JPH06298645A - 高脂血症治療・予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 従来十分でなかった高脂血症改善効果を高
め、また動脈硬化の原因と言われる過酸化脂質の低減作
用も有する副作用の少ない医薬を提供することを目的と
する。 【構成】 ソイステロール、トコフェロールおよびγ
- オリザノールの３剤配合剤

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はγ−オリザノール、大豆
油不ケン化物およびトコフェロールを有効成分とする高
脂血症治療・予防剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】

〈発明の背景〉血中に脂質の一種であるコレステロール
やトリグリセリド、あるいはその両方が異常に増加した
状態は高脂血症(hyperlipidemia)といわれる。近年高脂
血症、なかでも高コレステロール血症が動脈硬化および
冠動脈疾患等の重要な危険因子であることは広く認めら
れている。また、ＨＤＬ（高比重リポタンパク質、high
density lipoprotein）のコレステロール量と虚血性心
疾患との間に負の相関があること、血清過酸化脂質の量
が心筋梗塞や脳卒中発作と関連することがエポックメイ
キングな話題となっている。その反対にＬＤＬ（低比重
リポタンパク質、low density lipoprotein ）は血漿中
濃度が高いほど動脈硬化の発生・進展が生じ易いといわ
れ、ＨＤＬの“善玉コレステロール”に対して“悪玉コ
レステロール”と呼ばれている。高脂血症はその結果と
して様々な二次性疾患を引き起こすが、その中でも特に
粥状動脈硬化(Atherosclerosis) の原因となることが、
多くの臨床疫学研究の結果明らかになった。粥状動脈硬
化とは、病理学的には血管内膜にコレステロールや中性
脂肪、リン脂質等の血清脂質が蓄積した病態を意味し、
血管の狭窄あるいは閉塞を引き起こして下流部の血流を
低下・遮断し、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、四肢の潰瘍
等の重篤な動脈硬化性疾患の引金となる［例えばリヒ゜ット゛
・リサーチ・クリニックス・フ゜ロク゛ラム(JAMA 1984;251:365-374) の結果
では、血清コレステロール2mg/dlの上昇は、心臓の冠動
脈硬化性疾患に起因する死亡率を1%上昇させると結論付
けられている］。

【０００３】また最近Rassel Ross は、変性ＬＤＬは、
選択的にマクロファージに取り込まれて血管内膜に侵入
し、粥状動脈硬化を引き起こすことを証明した［サーキュレー
ション(Circulation)11,70(5 pt 2),pIII77-82,1984］。さ
らに北らは、過酸化脂質の生成を抑制すると、粥状動脈
硬化の生成も抑制されることを明かにした。[フ゜ロシーテ゛ィン
ク゛ オフ゛ ナショナル アカテ゛ミー オフ゛ サイエンス(Proc.Natl.Acad.Sci.U
SA),84(16),5928-31,1987]その後も動脈硬化と過酸化脂
質との因果関係を示唆する研究が数多く発表されてい
る。

【０００４】〈従来技術〉これらの結果から血清脂質を
低下させるとともに、過酸化脂質の血中濃度も低下させ
ることが、粥状動脈硬化の予防・改善・治療には不可欠
と考えられ、両作用を併せ持つ治療剤の研究が盛んに行
われている。以前からリノール酸、酪酸リボフラビン、
パンテチンさらには、大豆不ケン化油等の植物ステロー
ル等が血清コレステロール低下作用を有するとしてこれ
らの治療に応用されており、前記それぞれの成分を主成
分とする製品が各社から販売されている。

