JP5852968B2 - 上皮膜タンパク質2(emp2)結合試薬および眼疾患治療におけるその使用 - Google Patents
上皮膜タンパク質2(emp2)結合試薬および眼疾患治療におけるその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2010年2月19日に出願された米国仮特許出願第61/306,073号の優先権を主張し、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本研究は米国退役軍人省(U.S. Department of Veterans Affairs)からの支援を受けたものであり、連邦政府は本発明について一定の権利を有する。
先進国では、平均余命は80歳を超えており、着実に伸びつつある。残念ながら、高齢者の生活の質は、加齢性黄斑変性(「ARMD」または「AMD」)として知られている眼の疾患によってしばしば劇的に低下する。この病気に罹る危険性は80歳を超えた人々では5%超に達する。
本発明は、いくつかの実施形態において、眼の新生血管の病気、具体的には湿性の加齢性黄斑変性(AMD)の治療方法を提供する。開示の方法は、必要とする患者に有効量の上皮膜タンパク質2(EMP2)阻害剤を投与することを伴う。
導入
加齢性黄斑変性(「ARMD」または「AMD」)は複雑な病気であり、そのリスク因子には、加齢、AMDの家族歴、喫煙、高血圧、肥満、食事および民族性が含まれ、また遺伝子の関与も強く指摘されている。Ambati et al., Surv. Ophalmol., 48:257 (2003)。米国では、視力障害の症例の50%超が、AMDと呼ばれる病気に伴い発症している。AMDには、2つの主要な臨床的表現型、非滲出型(thy)と滲出型(湿性)が認められている。最も重度のAMDの形態である湿性AMDは、脈絡膜または網膜下血管新生と呼ばれる網膜の病理学的な血管新生から引き起こされる。
本発明はEMP2を阻害する方法および試薬を提供する。本発明のEMP2阻害剤を同定する試験は、候補阻害剤の存在下に行われ、その後、結果を、阻害剤を含まないコントロール試料と比較して、候補阻害剤の所望の活性を調べるか、またはその機能効果を測定する。所望の活性を有する薬剤の正の参照用コントロールを使用してもよい。
いくつかの実施形態では、EMP2阻害剤は抗体である。本発明における「抗EMP2抗体」または「EMP2抗体」は、配列番号1のEMP2ポリペプチドに特異的に結合する抗体である。
いくつかの実施形態では、EMP2阻害剤は、EMP2siRNAである。「siRNA」または「RNAi」は、二本鎖RNAを形成する核酸をいい、この二本鎖RNAは、siRNAがある遺伝子または標的遺伝子と同じ細胞内で発現すると、その遺伝子または標的遺伝子の発現を低下させるか、または阻害する能力を有する。このように、「siRNA」または「RNAi」は相補鎖によって形成された二本鎖RNAをいう。
いくつかの実施形態では、EMP2阻害剤はアプタマーである。アプタマーは、古典的なワトソン−クリック塩基対形成とは別の相互作用を介した分子に対して特異的な結合親和性を有する核酸分子である。
いくつかの実施形態では、EMP2阻害剤は小分子である。「小分子」とは、分子量が、1つの実施形態では約2,500ダルトン未満、他の一実施形態では約2,000ダルトン未満、他の一実施形態では約1,000ダルトン未満、さらに他の一実施形態では約500ダルトン未満である化合物、例えば、有機化合物をいう。
「眼の疾患」には、眼、あるいは眼の部分または領域の1つに影響または関係する病気または疾病が含まれ得る。大まかに言えば、眼は、眼球を構成する眼球と組織および眼内液、眼球周辺の筋肉(斜筋および直筋など)、眼球の内部および隣接部にある視神経部を含む。
上皮膜タンパク質2(EMP2)(ポリペプチド;配列番号1)(核酸;配列番号2)は、特徴的な生化学的および生理学的役割を有する、4回膜貫通タンパク質ファミリーの成長停止特異的遺伝子3/末梢性ミエリンタンパク質22のメンバーである。EMP2は、ポストゴルジエンドソーム区画から適切な細胞膜の位置への分子の輸送を助けることによって、各種タンパク質および脂質の輸送を調節していると考えられる。
VEGFは、ヒトの正常な網膜内の種々の細胞で発現する。VEGFmRNAとタンパク質の共局在性が、神経節細胞、内顆粒層および外網状層、血管壁、ならびに光受容体内に観察される(Gerhardinger et al., Am J .Pathol 152:1453-62 (1998))。網膜色素上皮、ミューラー細胞、周細胞、血管内皮および神経節細胞は全てVEGFを産生する(Miller et al., Diabetes Metab Rev 13:37-50 (1997); およびKim et al. Invest Opthalmol Vis Sci 40:2115-21 (1999))。
本発明で使用する治療化合物は、所望の純度のポリペプチドを、任意選択の、医薬品として許容される担体、賦形剤または安定剤(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. [1980])と混合することにより、保存用として、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。許容される担体、賦形剤または安定剤は、使用する用量および濃度で受容者に無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;保存料(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾールなど);低分子量(約10未満の残基)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸;グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む、モノサッカリド、ジサッカリド、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えばZn−タンパク質錯体);ならびに/あるいはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。
