JP6774928B2 - Casp2に対する二本鎖rna化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年1月3日に、MSウィンドウズとオペレーティングシステム互換性のあるIBM−PCT機械形式で作成された、25キロバイトの大きさの「243−PCT1.ST25.txt」と名付けられたファイルに存在するヌクレオチドおよび/またはアミノ酸配列を参照により組み込む。
5’ iB−GCCAGAAUGUGGAACUCCU 3’(センス鎖、配列番号1)
3’ CGGUCUUACACCUUGAGGA 5’(アンチセンス鎖、配列番号2)
を有し、式中、各A、C、U、およびGは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
各ヌクレオチドは、独立して、非修飾リボヌクレオチド、2’−O−メチル糖修飾リボヌクレオチド、またはL−DNAヌクレオチドであり、
該センス鎖は、5’終端から数えて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、および19位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、18位にL−デオキシシチジン、ならびに5’終端に共有結合している逆位脱塩基デオキシリボースキャップ(iB)を含み、
該アンチセンス鎖は、5’終端から数えて、2、4、6、8、11、13、15、17、および19位のそれぞれに2’−O−メチル糖修飾リボヌクレオチド、ならびに1、3、5、7、9、10、12、14、16、および18位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチドを含む。
5’ iB−GCCAGAAUGUGGAACUCCU 3’(センス鎖、配列番号1)
3’ CGGUCUUACACCUUGAGGA 5’(アンチセンス鎖、配列番号2)
を有し、式中、各A、C、U、およびGは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
各ヌクレオチドは、独立して、非修飾リボヌクレオチド、2’−O−メチル糖修飾リボヌクレオチド、またはL−DNAヌクレオチドであり、
該センス鎖は、5’終端から数えて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、および19位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、18位にL−デオキシシチジン、ならびに5’終端に共有結合している逆位脱塩基デオキシリボースキャップ(iB)を含み、
該アンチセンス鎖は、5’終端から数えて、2、4、6、8、11、13、15、17、および19位のそれぞれに2’−O−メチル糖修飾リボヌクレオチド、ならびに1、3、5、7、9、10、12、14、16、および18位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチドを含む、
眼の疾患、眼の障害、もしくは眼の傷害に冒されているか、またはそれらを発病する危険性がある患者の治療に使用するためのものであり、
化合物またはその塩は、片眼につき約0.05mg〜約10mgの用量で患者の眼に投与される。
5’ iB−GCCAGAAUGUGGAACUCCU 3’(センス鎖、配列番号1)
3’ CGGUCUUACACCUUGAGGA 5’(アンチセンス鎖、配列番号2)
を有し、式中、各A、C、U、およびGは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
式中、センス鎖は、5’終端から数えて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、および19位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、18位にL−デオキシシチジン、ならびに逆位脱塩基デオキシリボース部分5’キャップを含み、
式中、アンチセンス鎖は、5’終端から数えて、2、4、6、8、11、13、15、17、および19位に2’−O−メチル糖修飾リボヌクレオチド、ならびに1、3、5、7、9、10、12、14、16、および18位に非修飾リボヌクレオチドを含み、
式中、分子式が、C375 H439 N143 Na37 O266 P37であり、
式中、分子量が、13,202Daである、カスパーゼ2を標的化する二本鎖RNA化合物のナトリウム塩が、本明細書に提供される。
5’ iB−GCCAGAAUGUGGAACUCCU 3’(センス鎖、配列番号1)
3’ CGGUCUUACACCUUGAGGA 5’(アンチセンス鎖、配列番号2)
を有し、式中、各A、C、U、およびGは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
式中、センス鎖は、5’終端から数えて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、および19位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、18位にL−デオキシシチジン、ならびに逆位脱塩基デオキシリボース部分5’キャップを含み、