【０００５】また、さらなる活性向上を目的として植物
ステロールの活性成分の探索や他の成分を含有させた２
剤配合による血清脂質改善作用の活性向上等が研究され
ている。例えば金田等は特開昭59ー27824公報においてト
リメチルステロイドにもβ-トステロール等の植物ステ
ロールと同等の脂質低下作用があり、特にシクロアルテ
ノールおよび24- メチレンシクロアルタノールが有用で
あるとしている。また、金田等は特開昭57-18617公報に
おいて植物ステロールに一定量のトリメチルステロイド
を配合した薬剤がβ- シトステロール剤に比べ有用であ
ることを開示しており（ここでトリメチルステロイドと
は植物界に広く存在する全水素化されたシクロペンタノ
フェナントレン炭素骨格を持つ化合物の総称である。米
ヌカ油、ナタネ油、大豆油等の不ケン化物をクロマトグ
ラフィーにより分離精製して得られるシクロアルテノー
ル、シクロラウデノール、24- メチレンシクロアルタノ
ール等が知られている）、特開昭58ー116415 公報では前
記化合物を食品に添加する使用方法が開示されている。
さらに、稲垣等は特開昭60ー248611 公報においてシクロ
アルテノールのフェルラ酸エステルがγ- オリザノール
中の有効成分であるとしており、木村等は特開昭60ー258
198 公報で植物ステロールのシクロブラノール、シクロ
アルテノールおよび24ー メチレンシクロアルタノールの
抗高脂血症効果を追試した結果、シクロブラノールが優
れた効果を有していることを開示している。このような
２剤配合による高脂血症治療・予防剤の先行品としては
大豆油不ケン化物とα−トコフェロールの酢酸エステル
の混合物（藤沢薬品工業、商品名デコレール）が発売さ
れている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】前記のように動脈硬化
の成因については血清脂質の異常、特に血清コレステロ
ールの増加が危険因子の一つとされている。しかし、高
脂血症治療・予防剤として従来提供されてきた上記の薬
剤は、必ずしも十分な血清脂質低下作用を持たず、作用
発現には多量で長期に亙る投与が必要でありその結果と
して副作用が問題となる。例えば植物ステロールの一種
であるβ−シトステロールは腸管からのコレステロール
の吸収阻害が作用機序といわれているが、その血中脂質
低下作用を発現するには一日20〜30g の量を長期に亙り
投与する必要があり、この場合食欲不振、下痢等の消化
器症状が起こることがある。また２剤配合によるも十分
な効果を得ることができなかった。動脈硬化の重要な指
標である動脈硬化指数（以下ＡＩ；ＡＩ＝( 血清総コレ
ステロール−ＨＤＬコレステロール)/ＨＤＬコレステロ
ール）を著明に改善する薬剤、さらに血清過酸化脂質の
生成を効果的に抑制する作用も併せ持つ薬剤は従来なか
った。本件発明はこれらの問題を解決するために、特に
血清脂質低下作用の十分な効果を有し、さらに明確に動
脈硬化指数を改善する薬剤について鋭意検討を重ねた結
果、以下の手段により従来の課題を解決できることを見
出し本発明を完成するに至った。

【０００７】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、γ−
オリザノール、大豆油不ケン化物およびトコフェロール
を有効成分とする高脂血症治療・予防剤である。さらに
詳しく述べれば本発明は、(1) 単剤として用いた場合に
は脂質低下作用の弱い大豆油不ケン化物、(2)d- α- ト
コフェロール等のトコフェロール、(3) 各種ステロー
ル、トリテルペンアルコールのフェルラ酸エステルの混
合物であるγ−オリザノールの三剤を配合する高脂血症
治療・予防剤であり、これら三剤を必須成分とすること
により、これらが相乗的効果を発揮し強力に血清脂質を
低下する作用を有する。本発明にかかる高脂血症治療・
予防剤は、上記いずれかの２成分を配合した場合よりも
その効果が強く、血清脂質低下作用に加えさらに動脈硬
化発症の原因となる過酸化脂質の低減作用も有する。こ
の強い血清脂質低下作用と過酸化脂質低減作用の２つの
作用を有する高脂血症治療・予防剤を提供することが本
発明の目的である。

【０００８】本発明で用いる大豆油不ケン化物は大豆油
の不ケン化物で植物ステロールを主成分とする。本発明
においてはいかなる大豆油不ケン化物でもよいが、代表
的なものとしては、ソイステロール（商標）をあげるこ
とができる。ソイステロールは大豆油不ケン化物で植物
ステロール(40 〜50%)とトコフェロール(18 〜22%)の混
合物である。植物ステロールとは高等植物中に含まれる
水酸基を有するステロイドの総称で特に天然成分として
良く用いられている。例えば植物ステロールは、天然に
広く分布する大豆種子、ヤシの実、綿実、胡麻の種子、
ひまわりの種子その他オリーブ、とうもろこし、菜種、
落花生、ツバキ等の植物の種子から油脂を抽出または搾
出しこれに苛性ソーダ、苛性カリ等のアルカリを加えて
ケン化し不ケン化物を有機溶剤、例えばエーテル、ｎ−
ヘキサン等で抽出し蒸留乾固後メタノールに溶解し冷却
する等の手段で分離精製して製造することができる。そ
の成分としては、β−シトステロール、スチグマステロ
ール、カンペステロール、フコステロール、ブラシカス
テロール等があげられる。このβ−シトステロールを含
有する先行品としてβ−シトステロールとジヒドロ−β
−シトステロールの混合物（米国、イーライ・リリー
社、商品名Cytellin）が知られている。本発明に係る大
豆油不ケン化物（以下ソイステロール）中の植物ステロ
ール部の組成の一例を示すとβ- シトステロール51% 、
カンペステロール30% 、スチグマステロール17% 、ブラ
シカステロール2%である。ソイステロールとしては精製
した植物ステロール部のみの抽出物（以下精製ソイステ
ロール）を用いてもよい。この場合精製する以前よりも
少量で血清脂質低下作用を発揮する。

