KR20170012480A - 당뇨병을 치료하기 위한 카페스톨 - Google Patents

당뇨병을 치료하기 위한 카페스톨 Download PDF

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쇠언 그레거슨
페어 벤딕스 예퍼슨
킬 헤만슨
프레드릭 브루스태드 멜뷰
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오르후스 우니베르시테트
레기온 미드트쥐란드
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Abstract

제2형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 카페스톨 또는 이의 유도체, 예컨대 이의 에스터 및 염을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 카페스톨 및 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기에 적합한 적어도 1종의 추가적인 물질을 포함하는 조성물이 추가로 제공된다. 인슐린 분비를 증가시키고/시키거나, 인슐린 의존성 포도당 흡수를 증가시키는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 유효량의 카페스톨 또는 이의 유도체 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

당뇨병을 치료하기 위한 카페스톨{CAFESTOL FOR TREATING DIABETES}
본 발명은 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태의 치료에서의 카페스톨 화합물의 용도에 관한 것이다.
커피 소비는 제2형 당뇨병의 위험의 감소와 연관된다; 참조. Merlotti C, Morabito A, Pontiroli AE.: Prevention of type 2 diabetes; a systematic review and meta-analysis of different intervention strategies; Diabetes, obesity and metabolism. 2014 Jan 29; Ding M, Bhupathiraju SN, Chen M, van Dam RM, Hu FB.: Caffeinated and Decaffeinated Coffee Consumption and Risk of Type 2 Diabetes: A Systematic Review and a Dose-Response Meta-analysis; Diabetes Care. 2014 Feb;37(2):569-86. doi: 10.2337/dc13-1203; Higdon JV, Frei B.: Coffee and health: a review of recent human research; Crit Rev Food Sci Nutr. 2006;46(2):101-23. US 2009/0175973은 당뇨병을 치료하기 위한 커피 체리 및 이의 단리물의 용도를 제안한다.
카페스톨은 커피에서 발견되는 다이테르페노이드이고, 다양한 생물학적 활성은 카페스톨 및 관련 화합물로 인한 것이다. 예를 들어, 카페스톨 및 카베올을 함유하는 커피 콩 오일은 태양 필터(미국 특허 제4,793,990호)로서 유용한 것으로 청구되어 있다. 커피의 에센셜 오일의 추출물은 화장실 비누 조성물에서 코코아 버터 및 항산화제를 포함하는 수많은 다른 성분과 조합되어 사용되고; 성분들은 피부에서 "단일분자 필름"을 제공하도록 상승적으로 상호작용한다고 말해진다(SU 1770352). 추가로, 카페스톨 자체는 카베올과 조합되어 동물에서 발암물질에 대한 보호 효과를 가지는 것으로 제안되어 있다(Miller et al., Nutr. Cancer 15: 41-46, 1991; Huggett and Schilter, Colloq. Sci. Int. Cafe[C.R.] 16(1): 65-72, 1995). 카페스톨 및 카베올은 상당한 분량의 비여과된 커피를 소비하는 개인에서 증가하는 혈청 지질 농도와 또한 연관된다(Urgert et al., Am. J. Clin. Nutr. 61: 149-154, 1995).
본 발명의 주요 목표는, 카페스톨이 인슐린 생성 세포에 의한 인슐린의 분비에 영향을 미치고 또한 인슐린 감수성을 증가시키므로, 카페스톨 화합물의 사용에 의해 당뇨병 및 관련 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 카페스톨 또는 이의 유도체, 예컨대 이의 에스터 및 염을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 임상 병태는 바람직하게는 인슐린 저항성 및/또는 제2형 당뇨병이다. 카페스톨 화합물은 추가적인 물질, 예컨대 바이구아나이드(메트폴민), 설포닐유레아, 메글리티나이드(글리나이드), 아카보스, 담즙산 봉쇄제, 도파민-2-작용제, 아밀린 모방체, 티아졸리딘다이온(글리타존), 글루카곤양 펩타이드-1 수용체 작용제, 다이펩티딜 펩티다제 4 저해제(DPP4 저해제), 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 저해제, G 단백질 연결 수용체 작용제(예를 들어, GPR40 작용제), 글루카곤 수용체 길항제, 브로모크립틴 메실레이트 및 인슐린으로 이루어진 군의 구성원과 또한 조합될 수 있다. 연관된 임상 병태는 예를 들어 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 세동맥경화증, 고혈압, 심혈관 장애, 2형 진성 당뇨병, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 미소혈관증, 대혈관증, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 과체중, 복부 비만, 이상지질혈증, 인슐린 저항성, 손상된 경구 내당능, 손상된 공복 포도당, 대사 증후군, 다낭포성 난소 증후군, 지방간(지방증 간염), 허혈, 허혈성 심장 질환, 혈전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 사지 허혈 및/또는 절뚝거림으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 양태에서, 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체는 당뇨병 및/또는 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 용도를 제공한다. 이러한 용도는 카페스톨 화합물 및 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기에 적합한 적어도 1종의 추가적인 물질; 예를 들어 바이구아나이드(메트폴민), 설포닐유레아, 메글리티나이드(글리나이드), 아카보스, 담즙산 봉쇄제, 도파민-2-작용제, 아밀린 모방체, 티아졸리딘다이온(글리타존), 글루카곤양 펩타이드-1 수용체 작용제, 다이펩티딜 펩티다제 4 저해제(DPP4 저해제), 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 저해제, G 단백질 연결 수용체 작용제(예를 들어, GPR40 작용제), 글루카곤 수용체 길항제, 브로모크립틴 메실레이트 및 인슐린으로 이루어진 군의 구성원의 조합 용도를 또한 포함할 수 있다. 카페스톨 또는 이의 유도체는 약제학적 조성물, 즉 의학 약물, 또는 식품 보충제를 포함하는 조성물로서 제제화될 수 있다.
제3 양태에서, 카페스톨 또는 이의 유도체 및 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기에 적합한 적어도 1종의 추가적인 물질을 포함하는 조성물이 제공된다.
제4 양태는 인슐린 분비를 증가시키고/시키거나 인슐린 의존성 포도당 흡수를 증가시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 카페스톨 또는 이의 유도체를 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다.
제5 양태에서, 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한, 동시, 별개 또는 순차 투여를 위한, 카페스톨 또는 이의 유도체 및 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기에 적합한 추가적인 물질을 함유하는 조합 제제를 포함하는 부품 키트가 제공된다. 추가적인 물질은 바이구아나이드(메트폴민), 설포닐유레아, 메글리티나이드(글리나이드), 아카보스, 담즙산 봉쇄제, 도파민-2-작용제, 아밀린 모방체, 티아졸리딘다이온(글리타존), 글루카곤양 펩타이드-1 수용체 작용제, 다이펩티딜 펩티다제 4 저해제(DPP4 저해제), 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 저해제, G 단백질 연결 수용체 작용제(예를 들어, GPR40 작용제), 글루카곤 수용체 길항제, 브로모크립틴 메실레이트 및 인슐린으로 이루어진 구성원으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 일 양태에서 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태, 특히 제2형 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약제의 제조를 위한 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약제학적 조성물이 제공되고, 상기 조성물은 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체를 포함한다.
도 1. 카페스톨에 반응한 INS-1E 세포로부터의 인슐린 분비.
도 2. INS-1E 세포로부터의 포도당 (16.7mM) 자극된 인슐린 분비에 대한 카페스톨에 의한 장기간(72시간) 항온처리의 효과.
도 3. 인간 골격근 세포주에서의 포도당 흡수에 대한 카페스톨의 효과.
도 4. 10주 중재 후 공복 혈장 포도당.
도 5. 10주 중재 후 공복 혈장 글루카곤.
도 6. 10주 중재 후 KKAy 마우스로부터의 랑게르한스섬에 의한 분비 실험.
도 7. 카페스톨 및 카베올 유도체의 예; [Lam et al, J Med Chem. 1987 Aug;30(8): 1399-403] 참조
도 8. 공복 인슐린 및 포도당 데이터에 기초한 인슐린 감수성의 변화를 입증하는 HOMA-IR 계산.
용어 및 정의
하기 설명의 이해를 돕기 위해, 다수의 정의가 하기 문단에 제시된다.
본 명세서에서 어디가 사용되는, 용어 "치료"는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 임상 병태에 대한 감수성을 종결시키고/시키거나, 예방하고/하거나, 경감시키고/시키거나, 감소시키는 것을 목표로 하는, 임의의 유형의 치료를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 용어 치료는 예방학적 치료(즉, 본 명세서에 정의된 바와 같은 임상 병태, 장애 또는 병태의 감수성을 감소시키기 위한 치료)에 관한 것이다.
따라서, 본 명세서에 사용된 바와 같은, "치료", "치료하는" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하고, 인간을 포함하는 포유류에서 병리학적 및/또는 임상학적 병태 또는 장애의 임의의 치료를 포괄한다. 효과는 이의 장애 또는 증상의 완전 또는 부분 예방의 면에서 예방학적일 수 있고/있거나, 장애 및/또는 장애에 기인하는 부작용에 대한 부분 또는 완전 치유의 면에서 치료학적일 수 있다. 즉, "치료"는 (1) 대상체에서 장애 또는 임상 병태가 발생하거나 재발하는 것의 예방, (2) 장애 또는 임상 병태의 저해, 예컨대 이의 진행의 정지, (3) 예를 들어, 소실, 손실 또는 결함 기능을 회복시키거나 복원하거나, 비능률적인 과정을 자극함으로써, 숙주가 장애 또는 임상 병태 또는 이의 증상을 더 이상 겪지 않게 하여, 예컨대 장애 또는 임상 병태 또는 이의 증상의 회귀를 발생시키도록, 장애 또는 임상 병태 또는 적어도 이와 연관된 증상의 중지 또는 종료, 또는 (4) 장애 또는 임상 병태, 또는 이와 연관된 증상의 완화, 감소 또는 경감(여기서, 경감은 광의에서 염증, 통증 및/또는 면역 결핍과 같은 매개변수의 규모의 적어도 감소를 의미하도록 사용됨)를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "예방한다", "예방하는" 및 "예방"은 장애 또는 임상 병태의 증상 또는 특징의 발생의 감소를 의미한다. 예방은 완전할 수 있다. 예방은 또한 부분일 수 있어서, 예를 들어 대상체에서의 장애의 증상 또는 특징의 발생은 본 발명 없이 발생하는 것보다 적다. 예방은 또한 임상 병태에 대한 감수성의 감소를 의미한다.