式中、アンチセンス鎖は、5’終端から数えて、2、4、6、8、11、13、15、17、および19位に2’−O−メチル糖修飾リボヌクレオチド、ならびに1、3、5、7、9、10、12、14、16、および18位に非修飾リボヌクレオチドを含み、
式中、分子式が、C375 H439 N143 Na37 O266 P37であり、分子量が、13,202Daである、二本鎖RNA化合物のナトリウム塩
および薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、またはそれらの混合物を含む、薬学的組成物が本明細書に提供される。
便宜上、本明細書、実施例、および特許請求の範囲で使用される、ある特定の用語についてここに記載する。
種々の実施形態において、本明細書に提供される二本鎖RNA化合物は、眼の疾患、障害、および傷害に冒されている患者の治療において有用であり、視神経の神経保護は、例えば、これらに限定されないが、NAIONを含むION、緑内障性視神経症を含む緑内障、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、またはレーベル視神経萎縮症の治療において有効であり得る。
CASP2 dsRNA QPI−1007またはそのナトリウム塩は、カスパーゼ2 mRNA、例えば、ヒトCASP2のmRNAコード配列(配列番号3−5)を標的化する二本鎖(19塩基対二重鎖)の化学修飾された合成RNAであり、以下の二本鎖構造:
5’ iB−GCCAGAAUGUGGAACUCCU 3’(センス鎖、配列番号1)
3’ CGGUCUUACACCUUGAGGA 5’(アンチセンス鎖、配列番号2)
を有し、式中、各A、C、U、およびGは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
該センス鎖は、5’終端から数えて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、および19位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、18位にL−デオキシシチジン、ならびに逆位デオキシ脱塩基5’キャップ(iB)を含み、
該アンチセンス鎖は、5’終端から数えて、2、4、6、8、11、13、15、17、および19位に2’−O−メチル糖修飾リボヌクレオチド、ならびに1、3、5、7、9、10、12、14、16、および18位に非修飾リボヌクレオチドを含む。
カスパーゼは、アポトーシスまたはプログラム細胞死において主要な役割を果たすシステインプロテアーゼのファミリーである。12個のヒトカスパーゼが、同定されており、すべて最初は、プロカスパーゼと呼ばれる不活性(チモーゲン)状態で存在する(Logue and Martin,Caspase activation cascades in apoptosis.Biochem Soc Trans.2008,36(Pt 1):1−9)。外部のストレスもしくは死シグナル、または著しい細胞内損傷は、アポトーシスおよびその後のカスパーゼ経路の活性化を誘起し得る(Fan et al.,Caspase family proteases and apoptosis.Acta Biochim Biophys Sin(Shanghai).2005,37(11):719−27)。アポトーシスカスケード、イニシエータ/アクチベータ、およびエクセキューショナーにおいて、カスパーゼの2つの主要なクラスがある。イニシエータは、エクセキューショナーカスパーゼをその活性形態に分裂させるか、またはアポトーシスカスケード中の他のタンパク質を切断し、それはその後、エクセキューショナーカスパーゼ活性化をもたらす。活性化エクセキューショナーは、アポトーシスカスケードを継続させる(Logue and Martin,2008,op.cit;Kumar S.Caspase function in programmed cell death.Cell Death Differ.2007,14(1):32−43)。カスパーゼ2は、最初に同定されたカスパーゼのうちの1つであったが、アポトーシスカスケードにおけるその役割および位置は、未だ議論されている(Logue,2008,ibid.;Troy CM,Shelanski ML.Caspase−2 redux.Cell Death Differ.2003,10(1):101−7)。構造的に、カスパーゼ2は、ニューロンにおいてイニシエータおよびエクセキューショナー活性の両方を有することが示唆されているが、イニシエータとして分類され得る(Fan et al.,2005,ibid;Kumar S.Caspase function in programmed cell death.Cell Death Differ.2007,14(1):32−43;Troy and Shelanski,2003,ibid)。