本発明はまた、特定の薬剤送達システム製剤、およびAMDなどの眼疾患を治療するためにこれらの薬剤送達システムを投与する方法を含む。
病気または疾患の治療に適したタイムスケジュールに従って用量を投与し得る。例えば、所望の治療効果および副作用の軽減を達成するために、用量は、毎日、毎週、隔週毎、または毎月投与し得る。
ARPE−19、すなわち自然発生の網膜色素上皮(RPE)細胞系(RPE特異的マーカーのCRALBPおよびRPE−65を発現する)を、American Type Culture Collection(CRL-2302;ATCC(商標))から得た。ARPE−19細胞を、10%ウシ胎児血清を添加したDMEM−F12培地中、37℃、5%のCO2を含む加湿チャンバー内で培養した。培地は週に2回取り替えた。コンフルエンス後、0.05%(重量/体積)トリプシン中で解離して培養物を継代した。EMP2のレベルが上昇した。
先ず、2%ミルクPBS中、室温で1時間かけて、8.2×108メンバーのファージミドライブラリーから1012〜1013ファージを100μLのストレプトアビジン電磁ビーズ(Invitrogen)を使用して予め枯渇させた。その後、予め枯渇したファージライブラリーを、10μgのビオチン共役24−アミノ酸ペプチド(hEMP2およびマウスEMP2(mEMP2;それぞれ、DIHDKNAKFYPVTREGSYGGSGSKおよびDLHQQNRKLYYLLQEGSYGGSGSK;参照番号27)の細胞外ループに対応)と室温で1時間混合した。このファージ混合物に、2%ミルクPBSで予めブロックした100マイクロリットルのストレプトアビジン電磁ビーズを加え、室温で15分間回転させた。ビーズを、0.1%PBS/Tween 20、2%ミルクPBS、最後にPBSで十分に洗浄し、1mLの100mmol/Lトリエチルアミンで結合しているファージを溶出させ、500mLの1mol/Lトリス−HCL(pH7.4)で中和し、10mLの指数的に成長しているエシェリキア・コリ(Eschcrichia coli)TG1に加えた。その後、培養物を、100μg/mLアンピシリンおよび2%ブドウ糖含有寒天プレートを含む2×TY培地を有する150mmの培養プレート上に蒔いて37℃で終夜培養した。翌日、プレートからコロニーを掻き取り、上記の選択操作の2回目用として、ファージを増幅させるために使用した。合計で3回の選択操作を行った後、選択されたファージ抗体のスクリーニングおよび同定を行った。
発現したscFvの結合特異性をELISAによって解析した。二重特異性抗体の構築のために、高活性のscFvクローンを選択した。DNA指紋検査法およびDNA塩基配列の決定により、数種類の異なるscFvクローンの特徴を明らかにし、それらを確認した。QlAprep Spin Miniprep Kit (Qiagen)を使用して、選択したファージからのpHENファージミドを単離した。その後、scFvインサートを消化し、COOH末端にc−Mycおよび6Hisタグを付けて、pSYNIベクターにインフレームにクローン化した。scFvフラグメントを二重特異性抗体に転換するために、scFvの15−アミノ酸リンカー領域(AGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCG)を、QuikChange部位特異的変異誘発キット(Stratagene)を使用して5−アミノ酸リンカー(AGTGGTGGAGGATCG)に短縮した。DNA配列解析により、欠失変異を確認した。
VEGF ELISAキット(R & D Systems, Minneapolis, MN)を使用し、取扱説明書に従ってVEGFの濃度を測定した。
ARPE−19細胞に、75ピコモルのEMP2siRNA(J−016226−05(配列番号3)、J−016226−06(配列番号4)、J−016226−07(配列番号5)、J−016226−08(配列番号6);標的配列; Dharmacon、Lafayette、CO)および親油性形質移入試薬(Lipofectamine(商標)2000;Invitrogen、Carlsbad、CA)を瞬間的に形質移入してEMP2レベルを低下させ、48時間後に分析した。負のコントロールとして、細胞に75ピコモルのスクランブルコントロールsiRNA(D−001206−13−05;Dhartnacon)を形質移入した。EMP2siRNAおよびコントロールsiRNAは、それぞれ、EMP2を標的とする4つのsiRNAのプールおよび4つの標的を有しないsiRNAのプールである。VEGFの発現レベルを、ウエスタンブロット法およびELISAにより記載のように定量した。