용어 "경감시킨다", "경감시키는" 및 "경감"은 장애 또는 임상 병태의 증상 또는 특징의 발생의 중증도의 감소를 의미하도록 본 명세서에서 별도로 또한 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "인슐린 저항성"은 세포가 인슐린에 더 이상 잘 반응하지 않는 병태를 의미한다. 그 결과, 췌장 세포는, 혈당 수치를 감소시키고 인슐린 저항성을 보상하고자 하는 노력으로, 보통 이의 인슐린 생성을 증가시키고 더 많은 인슐린을 혈류로 분비할 것이다. 이것은 대개 비만, 고혈압 및 높은 수준의 혈중 지방과 연관된다. 제2형 당뇨병을 가지는 많은 사람들이 인슐린 저항성을 가진다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "심혈관 장애"는 심장 및/또는 혈관(동맥 및 정맥)을 포함하는 질환의 종류를 의미한다. 따라서, 용어 "심혈관 장애"는 심혈관계에 영향을 미치는 임의의 질환을 의미한다. 특히, 심혈관 장애는 죽상동맥경화증, 동맥경화증 및 세동맥경화증을 포함한다. 심혈관 장애는 당뇨병과 연관될 수 있고, 따라서, 본 발명의 일 실시형태에서, 당뇨병과 연관된 장애 또는 임상 병태는 죽상동맥경화증, 동맥경화증 및 세동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관 장애이다. 그러나, 죽상동맥경화증, 동맥경화증 및 세동맥경화증은 또한 본 발명의 별개의 실시형태이고, 따라서 개별적으로 청구될 수 있다.
동맥의 질환인 죽상동맥경화증은 미국 및 서유럽에서 사망의 주요 원인 중 하나이다. 죽상동맥경화증 및 폐쇄성 심장 질환의 병리학이 강하게 연구되었고, 다수의 임상 병태가 따라서 죽상동맥경화증과 연관되는 것으로 공지되어 있다. 죽상동맥경화증의 초기 단계는 경동맥, 관상동맥 및 대뇌 동맥 및 대동맥에서의 "지방 줄무늬(fatty streak)"의 형성이다. 이 병변은 평활근 세포 내에서 및 동맥 및 대동맥의 내막 층의 대식세포에서 주로 발견되는 지질 침착물의 존재로 인해 색상이 황색이다. 추가로, 지방 줄무늬 내에 발견되는 콜레스테롤의 대부분이 결국, 지질이 로딩되고 세포외 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸에 의해 둘러싸인, 축적된 내막 평활근 세포로 이루어진 "섬유성 플라크"를 전개시킨다는 것이 추정된다. 세포 및 기질은 세포 부스러기의 더 깊은 침착물 및 더 많은 세포외 지질을 덮는 섬유성 캡을 형성한다. 지질은 주로 유리 및 에스터화 콜레스테롤이다. 섬유성 플라크는 천천히 형성되고, 진행된 죽상동맥경화증을 특징짓는, 동맥 폐쇄, 및 벽 혈전증 및 동맥 근육 경련의 경향을 설명하는, 병변으로 진행하는, 석회화되고 괴사성이 이윽고 될 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "죽상동맥경화증"은, 진행된 죽상동맥경화증을 특징짓는, 동맥 폐쇄, 및 벽 혈전증 및 동맥 근육 경련의 경향을 설명할 수 있는, 병변으로 진행하는, 석회화되고 괴사성인 섬유성 플라크의 형성을 특징으로 하는 동맥의 질환을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "죽상동맥경화증"이 질환 및 이의 연관된 임의의 임상 병태의 전개의 모든 상태를 의미하는 것으로 이해된다. 죽상동맥경화증은 허혈성 심장 질환, 혈전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 및 사지 허혈 및 절뚝거림을 발생시킬 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "허혈성 심장 질환"은 심장 근육이 이의 혈액 공급의 부재 또는 상대적 결핍 때문에 손상되거나 비능률적으로 일하는 임의의 병태를 의미한다. 허혈성 심장 질환은 협심증, 급성 심근경색 및 만성 허혈성 심장 질환을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "혈전성 뇌졸중"은 혈관 내의 플라크 형성이 순환계를 통한 혈액의 흐름을 차단하는 질환 상태를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "출혈성 뇌졸중"은 내부 출혈, 즉 혈관외 공간으로의 혈액의 탈출을 발생시키는 혈관의 파열을 특징으로 하는 질환 상태를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "출혈성"이 모든 종류의 출혈을 포함하는 것으로 의도되도록 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "사지 허혈"은, 조직의 손상 또는 기능이상이 생성되면서, 일반적으로 혈관에서의 인자로 인한 사지로의 혈액 공급의 제한을 의미한다. 허혈은 죽상동맥경화증을 포함하는 다수의 인자로부터 생길 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "절뚝거림"은 사지 허혈과 관련되고, 다리에서의 통증을 가지는 질환 상태를 의미한다. 절뚝거림은 보통 죽상동맥경화증의 결과로서 생긴다.
고혈압(또는 높은 혈압)은 다양한 다른 장애, 예컨대 신동맥 협착증, 갈색세포종, 또는 내분비 장애에 속발성인 인간 집단에서 발생하는 병태이다. 고혈압은 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병과 또한 연관될 수 있다. 고혈압은 원인 물질 또는 장애가 알려지지 않은 많은 환자에서 또한 입증된다. 이러한 "본태성" 고혈압이 비만, 당뇨병 및 고중성지방혈증과 같은 장애와 대개 연관되지만, 이들 장애 사이의 관계가 설명되지 않았다. 추가적으로, 많은 환자는 질환 또는 장애의 임의의 다른 징후의 완전한 부재 하에 높은 혈압의 증상을 나타낸다.
고혈압이 심부전, 신부전 및 뇌졸중(뇌출혈)을 직접적으로 발생시킬 수 있는 것으로 공지되어 있다. 이 병태는 사망률 증가와 연관된다. 고혈압은 죽상동맥경화증 및 관상동맥 질환의 진행에 또한 기여할 수 있다. 이 병태는 사망률 증가와 또한 연관된다.
다수의 인자가 질환의 발병에 기여하는 것으로 생각되지만, 본태성 고혈압의 정확한 원인은 알려져 있지 않다. 이러한 인자 중에 스트레스, 비조절 감정, 비조절 호르몬 방출(예를 들어, 기능이상 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템), 신장 기능이상으로 인한 과도한 염 및 물, 수축 혈관을 발생시키는 벽 비후 및 맥관구조의 비대증, 및 유전적 인자가 있다.
본태성 고혈압의 치료는 상기 인자를 마음에 새기면서 착수된다. 따라서, 광범위한 베타 차단제, 혈관수축제, 안지오텐신 전환 효소 저해제 등이 개발되고, 항고혈압제로서 판매된다. 이 화합물을 사용하는 고혈압의 치료는 예를 들어 심부전, 신부전 및 뇌출혈에 의해 생긴 사망의 예방에서 유리한 것으로 증명되었다. 이것은 높은 혈압이 감소하지만, 본태성 고혈압의 기초하는 원인이 이 치료에 반응하지 않는다는 것을 의미한다.
고혈압은 고인슐린혈증으로 공지된 병태인 혈중 인슐린 수치 증가와 연관되고, 따라서 진성 당뇨병 및 전당뇨병 병태, 예를 들어 비만 및 대사 증후군과 연관된 것으로 보인다. 인슐린은, 포도당 이용을 촉진하는 것과 별도로, 단백질 합성 및 천연 지질의 형성 및 저장을 촉진하도록 또한 작용한다. 추가적으로, 인슐린은 무엇보다도 맥관 세포 성장에 영향을 미치고 신장 나트륨 보유를 증가시킨다. 이 후자의 기능은 포도당 수치에 영향을 미치지 않으면서 달성될 수 있고, 고혈압의 공지된 원인이다. 말초 맥관구조 성장은 예를 들어 말초 모세혈관을 수축시킬 수 있는 반면, 나트륨 보유는 혈량을 증가시킨다. 따라서, 고인슐린혈증을 가지는 환자에서의 인슐린 수치의 감소는 비정상 맥관 성장 및 높은 인슐린 수치에 의해 생긴 신장 나트륨 보유 및 비정상 맥관 성장을 예방하고, 이로써 고혈압을 완화할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "고혈압"은 비정상으로 증가한 혈압의 상태를 의미한다. 구체적으로, 고혈압은 1개월 초과의 기간 동안 혈압이 일정하게 140/90mmHg 초과인 상태를 의미한다. 수축기 혈압은 위의 숫자이다. 확장기 혈압은 아래의 숫자이다. 그러나, 본 발명의 구체적인 실시형태에서, 고혈압은 혈압이 일정하게 130/80mmHg 또는 120/80mmHg 또는 110/70mmHg 초과인 상태를 의미한다. 고혈압은 공지된 원인을 가지지 않을 수 있거나(본태성 또는 특발성 고혈압), 다른 1차 질환(속발성 고혈압)과 연관될 수 있다.
고혈압, 및 심혈관 장애 위험 인자는 원격측정, 내장 지방 패드, 순환 CVD 위험 인자: 지질 프로필, PAH1 등에 의해 측정된 혈압 및 심박수 수치의 측정, 자발적 신체 활동 및 신체 온도에 의해 예상될 수 있다. 심장의 좌심실 기능에 대한 효과는 좌심실 기능의 초음파 평가에 의해 측정될 수 있다.