【０００９】本発明におけるトコフェロールは、天然の
d 体のみならず合成によって得られるdl体をも包含す
る。具体的にはα，β，γ，δ等のトコフェロール同族
体およびそれらの酢酸エステル，コハク酸エステル等の
エステル体を用いることができるが、最も好ましくはdー
αー トコフェロールである。ソイステロールを構成する
トコフェロールのうち最も生理活性の高いd-α- トコフ
ェロールはわずか約1%に過ぎないためソイステロールと
γー オリザノールのみでは本願で得られるような顕著な
血清脂質低下作用は得られない。したがって本発明にお
いては、トコフェロールとりわけd-α- トコフェロール
は必須である。本発明におけるγ- オリザノールは、米
ヌカ油中から抽出された物質で、単品ではなく、各種植
物ステロールとトリテルペンアルコールの類のフェルラ
酸エステルの混合物であり、オリザノールのアルコール
部として7 〜10種類のトリテルペンアルコールが報告さ
れている。また、各々の成分の分離精製は極めて難し
い。この成分比率の一例を示すと、カンペステロール17
% 、β- シトステロール7%、シクロアルテノール30% 、
24- メチレンシクロアルタノール16% 、シクロブラノー
ル17% のフェルラ酸エステルの組成からなる。γ- オリ
ザノールは高脂血症治療・予防剤としてだけでなく、自
律神経系や内分泌系の中枢である間脳視床下部および大
脳辺縁系に作用し、自律神経失調による諸症状、更年期
障害さらに頭部・頚部損傷に伴う諸症状の改善に優れた
薬効を有することが知られており、自律神経賦活剤とし
ても使用されている。

【００１０】本発明に係る高脂血症治療・予防剤の各成
分の投与量は症状の程度、年齢、疾患の種類等により異
なるが、通常成人１日当たりソイステロール300 〜1200
mg、γ- オリザノール50〜300mg 、d-αー トコフェロー
ル10〜200mg 、好ましくはソイステロール600mg 、γ-
オリザノール150mg 、d-αー トコフェロール100mg であ
り1 〜数回に分けて投与する。本発明に係る高脂血症予
防治療剤の投与形態は特に限定されず、通常用いられる
方法により軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、散剤、
顆粒剤、内服液剤等とすることができる。例えば軟カプ
セル剤を製造するには、d-αー トコフェロール，ソイス
テロールおよびγ- オリザノールを植物油または合成油
等に必要なら加温して溶解し、常法により製したゼラチ
ン、グリセリン、防バイ剤等を混合・溶融した皮膜用組
成物を用いて軟カプセル充填機により軟カプセル剤とす
ることができる。また硬カプセル剤とするには例えばd-
αー トコフェロール，ソイステロールおよびγ- オリザ
ノールを加温混合し、軽質無水ケイ酸等の賦形剤に吸着
し、必要ならさらに結晶セルロース，コーンスターチ等
を加えて混合、造粒後篩過したものをカプセル充填機を
用いて硬カプセルに充填して製造することができる。さ
らに内服液剤とするにはポリエチレン硬化ヒマシ油等の
合成界面活性剤，レシチン等の天然界面活性剤等を用い
て常法により乳化、可溶化して製することができる。も
ちろん、これら製剤化には通常用いられる賦形剤，結合
剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等を使用することがで
きる。

【００１１】以下に本発明の効果を示すために、実験例
を挙げる。

【実験例】

（実験方法）血清脂質低下作用は血中の総コレステロー
ル（ＴＣ）、ＨＤＬ- Ｃ量［ＨＤＬ- コレステロール
量］を測定することによりＡＩを求めた。また、過酸化
脂質低減作用は、一般的に用いられているチオバルビツ
ール酸（ＴＢＡ）反応により測定した。ＴＢＡ反応は生
体試料中の過酸化物質を測定するのに用いられる反応
で、過酸化脂質から自動的にあるいは酸性で過熱するこ
とによって生じる水溶性のマロンアルデヒドとチオバル
ビツール酸が縮合してできる赤色の生成物を定量するこ
とにより生体内の過酸化脂質の量を測定する。投与した
製剤はソイステロール600mg （植物ステロール成分とし
ては251mg に相当）、dーα- トコフェロール100mg 、γ
- オリザノール150mg を配合した製剤である。この製剤
を用いて、コレステロール負荷高脂血症ラットの血清脂
質の薬理学的パラメーターの変化を本剤を投与しない対
照群と比較した。

