例は一度もなく、体重および病理的な所見からも副作用は全くみられなかった。

産業上の利用の可能性

本発明の医薬及び飲食品は、低血糖を引き起こさずに安全に投与又は摂取でき、かつ、ヘモグロビンＡ１ｃ値を低下させる、長期血糖値コントロール作用を持つ。また、本発明の医薬及び飲食品の有効成分は、食経験上安全に摂取でき、入手容易である植物、例えばアロエベラ（ＡｌｏｅｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓＭｉｌｌｅｒ）等のユリ科植物から製造することができる。

すなわち、本発明は、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物を有効成分として乾燥質量で０．００１〜
１０質量％含む高血糖改善のための医薬、又は前記化合物を乾燥質量で０．０００１〜１質量％含む飲食品をそれぞれ提供する。

本発明はさらに、下記一般式（１）で表される化合物を含む植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物を含み、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含む高血糖改善のための医薬、又は前記化合物を乾燥質量で０．０００１〜１質量％含む飲食品をそれぞれ提供する。
前記医薬又は飲食品は、前記植物がユリ科植物であることが好ましく、前記ユリ科植物がアロエ属に分類される植物であることを特に好ましい態様としている。

式中、Ｒ１は炭素原子数５〜１６の直鎖状または分枝鎖状の下記式で表される基のいずれかであって、ヒドロキシル基及び／又はカルボニル基を含んでいてもよく、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は置換アルキル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、または、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ ₃ のいずれかである。

以下、上記医薬又は飲食品を、総称して「本発明の医薬又は飲食品」ということがある。

本発明はまた、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物、又は前記一般式（１）で表される化合物を含む組成物を有効成分として配合する、高血糖改善のための医薬の製造方法を提供する。

前記本発明の製造方法は、製造される医薬が、前記４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物、又は前記一般式（１）で表される化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％以上含むことを好ましい態様としている。

前記一般式（１）中、Ｒ１は炭素原子数５〜１６の直鎖状または分枝鎖状の下記式で表される基のいずれかであって、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は置換アルキル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するかまたは、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ₃のいずれかであることが好ましい。尚、前記炭素原子数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基等が好ましく、メチル基が特に好ましい。

本発明はさらに、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物を含む植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物を含み、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含む高血糖改善のための医薬を提供する。
前記医薬は、前記植物がユリ科植物であることが好ましく、前記ユリ科植物がアロエ属に分類される植物であることを特に好ましい態様としている。
本発明はまた、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物を含む植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物を含み、前記化合物を乾燥質量で０．０００１〜１質量％含む、飲食品を提供する。

本発明はまた、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−
７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物を含む組成物を有効成分として配合する、高血糖改善のための医薬の製造方法を提供する。

前記本発明の製造方法は、製造される医薬が、前記４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％以上含むことを好ましい態様としている。

本発明の医薬又は飲食品の一形態は、高血糖改善作用及びヘモグロビンＡ１ｃ低下作用を持つ化合物である４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールからなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物（以下、「本発明の化合物」ということがある）を有効成分として含むものである。また、本発明の医薬又は飲食品の他の形態では、本発明の化合物を含む植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物を含む組成物を有効成分として含むものである。

本発明の化合物は、下記式で表される４−メチルコレスト−７−エン−３−オール（式（２））、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール（式（３））、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オール（式（４））である。

Claims

下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含む、高血糖改善のための医薬。

（式中、Ｒ１は炭素原子数６〜１６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、２重結合を全く含まないか、又は、１つもしくは２つ含んでいてもよく、ヒドロキシル基及び／又はカルボニル基を含んでいてもよく、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は置換アルキル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、または、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ_３のいずれかである。）
前記Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子であり、他方がメチル基であり、Ｒ４が水酸基である、請求項１に記載の医薬。
前記Ｒ１が、下記式のいずれかで表される請求項２に記載の医薬。
前記化合物が、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールからなる群から選ばれる、請求項３に記載の医薬。
前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
下記一般式（１）で表される化合物を含む植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物であって、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％含む組成物を有効成分として含む、高血糖改善のための医薬。

（式中、Ｒ１は炭素原子数６〜１６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、２重結合を全く含まないか、又は、１つもしくは２つ含んでいてもよく、ヒドロキシル基及び／又はカルボニル基を含んでいてもよく、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は置換アルキル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、または、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ_３のいずれかである。）
前記植物がユリ科植物である、請求項６に記載の医薬。
前記ユリ科植物がアロエ属に分類される植物である、請求項７に記載の医薬。
下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含む、高血糖改善のための飲食品。

（式中、Ｒ１は炭素原子数６〜１６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、２重結合を全く含まないか、又は、１つもしくは２つ含んでいてもよく、ヒドロキシル基及び／又はカルボニル基を含んでいてもよく、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は置換アルキル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、または、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ_３のいずれかである。）
前記Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子であり、他方がメチル基であり、Ｒ４が水酸基である、請求項９に記載の飲食品。
前記Ｒ１が、下記式のいずれかで表される請求項１０に記載の飲食品。
前記化合物が、４−メチルコレスト−７−エン−３−オール、４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール、及び４−メチルスチグマスト−７−エン−３−オールからなる群から選ばれる、請求項１１に記載の飲食品。
前記化合物を乾燥質量で０．０００１〜１質量％含む請求項９〜１２のいずれか一項に記載の飲食品。
下記一般式（１）で表される化合物を含む植物の有機溶媒抽出物もしくは熱水抽出物又はこれらの分画物であって、前記化合物を乾燥質量で０．０００１〜１質量％含む組成物を有効成分として含む、高血糖改善のための飲食品。

（式中、Ｒ１は炭素原子数６〜１６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、２重結合を全く含まないか、又は、１つもしくは２つ含んでいてもよく、ヒドロキシル基及び／又はカルボニル基を含んでいてもよく、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は置換アルキル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、または、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ_３のいずれかである。）
前記植物がユリ科植物である、請求項１４に記載の飲食品。
前記ユリ科植物がアロエ属に分類される植物である、請求項１５に記載の飲食品。
高血糖改善作用を有するものであることを特徴とし、高血糖改善のために用いられる旨の表示を付した、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の飲食品。
高血糖改善用の医薬の製造における、下記一般式（１）で表される化合物又はそれを含む組成物の使用。

（式中、Ｒ１は炭素原子数６〜１６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、２重結合を全く含まないか、又は、１つもしくは２つ含んでいてもよく、ヒドロキシル基及び／又はカルボニル基を含んでいてもよく、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は置換アルキル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、または、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ_３のいずれかである。）
前記組成物が、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％以上含む、請求項１８に記載の使用。
高血糖を改善する方法であって、下記化学式（１）で表される化合物又はそれを含む組成物を、高血糖を改善しようとする対象に投与することを特徴とする方法。

（式中、Ｒ１は炭素原子数６〜１６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、２重結合を全く含まないか、又は、１つもしくは２つ含んでいてもよく、ヒドロキシル基及び／又はカルボニル基を含んでいてもよく、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基、又は置換アルキル基であり、Ｒ４は環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成するか、または、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ_３のいずれかである。）
前記組成物が、前記化合物を乾燥質量で０．００１〜１０質量％以上含む、請求項２０に記載の方法。