고지혈증은 죽상동맥경화증으로 인한 심혈관 질환을 야기하는 데 있어서 주요 위험 인자로 인식되고, 또한 당뇨병과 연관된다. 심혈관 질환의 치료 및 예방은 혈장 콜레스테롤 수치, 및 특히 저밀도 지단백 콜레스테롤의 감소에 대한 필요를 강조한다. 다른 독립적인 위험 인자는 포도당 불내성, 좌심실 비대, 고혈압 및 남성 성별을 포함한다. 심혈관 질환은, 적어도 부분적으로 이 집단에서의 다수의 독립적인 위험 인자의 존재 때문에, 당뇨병 대상체 중에 특히 관련된다. 일반 집단 및 특히 당뇨병 대상체에서의 고지혈증의 성공적인 치료는 따라서 대단히 의학적으로 중요하다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "이상지질혈증" 또는 "고지혈증"은, 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드과 같은 과도한 수치의 혈중 지질을 특징으로 하는, 지단백 대사에서의 장애 또는 임상 병태를 의미하지만, HDL-콜레스테롤(고밀도 지단백)은 낮다. 이 병태는 대개 진정한 당뇨병의 발생과 연관되고, 대개 또한 높은 혈압이 수반된다. 이 언급된 상태의 조합은, 본 명세서에서 그 외 설명된 바대로, "X 대사 증후군" 또는 "대사 증후군"이라 대개 칭해진다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "망막병증"은 눈의 망막에 대한 비염증성 퇴행성 손상을 의미하다. 망막병증은 흔히 당뇨병에 속발성으로 발생하지만, 또한 고혈압으로부터 생길 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "신경병증"은 신경계의 임의의 부분에 영향을 미치는 임의의 질환을 의미한다. 따라서, 신경병증은 신체의 다양한 부분에서의 통증, 저림, 아린감, 부종 및 근육 위약을 발생시키는 말초 신경 기능(뇌 및 척수를 제외한 신경계의 임의의 부분)에서의 임의의 문제를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "미소혈관증" 및 "대혈관증"은 각각 소혈관(눈, 신장, 신경), 및 대혈관(동맥경화증, 심혈관 질환)에서의 합병증으로부터 생긴 임의의 질환을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "고콜레스테롤혈증"은 높은 수치의 혈중 총 및 LDL-콜레스테롤의 존재를 의미한다. 질환 그 자체에서는 아니지만, 고콜레스테롤혈증은 많은 장애에 속발성이고, 많은 형태의 질환, 예를 들어 심혈관 질환에 기여할 수 있다. 구체적으로, 고콜레스테롤혈증은 200㎎/㎖ 초과(즉, 5.2m㏖/ℓ 초과)(ATPIII 가이드라인)의 혈액 콜레스테롤 수치를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "고인슐린혈증"은 혈액에서의 인슐린의 수치가 정상보다 더 높은 병태를 의미한다. 고인슐린혈증 인슐린의 과생성에 의해 생긴다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "이를 필요로 하는 사람"은 본 명세서에 언급된 장애 및/또는 임상 병태 중 적어도 하나를 가지거나 이를 진행시킬 위험에 있는 인간을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "유전적 소인"은, 본 발명에 따른 장애 또는 병태를 진행시킬 상대적인 위험을 증가시키는, 임의의 유전적 변형을 포함하도록 의도된다. 유전적 소인은 장애 또는 병태의 가족력의 관찰로부터 명확할 수 있다. 유전적 변형은 당해 분야의 당업자에게 공지된 생화학적 및/또는 생물학적 방법에 의해 또한 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "비만"은 체내 지방의 과도한 축적에 의해 야기된 체중 증가를 의미한다. 비만은 예를 들어 미터 단위의 제곱 높이(H)로 나눈 ㎏ 단위의 체중(W)으로 정의되는, 즉 (W(㎏)/H2(M2))으로 정의되는, 체질량지수(BMI)를 평가함으로써 관찰될 수 있다. 유럽 및 미국에서, 비만은 대개 30 초과의 BMI로 정의되지만, 25 내지 30의 BMI는 과체중으로 정의된다. 다른 민족 그룹, 예컨대 아시아 집단은 더 낮은 BMI에서 비만인 것으로 생각된다(World Health Organ Tech Rep Ser. 2000; 894: i-xii, 1-253). 본 발명에서, BMI가 25 초과, 예를 들어 26, 예컨대 27, 예를 들어 28, 예컨대 29, 예를 들어 30일 때 인간은 과체중 또는 비만인 것으로 생각된다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "비만"은 바람직하게는 복부 비만을 의미한다.
치료
당뇨병, 특히 제2형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트를 제공하는 것이 본 발명의 범위 내에 있다.
더 구체적으로, 제2형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 카페스톨 또는 이의 유도체를 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다.
게다가, 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체는 제2형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태의 치료에서의 용도를 위해 제공된다. 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물은 이러한 용도를 위해 또한 제공된다. 이러한 조성물은 약제학적 조성물로서 제제화될 수 있지만, 식품 보충제가 또한 고려된다.
또한, 인슐린 분비를 증가시키고/시키거나, 인슐린 의존성 포도당 흡수를 증가시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 카페스톨을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다.
당뇨병, 예컨대 제2형 당뇨병 및/또는 연관된 임상 병태의 치료, 예방 및/또는 경감은 당뇨병, 예컨대 제2형 당뇨병 및/또는 이와 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기에 적합한 추가적인 물질을 또한 포함할 수 있다.
표시된 바대로, 제공된 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 제2형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료하고/하거나, 예방하고/하거나 경감시키는 것 둘 다에 관한 것이다. 따라서, 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 본 명세서에 기재된 임의의 장애 또는 병태를 아직 겪지 않는 사람에서 적용될 수 있다. 이 경우에, 치료는 제2형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태를 획득할 위험을 감소시키는 것을 목표로 하는 예방학적 치료이다.
당뇨병 또는 당뇨병과 연관된 임상 병태, 특히 제2형 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 약제의 제조를 위한 카페스톨 또는 이의 유도체의 용도를 제공하는 것이 또한 본 발명의 목적이다.
장애
본 명세서에 제공된 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 일반적으로 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태, 특히 제2형 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 의도된다.
제2형 당뇨병
진성 당뇨병은 고혈당증(고혈당)을 특징으로 하는 대사 장애이다. 당뇨병은 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 다른 특정한 유형의 당뇨병, 및 임신성 진성 당뇨병으로 현재 분류된다(DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2013). 당뇨병의 공통 원인은 고혈당증을 방지하기 위해 충분한 인슐린을 생성하는 췌장의 베타 세포의 불능이다. 1형은 보통 췌장 베타 세포의 자가면역 파괴로 인한다. 2형의 특징은 조직에 퍼진 인슐린 저항성이다. 초기에, 췌장 베타 세포는 증가한 인슐린 생성에 의해 인슐린 저항성을 보상하도록 시도할 것이다. 그 결과, 고단한 인슐린 생성 활성으로 인해, 2형 진성 당뇨병은 때때로 또한 베타 세포 기능의 소실로 진행한다. 임신성 당뇨병은 이것이 인슐린 저항성을 포함한다는 점에서 2형 진성 당뇨병과 유사하다. 임신성 당뇨병에서, 임신의 호르몬은 이 병태를 진행시키도록 유전적으로 소인이 있는 여성에서 인슐린 저항성을 야기한다.
제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태
인슐린 저항성 및 제2형 당뇨병은 다수의 심각한 임상 병태와 연관된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "임상 병태"는 임의의 장애, 질환 또는 병리학적 병태를 포함하도록 의도된다.
따라서, 본 발명에 따르면, 카페스톨 및 이의 유도체는 인슐린 저항성과 연관된 임의의 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키는 데 또한 사용될 수 있다. 이것은 또한 카페스톨 및 이의 유도체가 당뇨병과 연관된 임의의 임상 병태, 특히 제2형 당뇨병과 연관된 임의의 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키는 데 사용될 수 있다는 것을 의미한다.
인슐린 저항성 및/또는 당뇨병과 연관된 병태는 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 세동맥경화증, 고혈압, 심혈관 장애, 2형 진성 당뇨병, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 미소혈관증, 대혈관증, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 과체중, 복부 비만, 이상지질혈증, 인슐린 저항성, 손상된 경구 내당능, 손상된 공복 포도당, 대사 증후군, 다낭포성 난소 증후군, 지방간(지방증 간염), 허혈, 허혈성 심장 질환, 혈전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 사지 허혈 및/또는 절뚝거림을 포함한다. 상기 언급된 장애 또는 병태의 각각은 개별 실시형태인 것으로 의도된다. 결과적으로, 본 발명에 따라 이들의 각각을 치료하고/하거나, 경감시키고/시키거나, 예방하기 위한 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 개별적으로 청구될 수 있다.
따라서, 일 실시형태에서, 본 발명은 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 세동맥경화증, 고혈압, 심혈관 장애, 2형 진성 당뇨병, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 미소혈관증, 대혈관증, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 과체중, 복부 비만, 이상지질혈증, 인슐린 저항성, 손상된 공복 포도당, 대사 증후군, 다낭포성 난소 증후군, 지방간(지방증 간염), 허혈, 허혈성 심장 질환, 혈전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 사지 허혈, 또는 절뚝거림으로 이루어진 군으로부터 선택된 임상 병태를 치료하고/하거나, 경감시키고/시키거나, 예방하기 위한 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트에 관한 것이다.
바람직한 실시형태에서, 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 대사 증후군을 치료, 예방 또는 경감시키는 것에 관한 것이다. 대사 증후군은 개인에서 대사 위험 인자의 클러스터이다. 이 위험 인자는 과체중/비만, 고혈압/심혈관 장애, 2형 진성 당뇨병 및 이상지질혈증을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따르면 용어 "대사 증후군"은 이 위험 인자를 포함하도록 의도된다. 대사 증후군은 또한 때때로 X 대사 증후군, X 증후군, 인슐린 저항성 증후군, 리븐 증후군(Reaven's syndrome) 또는 CHAOS라 불린다. 상기로부터 명확한 것처럼, 대사 증후군에 포함된 개별 위험 인자는 개별 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태를 또한 구성할 수 있고, 이것은 본 명세서에 제공된 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트를 이용하여 또한 치료될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 세동맥경화증, 고혈압, 미소혈관증, 대혈관증, 대사 증후군, 허혈, 허혈성 심장 질환, 혈전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 사지 허혈 및 절뚝거림으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관 장애를 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 신경병증을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 신장병증을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 망막병증을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 이상지질혈증을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있다. 특정한 실시형태에서, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 과체중/비만 및 복부 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 이상지질혈증과 연관된 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 고혈당증, 고인슐린혈증, 과체중/비만, 복부 비만, 인슐린 저항성 및 손상된 경구 내당능으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2형 당뇨병과 연관된 장애를 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 당뇨병, 고혈압 및/또는 심혈관 장애를 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 고혈압을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 심혈관 장애를 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 장기간 합병증, 예컨대 망막병증, 신경병증, 신장병증, 및 미소혈관증 및 대혈관증의 치료 또는 예방; 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 고지혈증, 죽상동맥경화증 또는 허혈의 치료를 포함하는, 당뇨병, 및 특히 제2형 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있다.