【００１２】実験例１ 1%コレステロール負荷ラットの血中コレステロール低下
実験 Wistar系雄ラット(120ー130g)を普通食で1 週間飼育し実
験に供した。初めに1%コレステロールを含む飼料で飼育
を開始し、コントロールとした。2 日後、ラットの尾静
脈より採血しＴＣ値を測定した。このＴＣ値と体重によ
り選別し各群のＴＣ値および体重がほぼ均等になるよう
にグループ分けを行った。次の日から薬物混合飼料での
飼育を開始し、その日から1,2,3,6 週間後体重測定と採
血を行い、血清ＴＣ、ＴＢＡ、ＨＤＬ- Ｃ値の測定を行
った。 （結果）結果を表１および図１から３に示す。

【００１３】

【表１】

【００１４】

【図１】

【００１５】

【図２】

【００１６】

【図３】

【００１７】図１〜３中1%Cholー 対照群は1%コレステロ
ール負荷ラット対照群を、Soy はソイステロールを、α
ーTocはdーα- トコフェロールを、γーOZ はγ- オリザノ
ールを、Phyto は精製ソイステロールをそれぞれ示す。
ソイステロール、αー トコフェロールおよびγー オリザ
ノールを併用するとそれぞれ単品が示す血清脂質低下作
用よりも、より強い相乗的な効果を示した。結果を以下
にまとめる。 1)1%コレステロール負荷高脂血症ラットにおいて、ソイ
ステロール、dーα- トコフェロールおよびγ- オリザノ
ール各単剤はいずれも明かな血中総コレステロール（Ｔ
Ｃ）低下作用を示すことが確認された（図２）。 2)精製ソイステロールは最も強い血中総コレステロール
低下作用を有することが確認された（図２）。 3)γ- オリザノールは上記配合量においてソイステロー
ルおよびα- トコフェロール混合物の血中総コレステロ
ール低下作用を危険率1%で有意に増強することが認めら
れた（図１）。 4)三種薬剤配合において最も顕著な血中ＴＣ低下作用が
認められた（図１）。 5)α- トコフェロールを配合することにより、血中過酸
化脂質が有意に低下することが確認された（図３）。 6)γ- オリザノール、ソイステロールおよびα- トコフ
ェロールの三剤配合は二剤配合より有意にＡＩを改善し
た（図２）。

【００１８】次に、本発明であるγ- オリザノール、ソ
イステロールおよびα- トコフェロールを有効成分とす
る高脂血症治療・予防剤の製剤例を実施例として以下に
示す。もちろん本発明の実施例がこれらのみに限定され
ないことは言うまでもない。

【実施例】

実施例１ 製剤例 軟カプセル剤（6 カプセルの量） 〈内液〉 mg 1)dーαー トコフェロール 100 2)ソイステロール 600 3)γー オリザノール 50 4)プロピレングリコールジ脂肪酸エステル 680 〈皮膜〉 5)ゼラチン 600 6)濃グリセリン 240 7)Lーアスパラギン酸 0.6 8)パラベン 0.24 1)〜4)を加温溶解し、別に製した5),6) のゼラチン溶液
を用いて軟カプセル剤製造機を用いて軟カプセルを製造
した。 1)〜3)を加温して混合し、4)〜6)を混合したものに徐々
に加え、十分に混合造粒し24メッシュの篩により篩過し
て顆粒剤を得た。

【００１９】次に本発明組成物の急性毒性試験の結果を
示す。

【急性毒性試験】7 〜8 週齢のS1_C:SDラットおよびS1_C:
ICR マウスを各群雌雄各５匹用い、静脈内および経口投
与による単回投与毒性試験を実施した。（媒体；生理食
塩水）LD₅₀値を下表にまとめる。

【００２０】

【表２】

【００２１】

【表３】

【００２２】

【表４】

【００２３】これらのLD₅₀値は、経口投与での臨床用量
の約1000倍以上であり、安全性は極めて高い。上記の実
験から明らかなように、本発明組成物は優れた血清脂質
低下作用を有し、したがって高脂血症を予防・改善・治
療しかつ安全性の高い高脂血症治療・予防剤として有用
である。

【００２４】

【図面の簡単な説明】

【図１】血清脂質低下作用を示すグラフである。表中縦
軸は血清総コレステロール量を、横軸は被治験組成物群
を示す。

【図２】ＡＩ値改善作用を示すグラフである。表中縦軸
はＡＩ値を、横軸は被治験組成物群を示す。

【図３】ＴＢＡ値改善作用を示すグラフである。表中縦
軸はＴＢＡ値を、横軸は被治験組成物群を示す。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年１１月２９日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正内容】