ウエスタンブロット分析を前述のようにして行った。要約すると、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Upstate, Charlottesville, VA)を含有するRIPA緩衝液を使用して細胞タンパク質を単離し、タンパク質定量試験(ビシンコニン酸(BCA);Bio-Rad)によりこのタンパク質濃度を測定した。各レーンに総計で10μgのタンパク質を流し、還元条件下、4%〜20%SDS−PAGE勾配ゲルによってタンパク質を分画した。タンパク質をニトロセルロース膜(GE Healthcare, Buckinghamshire, UK)に転写し、転写の妥当性をPonceau S(Sigma-Aldrich)の赤色染色によって確認した。その後、TBS Tween(TBST;Upstate)に混合した脱脂ミルクでこの膜をブロッキング処理した。抗−VEGFでは1: およびβ−アクチンでは1:5000に希釈した一次抗体とともに、ブロットを1時間インキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼ−共役ヤギ抗ウサギ抗体、または西洋ワサビペルオキシダーゼ−共役ヤギ抗マウス抗体を、希釈率1:2000でブロットに暴露させた。その後、ブロットを化学発光で展開させ、結合した抗体を可視化し(ECL; Pierce、Rockford、IL)、内部コントロールとしてβ−アクチンを使用して定量した。ウエスタンブロット分析をNIHのImage Jで定量化した。ブロットをフラットベッドスキャナーで数値化し、Image Jを使用してバンド密度を測定した。負荷量変動性を調節するために、β−アクチンを使用し、各試料を正規化した。少なくとも3回の独立した実験を行い、結果は、それが示されている場合には、スチューデントのt−検定(対応がない、片側)により統計的有意性について評価した。p<0.05のレベルを統計的に有意であるとみなした。
MLVLLAFIIAFHITSAALLFIATVDNAWWVGDEFFADVWRICTNNTNCTVINDSFQEYSTLQAVQATMILSTILCCIAFFIFVLQLFRLKQGERFVLTSIIQLMSCLCVMIAASIYTDRREDIHDKNAKFYPVTREGSYGYSYILAWVAFACTFISGMMYLILRKRK
GAGGGGCCCC GCCGCCTAGA GGGTGGAGGG
AGGGCGCGCA GTCCCAGCCC AGAGCTTCAA
AACAGCCCGG CGGCCTCGCC TCGCACCCCC
AGCCAGTCCG TCGATCCAGC TGCCAGCGCA
GCCGCCAGCG CCGGCACATC CCGCTCTGGG
CTTTAAACGT GACCCCTCGC CTCGACTCGC
CCTGCCCTGT GAAAATGTTG GTGCTTCTTG
CTTTCATCAT CGCCTTCCAC ATCACCTCTG
CAGCCTTGCT GTTCATTGCC ACCGTCGACA
ATGCCTGGTG GGTAGGAGAT GAGTTTTTTG
CAGATGTCTG GAGAATATGT ACCAACAACA
CGAATTGCAC AGTCATCAAT GACAGCTTTC
AAGAGTACTC CACGCTGCAG GCGGTCCAGG
CCACCATGAT CCTCTCCACC ATTCTCTGCT
GCATCGCCTT CTTCATCTTC GTGCTCCAGC
TCTTCCGCCT GAAGCAGGGA GAGAGGTTTG
TCCTAACCTC CATCATCCAG CTAATGTCAT
GTCTGTGTGT CATGATTGCG GCCTCCATTT
ATACAGACAG GCGTGAAGAC ATTCACGACA
AAAACGCGAA ATTCTATCCC GTGACCAGAG
AAGGCAGCTA CGGCTACTCC TACATCCTGG
CGTGGGTGGC CTTCGCCTGC ACCTTCATCA
GCGGCATGAT GTACCTGATA CTGAGGAAGC
GCAAATAGAG TTCCGGAGCT GGGTTGCTTC
TGCTGCAGTA CAGAATCCAC ATTCAGATAA
CCATTTTGTA TATAATCATT ATTTTTTGAG
GTTTTTCTAG CAAACGTATT GTTTCCTTTA
AAAGCCAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA
AAAAGAAAAA AGAAAAAAAA AATCCAAAAG
AGAGAAGAGT TTTTGCATTC TTGAGATCAG
AGAATAGACT ATGAAGGCTG GTATTCAGAA
CTGCTGCCCA CTCAAAAGTC TCAACAAGAC
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AAAAGCACTC GGCAGGACAT TTCTTAACCA
TGGGGCTGTG ATGGGAGGAG AGGAGAGGCT
GGGAAAGCCG GGTCTCTGGG GACGTGCTTC
CTATGGGTTT CAGCTGGCCC AAGCCCCTCC
CGAATCTCTC TGCTAGTGGT GGGTGGAAGA
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CCTCCGGTAT CGGGGTGGGT CAGAAAAAGT
CTCACCTCAA TTTGCCGACA GTGTCACCTG
CTTGCCTTAG GAATGGTCAT CCTTAACCTG
CGTGCCAGAT TTAGACTCGT CTTTAGGCAA
AACCTACAGC GCCCCCCCCC TCACCCCAGA
CCTACAGAAT CAGAGTCTTC AAGGGATGGG
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GGGACCACGG TGCCTGGGCC AGGTCAGCAG
AGCTGCCTCG TAAATGCTGG GGTATCGTCA