활성제
카페스톨은 포도당 의존성 인슐린 분비를 증가시키도록 작용한다. 게다가, 카페스톨은 골격근 세포에서 포도당 흡수를 증가시킨다. 따라서, 카페스톨은 포도당에 반응하여 인슐린 분비를 증가시키고 인슐린 감수성을 증가시키는 이중 기능을 가진다. 따라서, 카페스톨 및 이의 유도체는 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 주요 치료제이다. 따라서, 카페스톨 및 이의 유도체는 임의의 유형의 당뇨병, 즉 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 및 임신성 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 특히, 카페스톨 및 이의 유도체는 인슐린 저항성과 연관된 당뇨병, 예컨대 제2형 당뇨병 및 임신성 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 그러나, 가장 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 제2형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태 또는 장애를 치료, 예방 또는 경감시키는 것에 관한 것이다.
방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트의 범위는 카페스톨 및/또는 이의 유도체를 포함하는 본 명세서에 제공된다. 예를 들어, 당뇨병, 바람직하게는 제2형 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태, 바람직하게는 제2형 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 카페스톨 또는 이의 유도체를 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 카페스톨 또는 이의 유도체는 당뇨병, 바람직하게는 제2형 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태, 바람직하게는 제2형 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 용도를 위해 또한 제공된다.
본 명세서에 제공된 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 예컨대 커피 콩으로부터 단리된 임의의 공급원으로부터 얻어진 카페스톨을 이용할 수 있다. 그러나, 구체적인 일 실시형태에서, 카페스톨 및/또는 이의 유도체는 화학 합성에 의해 합성으로 제조된다.
카페스톨 및 이의 에스터는 커피 콩 오일의 다이터펜 에스터의 주요 성분 중 하나이다. 카페스톨은 하기 화학식을 가진다:
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커피 콩 오일의 다이터펜 에스터 분획의 주요 성분의 또 다른 하나는 카베올 에스터이다. 카베올은 하기 식을 가진다:
Figure pct00002
카페스톨 및 카베올은 구조적으로 매우 유사하고, 카베올은 따라서 본 맥락에서 본 발명에 따른 카페스톨의 유도체로서 이해된다. 따라서, 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 일 실시형태에서 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 카베올 또는 이들의 유도체의 용도를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "유도체"는 하나의 원자 또는 원자의 군이 또 다른 원자 또는 원자의 군으로 대체된 화합물을 의미하도록 의도된다. 또한, 유도체는 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 및 카페스톨 또는 카베올의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스터 및 전구체를 포함한다.
카페스톨 및 카베올의 "유도체"가 또한 카페스톨 및 카베올의 임의의 및 모든 안전하고 효과적인 유도체, 유사체, 또는 전구체, 특히 이의 에스터 및 염을 포함하는 것으로 또한 이해된다. 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 다이글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트.에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글라이세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 퓨마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오사이아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트 및/또는 임의의 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 실시형태에서, 카페스톨 염 또는 카베올 염은 아세테이트, 다이아세테이트, 팔미테이트, 리놀레에이트, 스테아레이트, 에이코사노에이트, 미리스테이트, 도코사노에이트, 및 테트라코사노에이트; 또한 카페스톨 톨루엔설포네이트; 및 16, 17 언하이드로카페스톨, 또는 임의의 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 많은 이들 재료는 적은 농도이긴 하지만 커피 콩 오일의 천연 발생 성분이다.
본 명세서에 제공된 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트의 바람직한 실시형태에서, 카페스톨 및/또는 이의 염 및 에스터를 사용한다.
카페스톨은 카페스톨 아세테이트로서 에스터화 형태로 상업적으로 구입 가능하고, 따라서, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트의 특정한 실시형태는 카페스톨 아세테이트를 포함한다. 그러나, 또 다른 실시형태에서, 유도체는 카페스톨 팔미테이트이다.
유도체의 다른 예는 문헌[Lam et al, J Med Chem. 1987 Aug;30(8): 1399-403 및 "Coffee" vol. 1-6 by R. J. Clarke]에서 발견될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적 허용되는 염, 용매화물 또는 전구체"는 타당한 의학 판단의 범위 내에, 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율을 비례하고, 이의 의도되는 용도에 효과적인, 본 발명의 화합물의 산 및 염기 부가 염, 용매화물, 및 전구체, 및 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쌍성이온 형태를 의미한다.
약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성, 무기 및 유기 염을 의미한다. 이 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인시츄로 제조되거나, 후속하여 이의 유리 산 또는 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 화합물과 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 카페스톨 및 카베올이 염기성 화합물인 한, 이것은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물에 대한 투여에 약제학적으로 허용되어야 하지만, 약제학적으로 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 염기 화합물을 초기에 단리시키고 이후 단순히 알칼리 시약에 의한 처리에 의해 유리 염기 화합물로 전환시키고 이후 유리 염기를 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 것이 실행에서 대개 바람직하다.
염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 종래의 방식으로 염을 제조함으로써 제조된다. 유리 염기 형태는 염 형태와 염기를 접촉시키고 유리 염기를 종래의 방식으로 단리시킴으로써 재생성될 수 있다. 유리 염기 형태는 소정의 물성, 예컨대 극성 용매 중의 용해도에서 다소 이의 각각의 염 형태와 다르지만, 그 외 염은 본 발명의 목적을 위해 이의 각각의 유리 염기와 동등하다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물, 또는 유기 아민과 형성된다. 양이온으로서 사용된 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적합한 아민의 예는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다. 산성 화합물의 염기 부가 염은 유리 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 종래의 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 종래의 방식으로 유리 산을 단리시킴으로써 재생성될 수 있다. 유리 산 형태는 소정의 물성, 예컨대 극성 용매 중의 용해도에서 다소 이의 각각의 염 형태와 다르지만, 그 외 염은 본 발명의 목적을 위해 이의 각각의 유리 산과 동등하다.
염은 무기 산 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 하이드로브로민산, 하이드로요오드산, 인 등으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 라우릴설포네이트 및 이세티오네이트 염 등을 포함한다. 염은 유기 산, 예컨대 지방족 모노카복실산 및 다이카복실산, 페닐 치환 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸다이온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등으로부터 또한 제조될 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 아이소뷰티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 기초한 양이온, 및 비독성 암모늄, 4치 암모늄, 및 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함할 수 있다. 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트 등이 또한 고려된다. (예를 들어, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm . Sci., 1977;66:1-19](본 명세서에 참조문헌으로 포함됨)을 참조한다.)
본 발명의 카페스톨 및 카베올 화합물은 비용매화 형태 및 수화 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화 형태를 포함하는 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
용어 "전구체"는 예를 들어 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 생성시키도록 생체내 신속히 변환되는 화합물을 의미한다. 완전한 토의는 문헌[T. Higuchi and V Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987](이들 둘 다 본 명세서에 참조문헌으로 포함됨)에 제공된다. 전구체의 예는 C1-C6 알킬 에스터(여기서, 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄임)를 포함하는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는, 비독성 에스터를 포함한다. 허용되는 에스터는 또한 C5-C7 사이클로알킬 에스터, 및 아릴알킬 에스터, 예컨대 벤질(이것으로 제한되지는 않음)을 포함한다. C1-C4 알킬 에스터가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스터를 종래의 방법["March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition". M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001]에 따라 제조할 수 있다.
카페스톨 및 카베올 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은, 라세미 혼합물 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체((+)- 및 (-)-광학 활성 형태), 및 이들의 혼합물 둘 다로서, 카페스톨 및 카베올 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체이성질체, 및 각각 이들을 함유하거나 이용하는 본 명세서에서 그 외 정의된 모든 약제학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 개별 이성질체는 최종 생성물 또는 이의 중간체의 제조에서의 공지된 방법, 예컨대 광학 분할, 광학 선택적 반응 또는 크로마토그래피 분리에 의해 얻어질 수 있다.
활성 성분은 바람직하게는 실질적으로 순수, 즉 적어도 70% 순수, 바람직하게는 적어도 80% 순수, 더 바람직하게는 적어도 90% 순수, 예컨대 적어도 91%, 예컨대 적어도 92%, 예컨대 적어도 93%, 예컨대 적어도 94%, 예컨대 적어도 95%, 예컨대 적어도 96%, 예컨대 적어도 97%, 예컨대 적어도 98%, 예컨대 적어도 99%, 예컨대 적어도 99.5% 순수하다,
투여
본 명세서에 제공된 화합물, 조성물 또는 부품 키트는 당해 분야에 이용 가능한 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 주요 투여 경로는 하기 기재되는 비경구 주사, 경구 및 국소이다. 표적 부위로 약물을 전달하거나 혈류로 약물을 도입하기에 효과적인 다른 약물 투여 방법, 예컨대 피하 주사가 또한 고려된다. 게다가, 비강내 투여 및 폐 흡입에 의한 투여가 사용될 수 있는 편리하고 효과적인 투여 방법이다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 부품 키트는 바람직하게는 예를 들어 경구 정제 또는 캡슐 또는 액체 추출물로서 경구로 투여된다. 이것은 대부분의 환자가 또한 선호하는 투여에 대한 편리한 비침습적 접근법이다. 화합물, 조성물 및 부품 키트는 위장관을 통해 쉽게 흡수된다.
그러나, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 부품 키트는 비경구로 또한 투여될 수 있다. 화합물, 조성물 또는 부품 키트가 비경구 주사를 요하는 추가적인 물질과 조합되어 투여되는 경우 이것이 특히 관련될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물, 조성물 또는 부품 키트는 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복강내 투여에 의한 비경구로 투여된다. 비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여에 적절한 제형은 종래의 기법에 의해 제조될 수 있다. 화합물, 조성물 및 부품 키트는 비강내 및 경구 흡입 투여에 의한 흡입에 의해 또한 투여될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 부품 키트는 정맥내, 피하 및/또는 근육내 투여에 의해 전달된다.
본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 부품 키트는 적어도 1종의 다른 화합물과 투여될 수 있다. 화합물, 조성물 및 부품 키트는 별개의 제제로 또는 단위 제형에서 조합되어 동시에 투여되거나, 순차적으로 투여될 수 있다.
투약량
투약량 요건은 사용된 특정한 조성물, 투여 경로 및 치료되는 특정한 개인에 따라 변할 것이다. 이상적으로, 본 방법에 의해 치료하고자 하는 개인은, 약물 내성을 전개하기 전에 필요한 것보다 일반적으로 더 높지 않은, 최대 관용 용량으로 약제학적 유효량의 화합물, 조성물 또는 부품 키트를 수용할 것이다.