【書類名】 明細書

【発明の名称】 高脂血症治療・予防剤

【特許請求の範囲】

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はγ−オリザノール、大豆
油不ケン化物およびトコフェロールを有効成分とする高
脂血症治療・予防剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】 〈発明の背景〉血中に脂質の一種であるコレステロール
やトリグリセリド、あるいはその両方が異常に増加した
状態は高脂血症(hyperlipidemia)といわれる。近年高脂
血症、なかでも高コレステロール血症が動脈硬化および
冠動脈疾患等の重要な危険因子であることは広く認めら
れている。また、ＨＤＬ（高比重リポタンパク質、high
density lipoprotein）のコレステロール量と虚血性心
疾患との間に負の相関があること、血清過酸化脂質の量
が心筋梗塞や脳卒中発作と関連することがエポックメイ
キングな話題となっている。その反対にＬＤＬ（低比重
リポタンパク質、low density lipoprotein ）は血漿中
濃度が高いほど動脈硬化の発生・進展が生じ易いといわ
れ、ＨＤＬの“善玉コレステロール”に対して“悪玉コ
レステロール”と呼ばれている。高脂血症はその結果と
して様々な二次性疾患を引き起こすが、その中でも特に
粥状動脈硬化(Atherosclerosis) の原因となることが、
多くの臨床疫学研究の結果明らかになった。粥状動脈硬
化とは、病理学的には血管内膜にコレステロールや中性
脂肪、リン脂質等の血清脂質が蓄積した病態を意味し、
血管の狭窄あるいは閉塞を引き起こして下流部の血流を
低下・遮断し、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、四肢の潰瘍
等の重篤な動脈硬化性疾患の引金となる［例えばリヒ゜ット゛
・リサ-チ・クリニックス・フ゜ロク゛ラム(JAMA 1984;251:365-374) の結果
では、血清コレステロール2mg/dlの上昇は、心臓の冠動
脈硬化性疾患に起因する死亡率を1%上昇させると結論付
けられている］。

【０００３】また最近Rassel Ross は、変性ＬＤＬは、
選択的にマクロファージに取り込まれて血管内膜に侵入
し、粥状動脈硬化を引き起こすことを証明した［サーキュレー
ション(Circulation)11,70(5 pt 2),pIII77-82,1984］。さ
らに北らは、過酸化脂質の生成を抑制すると粥状動脈硬
化の生成も抑制されることを明かにした。[フ゜ロシーテ゛ィンク゛
オフ゛ ナショナル アカテ゛ミー オフ゛ サイエンス(Proc.Natl.Acad.Sci.US
A),84(16),5928-31,1987]その後も動脈硬化と過酸化脂
質との因果関係を示唆する研究が数多く発表されてい
る。

【０００４】〈従来技術〉これらの結果から血清脂質を
低下させるとともに、過酸化脂質の血中濃度も低下させ
ることが、粥状動脈硬化の予防・改善・治療には不可欠
と考えられ、両作用を併せ持つ治療剤の研究が盛んに行
われている。以前からリノール酸、酪酸リボフラビン、
パンテチンさらには、大豆不ケン化油等の植物ステロー
ル等が血清コレステロール低下作用を有するとしてこれ
らの治療に応用されており、前記それぞれの成分を主成
分とする製品が各社から販売されている。