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TCCATTCCTG AGCCATGTGA ACTCATAGAC
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CCATCTTATC CCAGAAGGCC TCTCCCTTCT
TGTCCAGCCC TTCATGCTAC ACCTGGCTGG
CCTCTCACCC CTATTTCTAG AGCCTCAGAG
GACCCATCCA CCATTCATTC ATTCATTCAT
TCATTCATTC ATTCATTCAT TCATCAACAT
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AGGTCAGGAG TTCAAGACCA GCCTGGCCAA
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TGGGAGGCTG AGGCAGGTGG ATCACAAGGT
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TCGCAGTGAG CCGAGATTCA CCACTGCACT
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GTCCTTCAGG ATCAAAGCAT GATGCTGTGT
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Claims (13)
- 有効量の上皮膜タンパク質2(EMP2)阻害剤を含む、湿性加齢性黄斑変性(AMD)を治療するための医薬組成物であって、前記EMP2阻害剤が、抗−EMP2抗体またはEMP2si−RNAである、医薬組成物。
- 前記EMP2阻害剤が抗−EMP2抗体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記EMP2阻害剤がEMP2si−RNAである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 眼内経路でまたは局所的に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 眼内経路で投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 有効量のEMP2阻害剤を含む、患者の眼の病気を治療するための医薬組成物であって、
前記EMP2阻害剤が、抗−EMP2抗体またはEMP2si−RNAであり、
前記眼の病気が、糖尿病網膜症、脈絡膜血管新生、ヒストプラズマ症または黄斑浮腫である、医薬組成物。 - 前記EMP2阻害剤が抗−EMP2抗体であり、前記抗−EMP2抗体が重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖は3つの相補的決定領域(CDR):HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含み、前記軽鎖は3つのCDR:LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、HCDR1は配列番号8を含み、HCDR2は配列番号9を含み、HCDR3は配列番号10を含み、LCDR1は配列番号12を含み、LCDR2は配列番号13を含み、LCDR3は配列番号14を含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が二重特異性抗体である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記EMP2si−RNAが標的配列を含み、前記標的配列が配列番号3、配列番号4、配列番号5または配列番号6を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記EMP2si−RNAが、配列番号3、配列番号4、配列番号5および配列番号6からなる群から選択される標的配列を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 有効量の少なくとも2種の上皮膜タンパク質2(EMP2)阻害剤を含む、湿性加齢性黄斑変性(AMD)を治療するための医薬組成物であって、前記EMP2阻害剤のそれぞれが、抗−EMP2抗体またはEMP2si−RNAである、医薬組成物。
- 前記少なくとも2種のEMP2阻害剤の一種が抗−EMP2抗体であり、かつ前記少なくとも2種のEMP2阻害剤の一種がEMP2si−RNAである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記抗−EMP2抗体が重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖は3つの相補的決定領域(CDR):HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含み、前記軽鎖は3つのCDR:LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、HCDR1は配列番号8を含み、HCDR2は配列番号9を含み、HCDR3は配列番号10を含み、LCDR1は配列番号12を含み、LCDR2は配列番号13を含み、LCDR3は配列番号14を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
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