본 발명의 방법 및 용도는 카페스톨 또는 이의 유도체가 유효량으로 투여된다는 것을 제공한다. 본 명세서에서 "유효량"이란 이것이 투여되는 치료학적 효과를 생성하는 용량을 의미한다. 정확한 용량은 치료하고자 하는 임상 병태 또는 장애에 따라 달라질 것이고, 공지된 기법을 이용하여 당해 분야의 당업자에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물, 조성물 및 부품 키트는 매일 1㎍/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 양으로 사람에게 투여될 수 있다. 또한, 당해 분야에 공지된 바대로, 연령, 및 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용, 투여 경로 및 형태, 및 임상 병태의 중증도(예를 들어, 신장 및 간 기능의 감소)의 조정이 필요할 수 있고, 당해 분야의 당업자에 의해 일상적 실험에 의해 확인될 것이다.
카페스톨 또는 유도체는 매일 5㎍ 내지 약 20g의 투약량 범위로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 카페스톨 또는 이의 유도체의 적합한 투약량 범위는 통상적으로 매일 1㎎ 내지 500㎎, 바람직하게는 매일 1㎎ 내지 100㎎, 매일 70㎎ 내지 200㎎, 매일 70㎎ 내지 150㎎ 및 가장 바람직하게는 매일 1㎎ 내지 30㎎, 매일 30㎎ 내지 70㎎, 매일 40㎎ 내지 60㎎, 매일 45㎎ 내지 55㎎ 또는 매일 약 50㎎이다. 또 다른 실시형태에서, 카페스톨 또는 이의 유도체의 적합한 용량은 매일 10㎍/㎏(체중), 바람직하게는 20㎍/㎏(체중), 및 가장 바람직하게는 25㎍/㎏(체중) 또는 30㎍/㎏(체중) 또는 40㎍/㎏(체중) 또는 50㎍/㎏(체중) 또는 60㎍/㎏(체중)이다.
카페스톨 화합물 및 본 명세서에서 그 외 정의된 바와 같은 이들의 유도체는 바람직하게는 적어도 1일 1회 투여되고, 따라서 매일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 본 명세서에서 그 외 언급된 바대로, 카페스톨 화합물의 용량은 바람직하게는 경구로 및/또는 피하로 투여된다.
카페스톨 약동학 및 대사물질 형성에 대한 인간 데이터는 De Roos 등(1998)에 의해 상세히 제공된다. 이 연구에서, 카페스톨 배치는 건강한 회장루 지원자에서 조사되었다. 회장루 유추물에서의 카페스톨 대사물질의 회수로부터, 대략 70%가 위장관으로부터 흡수되는 것으로 예상된다. 용량의 불과 대략 1%가 뇨에서 회수되므로, 그 연구로부터 카페스톨이 인간 신체에서 광범위한 대사로 처리된다고 결론지어진다.
그러나, 모 카페스톨은 또한 문맥 정맥으로 신속히 흡수된다. 투약 2분 후, 모 화합물은 문맥 혈액에 존재하는 전체 방사능의 50%를 나타낸다. 카페스톨 흡착이 다음 50분 동안 지속하여서, 여전히 투여 후 50분에 문맥 혈액에 존재하는 활성의 70%를 나타낸다는 것이 주목할만하다. 위장관으로부터 모 화합물의 연장된 흡착과 함께, 박테리아 효소에 의해 용이하게 탈접합되는 것으로 밝혀진 담즙에서의 글루쿠로나이드의 존재는 카페스톨이 장간 순환을 겪는다는 것을 제시한다. 1.5㎎/마우스인 경구 연구에 사용된 카페스톨 용량이 커피에 존재하는 양과 비교하여 오히려 높다는 것이 언급되어야 한다. 브루잉(brewing)에 따라, 커피는 100㎖의 컵당 3.5㎎ 이하를 함유할 수 있다(Ranheim and Halvorsen, 2005).
그러나, 정확한 농도는 브루잉, 로스팅, 저장 상태, 콩의 유형 및 콩의 혼합물과 같은 여러 인자에 따라 달라진다.
치료군
본 발명은 유효량의 카페스톨 또는 이의 유도체를 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 방법 및 용도를 제공한다.
일반적으로, "이를 필요로 하는 사람"은 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태를 겪는 사람, 또는 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태; 특히 제2형 당뇨병을 발생시킬 위험에 있는 사람이다. 이러한 사람은 하나 이상의 전당뇨병 병태, 예컨대 인슐린 저항성 및/또는 손상된 내당능을 가지는 사람을 또한 포함한다. 그러나, 필요로 하는 사람은 또한 제1형 당뇨병을 가지는 대상체일 수 있다.
이를 필요로 하는 사람은 따라서 임의의 수치의 인슐린 저항성을 가지거나 인슐린 저항성의 증상을 나타내는 임의의 사람을 포함한다. 즉, 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 인슐린 감수성이 감소한 임의의 사람에게 적용 가능하다.
인슐린 감수성은 몇몇 방법, 예를 들어 고인슐린혈증 정상 혈당 클램프 연구, 항상성 모델 평가(HOMA) 및 경구 내당능 시험(OGGT)에 의해 측정될 수 있다. 2차 매개변수는 인슐린 감수성, 예를 들어 순환 대사물질(예를 들어, 트라이글리세라이드, 유리 지방산(NEFA))의 공복 수치, 염증성 사이토카인(예를 들어, TNFα, IL-1, IFNy, GM-CSF, IL-8, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, TGFβ, IL-6, IL-1RA, sIL-1Ri, sTNF-R, IL-4, IL-10, IL, 11, IL 13, CRP)의 수치 및 호르몬 및 아디포카인(예를 들어, 아디포넥틴, 렙틴, 그렐린, GLP-1, NPY, PYY)의 수치의 표시자로서 또한 사용될 수 있다.
손상된 경구 내당능(IGT)은 경구 내당능 시험에 대한 반응의 측정치이다. 이 시험에서, 공복 개인은 포도당의 경구 투여로 처리되고, 후속하여 어떻게 빨리 포도당이 혈액으로부터 청소되는지 모니터링된다. 시험은 당뇨병 및 인슐린 저항성을 표시한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "손상된 경구 내당능"(IGT)은 75그램의 포도당의 경구 투여 후 2시간에 정맥 혈장 포도당 수치가 140㎎/dL(7.8m㏖/ℓ) 초과 및 200㎎/dL(11.1m㏖/ℓ) 미만인 병태 및/또는 공복 정맥 혈장 포도당 농도가 100㎎/dL(5.6m㏖/ℓ) 내지 125㎎/dL(6.9m㏖/ℓ)인 경우를 포함한다. 일 실시형태에서, 이를 필요로 하는 사람은 임신 24 내지 28주에 수행된 75g의 OGTT에 의해 결정될 수 있는 임신성 진성 당뇨병 및 하기 중 하나 이상을 가지는 사람이다: 92㎎/㎗(5.1m㏖/ℓ) 이상의 공복 혈장 포도당, 180㎎/㎗(10.0m㏖/ℓ) 이상의 1시간 혈장 포도당 또는 153㎎/㎗(8.5m㏖/ℓ) 이상의 2시간 혈장 포도당. (Diabetes Care vol 36, suppl 1, jan 2013).
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "고혈당증"은 비정상으로 높은 수치의 혈중 포도당의 상태를 의미한다. 구체적으로, 고혈당증은 공복 혈당 수치가 지속적으로 126㎎/dL(7.0m㏖/ℓ) 이상이고/이거나, 75그램의 포도당의 경구 투여 후 2시간에 정맥 혈장 포도당 수치가 200㎎/dL(11.1m㏖/ℓ) 이상인 상태를 의미한다.
고혈당증은 또한 전통적인 증상을 가지는 사람에서 48m㏖/㏖(6.5%) 이상의 헤모글로빈 A1c 또는 200㎎/㎗(11.1m㏖/ℓ) 이상의 비공복 무작위 혈장 포도당 수치로서 정의된다(Diabetes Care vol 36, suppl 1, jan 2013). 따라서, 일 실시형태에서, 이를 필요로 하는 사람은 지속적으로 126㎎/dL(7.0m㏖/ℓ) 이상의 공복 혈당 수치 및/또는 75그램의 포도당의 경구 투여 후 2시간에 200㎎/dL(11.1m㏖/ℓ) 이상의 정맥 혈장 포도당 수치 및/또는 48m㏖/㏖(6.5%) 이상의 헤모글로빈 A1c 및/또는 200㎎/㎗(11.1m㏖/ℓ) 이상의 비공복 무작위 혈장 포도당 수치를 가진다.
상기 본 명세서에 언급된 바대로, 본 발명의 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 당뇨병과 연관된 임상 병태, 특히 제2형 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 적용될 수 있다. 일 실시형태에서, 이러한 연관된 임상 병태는 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 세동맥경화증, 고혈압, 심혈관 장애, 2형 진성 당뇨병, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 미소혈관증, 대혈관증, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 과체중, 복부 비만, 이상지질혈증, 인슐린 저항성, 손상된 경구 내당능, 손상된 공복 포도당, 대사 증후군, 다낭포성 난소 증후군, 지방간(지방증 간염), 허혈, 허혈성 심장 질환, 혈전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 사지 허혈 및 절뚝거림으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 결과적으로 "이를 필요로 하는 사람"은 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 세동맥경화증, 고혈압, 심혈관 장애, 2형 진성 당뇨병, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 미소혈관증, 대혈관증, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 과체중, 복부 비만, 이상지질혈증, 인슐린 저항성, 손상된 경구 내당능, 손상된 공복 포도당, 대사 증후군, 다낭포성 난소 증후군, 지방간(지방증 간염), 허혈, 허혈성 심장 질환, 혈전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 사지 허혈 및 절뚝거림으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 임상 병태를 가지거나 이를 획득할 위험에 있는 임의의 사람을 또한 포함한다.
본 명세서에 제공된 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트가 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 연관된 임상 병태의 예방학적 치료를 또한 포함하므로, 이를 필요로 하는 사람은 본 명세서에 기재된 임의의 장애 또는 병태를 아직 겪지 않은 임의의 사람을 또한 포함하고, 여기서 본 발명의 방법은 당뇨병, 예컨대 제2형 당뇨병 및/또는 연관된 임상 병태를 예방하기 위해 유효량의 카페스톨 또는 이의 유도체를 상기 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다.
이를 필요로 하는 사람은 또한 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 유전적 소인을 가지는 임의의 사람을 포함한다. 유전적 소인은 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 또는 이와 연관된 임상 병태와 연관되거나 이를 나타내는 유전적 마커의 검출에 의해 검증될 수 있다. 그러나, 유전적 소인은 당뇨병 또는 연관된 임상 병태의 가족력에 기초하여 또한 결정될 수 있다.