【０００５】また、さらなる活性向上を目的として植物
ステロールの活性成分の探索や他の成分を含有させた２
剤配合による血清脂質改善作用の活性向上等が研究され
ている。例えば金田等は特開昭59-27824公報においてト
リメチルステロイドにもβ-シトステロール等の植物ス
テロールと同等の脂質低下作用があり、特にシクロアル
テノールおよび24- メチレンシクロアルタノールが有用
であるとしている。また、金田等は特開昭57-18617公報
において植物ステロールに一定量のトリメチルステロイ
ドを配合した薬剤がβ- シトステロール剤に比べ有用で
あることを開示しており（ここでトリメチルステロイド
とは植物界に広く存在する全水素化されたシクロペンタ
ノフェナントレン炭素骨格を持つ化合物の総称である。
米ヌカ油、ナタネ油、大豆油等の不ケン化物をクロマト
グラフィーにより分離精製して得られるシクロアルテノ
ール、シクロラウデノール、24- メチレンシクロアルタ
ノール等が知られている）、特開昭58-116415 公報では
前記化合物を食品に添加する使用方法が開示されてい
る。さらに、稲垣等は特開昭60-248611 公報においてシ
クロアルテノールのフェルラ酸エステルがγ- オリザノ
ール中の有効成分であるとしており、木村等は特開昭60
-258198 公報で植物ステロールのシクロブラノール、シ
クロアルテノールおよび24- メチレンシクロアルタノー
ルの抗高脂血症効果を追試した結果、シクロブラノール
が優れた効果を有していることを開示している。このよ
うな２剤配合による高脂血症治療・予防剤の先行品とし
ては大豆油不ケン化物とα−トコフェロールの酢酸エス
テルの混合物（藤沢薬品工業、商品名デコレール）が発
売されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】前記のように動脈硬化
の成因については血清脂質の異常、特に血清コレステロ
ールの増加が危険因子の一つとされている。しかし、高
脂血症治療・予防剤として従来提供されてきた上記の薬
剤は、必ずしも十分な血清脂質低下作用を持たず、作用
発現には多量で長期に亙る投与が必要でありその結果と
して副作用が問題となる。例えば植物ステロールの一種
であるβ−シトステロールは腸管からのコレステロール
の吸収阻害が作用機序といわれているが、その血中脂質
低下作用を発現するには一日20〜30g の量を長期に亙り
投与する必要があり、この場合食欲不振、下痢等の消化
器症状が起こることがある。また２剤配合によるも十分
な効果を得ることができなかった。動脈硬化の重要な指
標である動脈硬化指数（以下ＡＩ；ＡＩ＝( 血清総コレ
ステロール−ＨＤＬコレステロール)/ＨＤＬコレステロ
ール）を著明に改善する薬剤、さらに血清過酸化脂質の
生成を効果的に抑制する作用も併せ持つ薬剤は従来なか
った。本件発明はこれらの問題を解決するために、特に
血清脂質低下作用の十分な効果を有し、さらに明確に動
脈硬化指数を改善する薬剤について鋭意検討を重ねた結
果、以下の手段により従来の課題を解決できることを見
出し本発明を完成するに至った。

【０００７】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、γ−
オリザノール、大豆油不ケン化物およびトコフェロール
を有効成分とする高脂血症治療・予防剤である。さらに
詳しく述べれば本発明は、(1) 単剤として用いた場合に
は脂質低下作用の弱い大豆油不ケン化物、(2)d- α- ト
コフェロール等のトコフェロール、(3) 各種ステロー
ル、トリテルペンアルコールのフェルラ酸エステルの混
合物であるγ−オリザノールの三剤を配合する高脂血症
治療・予防剤であり、これら三剤を必須成分とすること
により、これらが相乗的効果を発揮し強力に血清脂質を
低下する作用を有する。本発明にかかる高脂血症治療・
予防剤は、上記いずれかの２成分を配合した場合よりも
その効果が強く、血清脂質低下作用に加えさらに動脈硬
化発症の原因となる過酸化脂質の低減作用も有する。こ
の強い血清脂質低下作用と過酸化脂質低減作用の２つの
作用を有する高脂血症治療・予防剤を提供することが本
発明の目的である。

【０００８】本発明で用いる大豆油不ケン化物は大豆油
の不ケン化物で植物ステロールを主成分とする。本発明
においてはいかなる大豆油不ケン化物でもよいが、代表
的なものとしては、ソイステロール（商標）をあげるこ
とができる。ソイステロールは大豆油不ケン化物で植物
ステロール(40 〜50%)とトコフェロール(18 〜22%)の混
合物である。植物ステロールとは高等植物中に含まれる
水酸基を有するステロイドの総称で特に天然成分として
良く用いられている。例えば植物ステロールは、天然に
広く分布する大豆種子、ヤシの実、綿実、胡麻の種子、
ひまわりの種子その他オリーブ、とうもろこし、菜種、
落花生、ツバキ等の植物の種子から油脂を抽出または搾
出しこれに苛性ソーダ、苛性カリ等のアルカリを加えて
ケン化し不ケン化物を有機溶剤、例えばエーテル、ｎ−
ヘキサン等で抽出し蒸留乾固後メタノールに溶解し冷却
する等の手段で分離精製して製造することができる。そ
の成分としては、β−シトステロール、スチグマステロ
ール、カンペステロール、フコステロール、ブラシカス
テロール等があげられる。このβ−シトステロールを含
有する先行品としてβ−シトステロールとジヒドロ−β
−シトステロールの混合物（米国、イーライ・リリー
社、商品名Cytellin）が知られている。本発明に係る大
豆油不ケン化物（以下ソイステロール）中の植物ステロ
ール部の組成の一例を示すとβ−シトステロール51% 、
カンペステロール30% 、スチグマステロール17% 、ブラ
シカステロール2%である。ソイステロールとしては精製
した植物ステロール部のみの抽出物（以下精製ソイステ
ロール）を用いてもよい。この場合精製する以前よりも
少量で血清脂質低下作用を発揮する。