제제
일 양태에서, 제2형 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태, 특히 제2형 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 용도를 위한 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체가 제공된다. 그러나, 이 치료는 다른 물질과 또한 조합될 수 있고, 따라서, 본 발명의 일 양태는, 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태, 특히 제2형 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 용도를 위한, 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체 및 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기에 적합한 적어도 1종의 추가적인 물질에 관한 것이다.
카페스톨 화합물 또는 이의 유도체 및 적어도 1종의 추가적인 물질은 약제학적 조성물로서 제제화될 수 있다. 따라서, 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태, 특히 제2형 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 용도를 위해 카페스톨 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
그러나, 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체 및/또는 추가적인 물질은 식품 보충제로서 또한 제제화될 수 있다.
투여를 위해, 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은 카페스톨 화합물 및 이의 유도체는 표시된 투여 경로를 위해 적절한 하나 이상의 아쥬번트와 보통 조합된다.
약제학적 제제는 100중량% 이하의 카페스톨 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 제제는 적어도 50중량%, 예컨대 적어도 60중량%, 70중량%, 80중량% 또는 90중량%의 카페스톨 또는 이의 유도체를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 약제학적 제제는 50중량% 내지 95중량%, 예컨대 60중량% 내지 90중량%, 60중량% 내지 80중량%, 70중량% 내지 95중량%, 또는 80중량% 내지 95중량%의 범위의 카페스톨 또는 이의 유도체를 포함한다.
약제학적 조성물의 나머지 부분은 일반적으로 적합한 담체, 첨가제 및/또는 아쥬번트, 예를 들어 칼슘 기반 담체로 이루어지거나 이들을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 상기 친유성 안트라사이클린(w/w %)의 적어도 0.1%, 바람직하게는 적어도 0.5%, 더 바람직하게는 적어도 1%의 양으로 친유성 안트라사이클린을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 0.1 내지 10 w/w %, 예를 들어 0.1 내지 8 w/w %, 0.1 내지 5 w/w %, 1 내지 5 w/w %, 0.1 내지 2.5 w/w %, 0.1 내지 1.5 w/w %, 0.25 내지 1.25 w/w %, 0.5 내지 2.5 w/w %, 0.5 내지 2.0 w/w %, 0.5 내지 1.5 w/w %, 또는 약 1.0 w/w %의 양으로. 더 바람직하게는 0.25 내지 1.25 w/w %의 양으로, 더 바람직하게는 1.0 w/w %의 양으로 친유성 안트라사이클린을 포함할 수 있다.
카페스톨 화합물 및 이의 유도체는 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스터, 스테아르산, 활석, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 아카시아, 겔화, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리딘 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합되고, 종래의 투여를 위해 타정되거나 캡슐화될 수 있다. 대안적으로, 카페스톨 화합물 및 이의 유도체는 식염수, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 땅콩유, 면실유, 참깨유, 트라가칸스 검, 벤질 알콜 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아쥬번트 및 투여 방식은 약제학적 분야에 널리 공지되어 있다. 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 재료를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함하거나, 당해 분야에 널리 공지된 다른 재료를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 과립제, 산제 또는 좌제를 포함하는 고체 형태로 또는 용액, 현탁액 또는 에멀전과 같은 액체 형태로 이루어질 수 있다. 약제학적 조성물은 종래의 약제학적 조작, 예컨대 무균화로 처리될 수 있고/있거나, 종래의 아쥬번트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 카페스톨 화합물 및 이의 유도체는 경구 투여에 적합한 액체 또는 고체 약제학적 조성물로서 제제화된다. 경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함할 수 있다.
이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 제형은, 일반 실행에서처럼, 불활성 희석제, 예를 들어 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘 이외의 추가적인 물질을 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제형은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 장용 코팅에 의해 추가적으로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 당해 분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 에멀전, 용액제, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르제를 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 아쥬번트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 및 감미료, 향료 및 향수를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 카페스톨 화합물 및 이의 유도체는 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 본 명세서에 개시된 바와 같은 질환을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용될 수 있다. 이 염은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 다이글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글라이세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 퓨마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오사이아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 뷰틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 다이알킬 설페이트, 예컨대 다이메틸, 다이에틸, 다이뷰틸 및 다이아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 기타와 같은 물질에 의해 4급화될 수 있다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 이로써 얻어진다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기 산 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다.
다른 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 또는 유기 염기와의 염을 포함한다.
카페스톨 화합물 및 이의 유도체는 유일한 활성 약제학적 물질로서 투여될 수 있지만, 이들은 1종 이상의 추가적인 물질과 조합되어 또한 사용될 수 있다. 조합으로 투여될 때, 치료학적 물질은 동시에 또는 다른 시간에 제공된 별개의 조성물로서 제제화될 수 있거나, 치료학적 물질은 단일 조성물로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체의 투여 전에, 동안에 또는 후에 투여될 수 있되, 단 상기 화합물의 투여와 카페스톨 화합물 또는 유도체의 투여 사이의 시간은 성분이 상승적으로 작용하게 하는 것이다. 추가적인 물질 및 카페스톨 화합물 또는 유도체의 동시 투여가 고안될 때, 카페스톨 화합물 또는 유도체 및 추가적인 물질 둘 다를 함유하는 조성물이 특히 편리할 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따른 추가적인 물질 및 카페스톨 화합물 또는 유도체는 적합한 조성물의 형태로 별개로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 염 형태 또는 염기 형태의 적절한 양의 활성 성분(들)은 투여에 원하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀한 혼합물로서 조합된다. 이 약제학적 조성물은 바람직하게는 투여 경구로, 직장으로, 경피로, 비경구로, 또는 폐 흡입 또는 비강내 투여에 의해 적합한 통합 제형이다. 예를 들어, 경구 제형에서의 조성물의 제조 시, 경구 액체 제제, 예컨대 현탁제, 시럽, 엘릭시르제 및 용액제의 경우에 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 고체 담체, 예컨대 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕괴제 등과 같은 임의의 일반 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 이의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투약량 단위 형태를 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 확실히 사용된다.
투여의 용이 및 투약량의 균일성을 위해 투약량 단위 형태로 상기 언급된 약제학적 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 명세서 및 청구항에 사용된 바대로, 단위 제형은 통합 투약량으로서 적합한 물리적인 별개 단위를 의미하고, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합되어 원하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 분량의 활성 성분(들)을 함유한다. 이러한 투약량 단위 형태의 예는 정제(금이 있는 정제 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁제, 티스푼, 테이블스푼 등, 및 이들의 격리된 다중품(multiple)이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은, 1종 이상의 종래의 아쥬번트, 담체, 또는 희석제와 함께, 약제학적 조성물 및 단위 투약량의 형태로 배치될 수 있다. 약제학적 조성물 및 단위 제형은 추가적인 활성 화합물 또는 원칙과 함께 또는 이것 없이 종래의 비율로 종래의 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 제형은 사용하고자 하는 의도되는 매일의 투약량 범위에 맞는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 경구 용도를 위한 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 산제, 지속적 방출 제제, 또는 액체, 예컨대 용액제, 현탁제, 에멀전, 엘릭시르제, 또는 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로; 또는 비경구 용도를 위한 무균 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 정제마다 약 일(1) 밀리그램의 활성 성분 또는 더 광범위하게 약 0.01 내지 약 십(10) 그램의 활성 성분을 함유하는 제제가 적합한 단위 제형이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여 제형에서 제제화될 수 있다. 약제학적 조성물 및 제형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐, 카셰(cachet), 좌제 및 분산성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향료, 가용화제, 활택제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 재료로서 또한 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 산제에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 능력을 가지는 담체와 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 일(1) 내지 약 칠십(70) 퍼센트의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 겔화, 트라가칸스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 용어 "조제"는 담체로서의 캡슐화 재료에 의한 활성 화합물의 제조를 포함하도록 의도되고, 활성 성분이, 담체와 함께 또는 이것 없이, 이것과 회합된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공한다. 유사하게, 카셰 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐, 환제, 카셰 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 액체 형태 제제, 예컨대 에멀전, 시럽, 엘릭시르제, 수성 용액제, 수성 현탁제, 또는 사용 바로 전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀전은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액 중에 제조될 수 있거나, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수성 용액제는 활성 성분을 물 중에 용해시키고 적합한 착색제, 향, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁제는 점성 재료, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제에 의해 물 중의 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
고체 형태 제제는 용액제, 현탁제 및 에멀전을 포함하고, 활성 성분 이외에 착색제, 향, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 점증제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 (예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속식 점적주사에 의한) 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있고, 앰플, 프리필드 주사기, 저용량 인퓨젼 또는 보존제가 첨가된 다용량 용기에서 단위 용량 형태로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀전, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브유), 및 주사용 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 제제화제(formulatory agent), 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은, 무균 고체의 무균성 단리에 의해 또는 적합한 비히클, 예를 들어 무균 발열원 비함유 물과의 사용 전에 구성을 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 얻어진, 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에 대한 국소 투여를 위해 제제화될 수 있다.
연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가에 의해 수성 또는 유성 기제와 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제와 제제화될 수 있고, 일반적으로 또한 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 입에서의 국소 투여에 적합한 제제는 가향 기제, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸스 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글라이세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강청결제(mouthwash)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여를 위해 제제화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 처음에 용융되고, 활성 성분이 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산된다. 용융된 균질한 혼합물을 이후 편리한 크기의 금형으로 붓고, 냉각되게 하고, 고화되게 한다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제제화될 수 있다. 활성 성분 이외에 이러한 담체를 함유하는 패서리, 탐폰(tampon), 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이는 적절한 바대로 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제제화될 수 있다. 용액제 또는 현탁제는 종래의 수단에 의해, 예를 들어 드로퍼, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강으로 직접적으로 적용된다. 제제는 단일 또는 다용량 형태로 제공될 수 있다. 드로퍼 또는 피펫의 후자의 경우에, 이것은 적절한 미리 결정된 용량의 용액제 또는 현탁제를 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이것은 예를 들어 계량 분무화 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기에 대한 에어로졸 투여 및 비강내 투여를 위해 제제화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예를 들어 오(5)마이크론 이하의 차수의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 미분화에 의해 얻어질 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진체, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 가지는 가압 팩에서 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴을 또한 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 내의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다.
분말 담체는 비강 내에 예를 들어 겔을 형성할 수 있다. 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지와 같은 단위 용량 형태 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제시될 수 있다.
원하는 경우, 제제는 활성 성분의 지속적 또는 제어된 방출 투여를 위해 적합화된 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치에서 제제화될 수 있다. 이 전달 시스템은 화합물의 지속적 방출이 필요할 때, 그리고 치료 섭생에 대한 환자 순응도가 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템 내의 화합물은 흔히 피부 접착성 고체 지지체에 부착된다. 관심 있는 화합물은 침투 증대제, 예를 들어 아존(Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 또한 조합될 수 있다. 지속적 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하로 삽입된다. 피하 임플란트는 지질 가용성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화한다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 제형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 분량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 제형은 포장된 제제일 수 있고, 포장재는 별개의 분량의 제제, 예컨대 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말을 함유한다. 또한, 단위 제형은 캡슐, 정제, 카셰, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 이것은 포장된 형태의 적절한 수의 임의의 이들일 수 있다.
다른 적합한 약제학적 담체 및 이의 제제는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다.
조합 치료
방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트는 유효량의 카페스톨 또는 이의 유도체 및 적어도 1종의 추가적인 물질에 의해 당뇨병, 특히 2형, 및 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키는 것을 포함한다. 따라서, 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체는 당뇨병, 특히 2형 및/또는 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용되는 다른 활성제와 유리하게는 또한 조합될 수 있다.
제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병 둘 다는 치유 불가능한 만성 병태이다. 이들은 보통 식사 치료 및 인슐린 보충의 조합에 의해 관리된다. 장기간 합병증의 위험을 감소시키도록 조심스런 조절이 필요하다. 제2형 당뇨병의 경우, 1차 초점은 통상적으로 식사, 운동 및 체중 감소, 다양한 경구 당뇨병 약물, 및 경구 약제에 반응하지 않는 환자에 대한 인슐린 사용의 조합이다. 경구 당뇨병 약물은, 제2형 당뇨병을 가지는 대부분의 사람인, 약간의 인슐린을 여전히 생성하는 사람에서 혈당 수치를 조절하는 것을 돕는다. 이 약물은 인슐린이 아니고, 특정한 식사 변화를 만들고 정기적인 운동을 하기 위한 권고사항에 따른 당뇨병을 가지는 사람에게 보통 처방된다. 약물은 더 많은 인슐린을 방출하도록 췌장을 자극함으로써 혈중 포도당을 낮추거나, 세포, 특히 근육 세포로 포도당을 이동시키는 인슐린의 능력을 개선할 수 있다. 경구 당뇨병 약물은 최적 혈중 포도당 조절을 달성하기 위해 대개 조합되어 사용된다. 당뇨병의 충분한 치료, 및 혈압 및 콜레스테롤 조절, 및 라이프스타일 인자, 예컨대 금연, 운동 및 건강한 체중의 유지에 대한 강조의 증가는 당뇨병과 관련된 합병증의 위험 프로필을 개선하는 것으로 보인다.
그래서 일 실시형태에서, 당뇨병, 예컨대 2형 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 카페스톨 또는 이의 유도체 및 적어도 1종의 추가적인 물질을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 카페스톨 화합물 및/또는 이의 유도체가 적어도 1종의 추가적인 물질과 조합되어 사용될 수 있는 것이 고안된다. "조합된" 투여란 상기 추가적인 치료제가 본 발명의 카페스톨 화합물에 의한 치료 전에 동안에(동시조제 포함) 및/또는 후에 투여될 수 있다는 것을 본 명세서에서 의미한다. 바람직한 일 실시형태에서, 본 명세서에 언급된 카페스톨 화합물 및 이의 유도체는 동시, 순차 또는 별개 투여를 위해 "부품 키트" 시스템에서 1종 이상의 추가적인 화합물과 함께 투여된다.
바람직한 실시형태에서, 추가적인 물질은 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병 및/또는 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 적합한 물질이다. 제2형 당뇨병의 치료에 적합한 이러한 추가적인 물질의 예는 하기를 포함한다:
바이구아나이드(메트폴민은 일반적으로 제2형 당뇨병의 치료에서 제1선 물질로서 인정됨),
설포닐유레아,
메글리티나이드(글리나이드)
아카보스
담즙산 봉쇄제,
도파민-2-작용제,
아밀린 모방체,
티아졸리딘다이온(글리타존),
글루카곤양 펩타이드-1 수용체 작용제,
다이펩티딜 펩티다제 4 저해제(DPP4 저해제)
나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 저해제
GPR40 작용제
글루카곤 길항제
브로모크립틴 메실레이트
인슐린
따라서, 본 발명은 유효량의 카페스톨 또는 이의 유도체 및 적어도 1종의 추가적인 물질에 의해 당뇨병, 특히 2형, 및 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키는 것을 포함하는 방법, 용도, 화합물, 조성물 및 부품 키트를 제공하고, 상기 추가적인 물질은 바이구아나이드(메트폴민), 설포닐유레아, 메글리티나이드(글리나이드), 아카보스, 담즙산 봉쇄제, 도파민-2-작용제, 아밀린 모방체, 티아졸리딘다이온(글리타존), 글루카곤양 펩타이드-1 수용체 작용제, 다이펩티딜 펩티다제 4 저해제(DPP4 저해제), 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 저해제, G 단백질 연결 수용체 작용제(예를 들어, GPR40 작용제), 글루카곤 수용체 길항제, 브로모크립틴 메실레이트 및 인슐린으로 이루어진 군의 구성원으로부터 선택된다.
부품 키트
본 발명은 일 양태에서 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체 및 적어도 1종의 추가적인 활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가적인 물질은 바람직하게는 당뇨병, 예컨대 2형 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태, 예컨대 2형을 치료, 예방 또는 경감시키기에 적합한 물질이다.
카페스톨 또는 이의 유도체 및 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기에 적합한 추가적인 물질을 포함하는 부품 키트가 또한 고려된다.
적합한 활성제의 예는 본 명세서에서 그 외 제공된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "부품 키트"는 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태, 바람직하게는 제2형 당뇨병을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한, 동시, 별개 또는 순차 투여를 위한, 활성 물질로서, 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체 및 당뇨병, 바람직하게는 제2형 당뇨병의 치료에 적합한 추가적인 물질을 함유하는, 조합 제제를 지칭한다. 바람직하게는 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체 및 추가적인 물질은 이를 필요로 하는 사람에 대한 투여 전에 단일 활성 단위를 형성하도록 회합된다. 관련 추가적인 물질의 예는 본 명세서에서 그 외 제공된다.
부품 키트의 2개의 개별 성분은 목적 지향 분야를 통해 기능 단위, 즉 기능적인 진정한 조합을 형성한다. 본 발명의 부품 키트에서의 이의 용도로 인해, 2개의 활성 성분(카페스톨 화합물 또는 이의 유도체 및 추가적인 물질)은 조합 효과를 나타낸다.
실시예
인슐린 분비 및 포도당 흡수에 대한 카페스톨의 효과
실시예 1
인슐린 분비 형태 INS-1E 세포에 대한 카페스톨의 급성 효과.
INS-1E 세포를 항온처리 실험 전에 24웰 플레이트에 시딩하였다. 실험 일에, 완충제를 변형 크렙스 링거(Krebs-Ringer) 완충제로 변경하고, 세포를 동일한 완충제 중에 60분 동안 예비항온처리하였다. 이후, 세포를 60분 동안 카페스톨(10-12 내지 10-8M)이 보충된 저 포도당(3.3mM) 및 고 포도당(16.7mM)에서 동일한 완충제 중에 항온처리하고, 이후 항온처리 완충제를 랫트 인슐린의 분석을 위해 제거하였다.
인슐린 분비가 도 1에 도시되어 있다(카페스톨). 인슐린 분비의 상당한 증가가 10-10M 내지 10-6M 범위의 농도에서 고 포도당에서 카페스톨에 대해 관찰되었다(표 1).
Figure pct00003
실시예 2
인슐린 분비 형태 INS-1E 세포에 대한 카페스톨의 만성 효과.
INS-1E 세포를 24웰 플레이트에 시딩하고 카페스톨이 보충된 RPMI 1640 중에 72시간 동안 항온처리하였다. 72시간 후, 완충제를 변형 크렙스 링거 완충제로 변경하고, 세포를 60분 동안 저 포도당(3.3mM) 및 고 포도당(16.7mM)에서 항온처리하였다. 이후, 배지를 린코(Linco)사제의 민감성 랫트 인슐린 키트를 사용하여 차후의 인슐린 분석을 위해 제거하였다.
10-10 및 10-8M에서의 카페스톨과의 장기간(72시간) 항온처리는 INS-1E 세포로부터 포도당 (16.7mM) 자극된 인슐린 분비를 상당히 증가시켰다. 저 포도당(3.3mM)에서 10-12의 카페스톨은 인슐린 분비를 상당히 감소시키고, 10-10M에서 중성 효과 및 10-8M에서 자극 효과를 가졌다(도 2, 표 2),
Figure pct00004
실시예 3
인간 골격근 세포주에서의 포도당 흡수에 대한 카페스톨의 급성 효과
인간 골격근 세포를 1㎖의 성장 배지(프로모셀사(Promocell)(독일 하이델베르크))를 함유하는 24웰(0.3-106개 세포/웰)에 시딩하였다. 70-90%의 포화상태(confluence)가 도달하면, 성장 배지를 1㎖의 분화 배지(프로모셀사(독일 하이델베르크))로 대체하였다. 다핵이 있는 다핵질이 현미경에 보일 때까지 이 배지를 2주 동안 2일마다 변경하였다. 세포를 PBS로 2회 세척하였다. 300㎕의 대안적으로 변형된 크렙스 링거 완충제(0.1% BSA와 0.1mM 포도당, 1,5μCi 데옥시-d-포도당 2-[1,2-3H(M)](퍼킨엘머사(Perkin Elmer)(덴마크 스콜분데 2740) 함유) 및 100nM 인슐린을 각각의 웰에 넣었다. 5개의 유형의 용액을 제조하였다: 카페스톨 또는 로시글리타존(대조군)을 가지는 1번째, 10-8M 카페스톨을 가지는 2번째, 10-10M 카페스톨을 가지는 3번째, 10~12M 카페스톨을 가지는 4번째, 및 10-8M 로시글리타존을 가지는 5번째. 배지를 첨가하면서 세포를 얼음에서 유지시켰다. 37℃, 5.0% CO2에서의 15분 항온처리 후, 세포를 0.1% BSA 및 50mM 포도당이 보충된 변형 크렙스 링거 완충제로 2회 세척하여, 항온처리 및 포도당 흡수를 중지시켰다. 이후, 0,2㎖의 0.1M NaOH를 30분 실온 항온처리를 위해 각각의 웰에 첨가하였다. 0.1㎖를 각각의 웰로부터 24웰 계수 플레이트(왈락 오이사(Wallac Oy)(핀란드 투르쿠))로 옮겼다. 0.9㎖의 Hisafe II 신틸레이터(퍼킨 엘머사(덴마크 스콜분데 2740))를 첨가한 후, 플레이트를 12시간 동안 암소에서 저장한 후 Trilux Micro Beta 계수기(왈락 오이사(핀란드 투르쿠))를 사용하여 계수하였다. "분당 계수"는 포도당 흡수의 직접 측정치이다.