【０００９】本発明におけるトコフェロールは、天然型
であるd 体のみならず合成によって得られるdl体をも包
含する。具体的にはα，β，γ，δ等のトコフェロール
同族体およびそれらの酢酸エステル，コハク酸エステル
等のエステル体を用いることができるが、最も好ましく
はd-α- トコフェロールである。ソイステロールを構成
するトコフェロールのうち最も生理活性の高いd-α- ト
コフェロールはわずか約1%に過ぎないためソイステロー
ルとγ−オリザノールのみでは本願で得られるような顕
著な血清脂質低下作用は得られない。したがって本発明
においては、トコフェロールとりわけd-α- トコフェロ
ールは必須である。本発明におけるγ−オリザノール
は、米ヌカ油中から抽出された物質で、単品ではなく、
各種植物ステロールとトリテルペンアルコールの類のフ
ェルラ酸エステルの混合物であり、オリザノールのアル
コール部として7 〜10種類のトリテルペンアルコールが
報告されている。また、各々の成分の分離精製は極めて
難しい。この成分比率の一例を示すと、カンペステロー
ル17% 、β−シトステロール7%、シクロアルテノール30
% 、24−メチレンシクロアルタノール16% 、シクロブラ
ノール17% のフェルラ酸エステルの組成からなる。γ−
オリザノールは高脂血症治療・予防剤としてだけでな
く、自律神経系や内分泌系の中枢である間脳視床下部お
よび大脳辺縁系に作用し、自律神経失調による諸症状、
更年期障害さらに頭部・頚部損傷に伴う諸症状の改善に
優れた薬効を有することが知られており、自律神経賦活
剤としても使用されている。

【００１０】本発明に係る高脂血症治療・予防剤の各成
分の投与量は症状の程度、年齢、疾患の種類等により異
なるが、通常成人１日当たりソイステロール300 〜1200
mg、γ−オリザノール50〜300mg 、d-α- トコフェロー
ル10〜200mg 、好ましくはソイステロール600mg 、γ−
オリザノール150mg 、d-α- トコフェロール100mg であ
り1 〜数回に分けて投与する。本発明に係る高脂血症予
防治療剤の投与形態は特に限定されず、通常用いられる
方法により軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、散剤、
顆粒剤、内服液剤等とすることができる。例えば軟カプ
セル剤を製造するには、d-α- トコフェロール，ソイス
テロールおよびγ- オリザノールを植物油または合成油
等に必要なら加温して溶解し、常法により製したゼラチ
ン、グリセリン、防バイ剤等を混合・溶融した皮膜用組
成物を用いて軟カプセル充填機により軟カプセル剤とす
ることができる。また硬カプセル剤とするには例えばd-
α- トコフェロール，ソイステロールおよびγ−オリザ
ノールを加温混合し、軽質無水ケイ酸等の賦形剤に吸着
し、必要ならさらに結晶セルロース，コーンスターチ等
を加えて混合、造粒後篩過したものをカプセル充填機を
用いて硬カプセルに充填して製造することができる。さ
らに内服液剤とするにはポリエチレン硬化ヒマシ油等の
合成界面活性剤，レシチン等の天然界面活性剤等を用い
て常法により乳化、可溶化して製することができる。も
ちろん、これら製剤化には通常用いられる賦形剤，結合
剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等を使用することがで
きる。

【００１１】以下に本発明の効果を示すために、実験例
を挙げる。

【実験例】 （実験方法）血清脂質低下作用は血中の総コレステロー
ル（ＴＣ）、ＨＤＬ- Ｃ量［ＨＤＬ- コレステロール
量］を測定することによりＡＩを求めた。また、過酸化
脂質低減作用は、一般的に用いられているチオバルビツ
ール酸（ＴＢＡ）反応により測定した。ＴＢＡ反応は生
体試料中の過酸化物質を測定するのに用いられる反応
で、過酸化脂質から自動的にあるいは酸性で過熱するこ
とによって生じる水溶性のマロンアルデヒドとチオバル
ビツール酸が縮合してできる赤色の生成物を定量するこ
とにより生体内の過酸化脂質の量を測定する。投与した
製剤はソイステロール600mg （植物ステロール成分とし
ては251mg に相当）、d-α- トコフェロール100mg γ−
オリザノール150mg を配合した製剤である。この製剤を
用いて、コレステロール負荷高脂血症ラットの血清脂質
の薬理学的パラメーターの変化を本剤を投与しない対照
群と比較した。