포도당 흡수는 10-8M의 카페스톨 농도에서 상당히 증가하였다(도 3, 표 3). 로시글리타존(10-10M)을 양성 대조군으로서 사용하였다.
Figure pct00005
실시예 4
당뇨병 KKAY 마우스에서의 카페스톨의 효과
제2형 당뇨병 동물 모델에서 카페스톨의 효과를 10주 식이 중재 연구에서 조사하였다. 5주령 수컷 KKAy 마우스를 3개의 중재 그룹(그룹당 n = 12)으로 무작위로 배정하였다, 즉 1) 대조군(카페스톨 무 첨가), 2) 마우스(㎏)당 일마다 0.382㎎의 카페스톨의 보충, 및 3) 마우스(㎏)당 일마다 1.146㎎의 카페스톨의 보충. 카페스톨을 매일 식품 펠렛에 첨가하였다. 연구 시작 시(0주)에 공복 혈중 포도당, 인슐린 및 지질(총 콜레스테롤, LDL, HDL 및 트라이글리세라이드)을 측정하였다. 2주마다 공복 혈중 포도당, 체중 및 식품 흡수를 측정하였다. 중재 종료 시(10주)에 공복 혈중 포도당, 인슐린, 글루카곤 및 지질(총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤)을 측정하였다. 췌장을 제거하고, 콜라게나제에 의해 처리하고, 후속하여, 인슐린 분비 능력에 대한 효과를 단리된 랑게르한스섬에서 연구하였다. 게다가, 간, 지방 및 근육 조직에서의 중요한 조절 유전자의 유전자 발현 수준을 RT-PCR을 사용하여 측정하였다.
도 4에서 볼 수 있는 것처럼, 공복 혈장 포도당은 대조군과 비교하여 저농도 = 0.382㎎/일/㎏ 및 고농도 = 1.146㎎/일/㎏ 둘 다에서 카페스톨 군에서 상당히 감소하였다.
도 5는 혈장 글루카곤이 대조군과 비교하여 고 카페스톨 그룹(1.146㎎/일/㎏)에서 상당히 감소한다는 것을 보여준다. 글루카곤의 억제는 제2형 당뇨병에서 포도당 대사를 개선할 수 있다. 순환 글루카곤 농도의 억제는 혈류로 방출되는 포도당으로의 저장된 간 글리코겐의 전환의 저해로 인해 혈당 수치를 감소시킨다.
도 6은 대조군과 비교할 때 카페스톨에 의한 10주 중재 후 이 섬이 더 포도당 감수성이 된다는 것을 입증한다. 게다가, 상당한 글루카곤항상성(glucagonostatic) 효과가 카페스톨에 의해 치료될 때 저 포도당 수치에서 관찰되고, 이것은 당뇨병 조건에서 대응 저혈당증에 유리하다(도 2).
도 8은 항상성 모델 평가(HOMA-IR)에서 인슐린 반응의 전개를 예시한다. 당뇨병 KKAY 마우스에서의 카페스톨에 의한 10주 중재 후, HOMA-IR은 대조군과 비교하여 고용량의 카페스톨에 대해 상당히 감소하였다(p=0.03). 저용량은 감소하는 경향을 또한 나타냈다. 따라서, 인슐린 감수성이 카페스톨에 의한 10주 치료 후 증가하는 것으로 보인다.
결론
상기 실시예는 카페스톨의 저용량 및 고용량 둘 다에 대해 공복 혈장 포도당을 상당히 감소시킬 수 있다는 것을 예시한다. 카페스톨은, 당뇨병 대상체에서 대개 증가하고 혈당 수치를 증가시키는, 글루카곤인, 당뇨병 유발성 호르몬의 혈장 농도를 감소시키는 것으로 보인다.
대조군과 비교하여 카페스톨에 의해 치료된 군에서 반응이 더 높으므로, 랑게르한스섬에서의 베타 세포는 카페스톨에 의한 10주 중재 후 더 포도당 감수성이 되었다. 흥미롭게도, 인슐린 자극은 낮은 포도당 농도에서 존재하지 않아서, 카페스톨이 존재할 때 저혈당증에 대한 위험을 최소화하고, 이것은 카페스톨이 포도당 의존성이라는 것을 나타낸다. 당뇨병 KKAY 마우스가 카페스톨에 의해 10주에 치료될 때 HOMA-IR은 증가한다. 고용량의 카페스톨은 상당한 HOMA-IR 감소와 연관되고, 이로써 간, 근육 및 지방 조직에서 인슐린 감수성의 증가를 입증한다.

Claims (24)

  1. 제2형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법으로서, 유효량의 카페스톨 또는 이의 에스터 및 염을 포함하는 이의 유도체를 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 임상 병태는 인슐린 저항성인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 이를 필요로 하는 사람은 손상된 경구 내당능(IGT) 및/또는 고혈당증을 가지는 사람인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이를 필요로 하는 사람은 126㎎/dL(7.0m㏖/ℓ) 초과의 공복 혈당 수치 및/또는 75그램의 포도당의 경구 투여 후 2시간에 200㎎/dL(11.1m㏖/ℓ) 이상의 정맥 혈장 포도당 수치를 가지는 사람이고/이거나, 임신 24 내지 28주의 상기 이를 필요로 하는 사람은 92㎎/㎗(5.1m㏖/ℓ) 이상의 공복 혈장 포도당을 가지거나, 75그램의 포도당의 경구 투여 후 1시간에 180㎎/㎗(10.0m㏖/ℓ) 이상의 혈장 포도당을 가지거나, 75그램의 포도당의 경구 투여 후 2시간에 153㎎/㎗ 이상의 혈장 포도당을 가지는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카페스톨 또는 이의 유도체는 매일 1㎎ 내지 500㎎의 양으로 투여되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카페스톨 또는 이의 유도체는 경구 투여로 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카페스톨의 유도체는 이의 에스터 및 염을 포함하는 카베올인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유도체는 카페스톨 및 카베올의 임의의 및 모든 안전하고 효과적인 유도체, 유사체 또는 전구체, 특히, 이들의 에스터 및 염으로부터 선택된, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제2형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기에 적합한 추가적인 물질은 상기 이를 필요로 하는 사람에게 투여되는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 추가적인 물질은 바이구아나이드(메트폴민), 설포닐유레아, 메글리티나이드(글리나이드), 아카보스, 담즙산 봉쇄제, 도파민-2-작용제, 아밀린 모방체, 티아졸리딘다이온(글리타존), 글루카곤양 펩타이드-1 수용체 작용제, 다이펩티딜 펩티다제 4 저해제(DPP4 저해제), 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 저해제, G 단백질 연결 수용체 작용제(예를 들어, GPR40 작용제), 글루카곤 수용체 길항제, 브로모크립틴 메실레이트 및 인슐린으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연관된 임상 병태는 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 세동맥경화증, 고혈압, 심혈관 장애, 2형 진성 당뇨병, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 미소혈관증, 대혈관증, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 과체중, 복부 비만, 이상지질혈증, 인슐린 저항성, 손상된 경구 내당능, 손상된 공복 포도당, 대사 증후군, 다낭포성 난소 증후군, 지방간(지방증 간염), 허혈, 허혈성 심장 질환, 혈전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 사지 허혈 및/또는 절뚝거림으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임상 병태는 제2형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태인, 방법.
  13. 제2형 당뇨병 및/또는 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 사용하기 위한, 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체.
  14. 제13항에 있어서, 상기 유도체는 카페스톨 및 카베올의 임의의 및 모든 안전하고 효과적인 유도체, 유사체, 또는 전구체, 특히, 이들의 에스터 및 염으로부터 선택된, 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체.
  15. 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제2형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기에 적합한 적어도 1종의 추가적인 물질을 추가로 포함하는, 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체.
  16. 제15항에 있어서, 상기 추가적인 물질은 메트폴민, 설포닐유레아, 메글리티나이드(글리나이드), 아카보스, 담즙산 봉쇄제, 도파민-2-작용제, 아밀린 모방체, 티아졸리딘다이온(글리타존), 글루카곤양 펩타이드-1 수용체 작용제, 다이펩티딜 펩티다제 4 저해제(DPP4 저해제), 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 저해제, GPR40 작용제, 글루카곤 길항제, 브로모크립틴 메실레이트 및 인슐린으로 이루어진 군의 구성원으로부터 선택된, 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카페스톨 또는 이의 유도체는 약제학적 조성물로서 제제화된, 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체.
  18. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카페스톨 또는 이의 유도체는 식품 보충제로서 제제화된, 카페스톨 화합물 또는 이의 유도체.
  19. 카페스톨 또는 이의 유도체 및 제2형 당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기에 적합한 적어도 1종의 추가적인 물질을 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 카페스톨 또는 이의 유도체, 추가적인 물질 및/또는 임상 병태는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 조성물.
  21. 인슐린 분비를 증가시키고/시키거나, 인슐린 의존성 포도당 흡수를 증가시키는 방법으로서, 유효량의 카페스톨 또는 이의 유도체를 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 카페스톨 또는 이의 유도체 및/또는 이를 필요로 하는 사람은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 방법.
  23. 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한, 동시, 별개 또는 순차 투여를 위한, 카페스톨 또는 이의 유도체 및 당뇨병 및/또는 당뇨병과 연관된 임상 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기에 적합한 추가적인 물질을 함유하는 조합 제제를 포함하는, 부품 키트.
  24. 제23항에 있어서, 상기 추가적인 물질은 메트폴민, 설포닐유레아, 메글리티나이드(글리나이드), 아카보스, 담즙산 봉쇄제, 도파민-2-작용제, 아밀린 모방체, 티아졸리딘다이온(글리타존), 글루카곤양 펩타이드-1 수용체 작용제, 다이펩티딜 펩티다제 4 저해제(DPP4 저해제), 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 저해제, GPR40 작용제, 글루카곤 길항제, 브로모크립틴 메실레이트 및 인슐린으로 이루어진 군의 구성원으로부터 선택된, 부품 키트.
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