【００１２】実験例１1%コレステロール負荷ラットの血中コレステロール低下
実験 Wistar系雄ラット(120-130g)を普通食で1 週間飼育し実
験に供した。初めに1%コレステロールを含む飼料で飼育
を開始し、2 日後に、ラットの尾静脈より採血しＴＣ値
を測定した。このＴＣ値と体重により各群のＴＣ値およ
び体重がほぼ均等になるようにグループ分けを行った。
次の日から薬物混合飼料での飼育を開始し、その日から
1,2,3,6 週間後体重測定と採血を行い、血清ＴＣ、ＴＢ
Ａ、ＨＤＬ- Ｃ値の測定を行った。 （結果）結果を表１および図１から３に示す。

【００１３】

【表１】

【００１４】図１〜３中1%Chol−対照群は1%コレステロ
ール負荷ラット対照群を、Soy はソイステロールを、α
-Tocはd-α- トコフェロールを、γ-OZ はγ−オリザノ
ールを、Phyto は精製ソイステロールをそれぞれ示す。
ソイステロール、α−トコフェロールおよびγ−オリザ
ノールを併用するとそれぞれ単品が示す血清脂質低下作
用よりも、より強い相乗的な効果を示した。結果を以下
にまとめる。 1)1%コレステロール負荷高脂血症ラットにおいて、ソイ
ステロール、d-α- トコフェロールおよびγ−オリザノ
ール各単剤はいずれも明かなＡＩ値改善作用を示すこと
が確認された（図２）。 2)精製ソイステロールは単剤としては最も強いＡＩ値改
善作用を有することが確認された（図２）。 3)γ−オリザノールは上記配合量においてソイステロー
ルおよびα−トコフェロール混合物の血中総コレステロ
ール低下作用を危険率1%で有意に増強することが認めら
れた（図１）。 4)三種薬剤配合において最も顕著な血中ＴＣ低下作用が
認められた（図１）。 5)α−トコフェロールを配合することにより、血中過酸
化脂質が有意に低下することが確認された（図３）。 6)γ−オリザノール、ソイステロールおよびα−トコフ
ェロールの三剤配合は二剤配合より有意にＡＩ値を改善
した（図２）。

【００１５】次に、本発明であるγ−オリザノール、ソ
イステロールおよびα−トコフェロールを有効成分とす
る高脂血症治療・予防剤の製剤例を実施例として以下に
示す。もちろん本発明の実施例がこれらのみに限定され
ないことは言うまでもない。

【実施例】 実施例１ 製剤例a. 軟カプセル剤（6 カプセルの量） 〈内液〉 mg 1)d-α- トコフェロール 100 2)ソイステロール 600 3)γ−オリザノール 50 4)プロピレングリコールジ脂肪酸エステル 680 〈皮膜〉 5)ゼラチン 600 6)濃グリセリン 240 7)L −アスパラギン酸 0.6 8)パラベン 0.24 1)〜4)を加温溶解し、別に製した5),6) のゼラチン溶液
を用いて軟カプセル剤製造機を用いて軟カプセルを製造
した。 1)〜3)を加温して混合し、4)〜6)を混合したものに徐々
に加え、十分に混合造粒し24メッシュの篩により篩過し
て顆粒剤を得た。

【００１６】次に本発明組成物の急性毒性試験の結果を
示す。

【急性毒性試験】7 〜8 週齢のS1_c:SDラットおよびS1_c:
ICR マウスを各群雌雄各５匹用い、静脈内および経口投
与による単回投与毒性試験を実施した。（媒体；生理食
塩水）LD ₅₀値を下表にまとめる。

【００１７】

【表２】

【００１８】

【表３】

【００１９】

【表４】

【００２０】これらのLD₅₀値は、経口投与での臨床用量
の約1000倍以上であり、安全性は極めて高い。上記の実
験から明らかなように、本発明組成物は優れた血清脂質
低下作用を有し、したがって高脂血症を予防・改善・治
療しかつ安全性の高い高脂血症治療・予防剤として有用
である。

【００２１】

【図面の簡単な説明】

【図１】血清脂質低下作用を示すグラフである。表中縦
軸は血清総コレステロール量を、横軸は被治験組成物群
を示す。

【図２】ＡＩ値改善作用を示すグラフである。表中縦軸
はＡＩ値を、横軸は被治験組成物群を示す。

【図３】ＴＢＡ値改善作用を示すグラフである。表中縦
軸はＴＢＡ値を、横軸は被治験組成物群を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/22 8314−4Ｃ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】γ−オリザノール、大豆油不ケン化物およ
   びトコフェロールを有効成分とする高脂血症治療・予防
   剤。
2. 【請求項２】トコフェロールがｄ−α−トコフェロール
   である請求項１記載の高脂血症治療・予防剤。