NAIONにおいて、RGC損傷は、細胞体ではなく、軸索で始まり、(Levin,2007op..cit)、細胞死は、延長され得る(すなわち、数日間にわたって(Slater et al.,Rodent anterior ischemic optic neuropathy (rAION) induces regional retinal ganglion cell apoptosis with a unique temporal pattern.Invest Ophthalmol Vis Sci.2008,49(8):3671−6)。NAION等の虚血性事象におけるRGC死は、主にアポトーシスによる(Katai N,Yoshimura N.Apoptotic retinal neuronal death by ischemia−reperfusion is executed by two distinct caspase family proteases.Invest Ophthalmol Vis Sci.1999,40(11):2697−705;Lam et al.,Apoptosis and caspases after ischemia−reperfusion injury in rat retina.Invest Ophthalmol Vis Sci.1999,40(5):967−75;Singh et al.,Cell−specific caspase expression by different neuronal phenotypes in transient retinal ischemia.J Neurochem.2001,77(2):466−75)。カスパーゼは、アポトーシスにおいて主要な役割を果たし、カスパーゼ2は、網膜の虚血侵襲のラットモデルのRGCにおいて特異的に活性化されることが示された(Singh et al.,2001,ibid;Kurokawa et al.,BDNF diminishes caspase−2 but not c−Jun immunoreactivity of neurons in retinal ganglion cell layer after transient ischemia.Invest Ophthalmol Vis Sci.1999,40(12):3006−11)。一過性全網膜虚血のラットモデルにおいて、汎カスパーゼ阻害剤(Lam et al.,1999,ibid)またはカスパーゼ2特異的阻害剤(Singh et al.,2001,ibid)のIVT投与は、減弱された網膜の損傷をもたらした。
内在性遺伝子の発現を阻害するためのRNAi経路の操作は、FireおよびMelloによって、内在性遺伝子に一致する長い二本鎖RNAトリガーを使用して線虫において示された(Fire et al.,Potent and specific genetic interference by double−stranded RNA in Caenorhabditis elegans.Nature.1998,391(6669):806−11)。そのような長い二本鎖RNAは、DICERによって、これらの形態でsiRNAに処理され、標的遺伝子のサイレンシングをもたらした。しかしながら、哺乳動物におけるこの強力な技術の使用は、長い二本鎖RNAが、インターフェロン経路の誘発をもたらす強力な自然免疫応答を誘発するため、妨害された(Robbins et al.,siRNA and innate immunity.Oligonucl.2009,19(2):89−102)。
QPI−1007に対する薬理学プログラムは、カスパーゼ2mRNAのRNAi媒介性減少、カスパーゼ2mRNaの切断(RACEによって示される)、およびオフターゲットの活性の低減された潜在力を示す体外研究、ならびに、i)硝子体内(IVT)投与に続く、RGCにおける蛍光標識siRNAの取り込み、ii)IVT投与後に収集された眼の組織におけるQPI−1007の作用のRNAi媒介機序、iii)3つの動物モデル(緑内障のラット高眼圧症モデル、ならびにNAION、視神経軸索切断、および視神経挫傷モデルにおけるRGC死の特徴である逆行性RGC細胞死の2つのモデル)におけるQPI−1007の有効性を示す動物研究を含んだ。
組成物、キット、容器、および患者に、好ましくは患者の眼に投与するための本明細書に提供される二本鎖RNA化合物を含む製剤が、本明細書に提供される。
実施例
5’ iB−GCCAGAAUGUGGAACUCCU 3’(センス鎖、配列番号1)
3’ CGGUCUUACACCUUGAGGA 5’(アンチセンス鎖、配列番号2)
を有し、式中、各A、C、U、およびGは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
該センス鎖は、5’終端から数えて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、および19位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、18位にL−デオキシシチジン、ならびに逆位デオキシ脱塩基5’キャップを含み、
該アンチセンス鎖は、5’終端から数えて、2、4、6、8、11、13、15、17、および19位に2’−O−Me(2’−O−メチル、2’メトキシ)糖修飾リボヌクレオチド、ならびに1、3、5、7、9、10、12、14、16、および18位に非修飾リボヌクレオチドを含む、二本鎖RNA化合物のナトリウム塩である。
試験生成物:QPI−1007の医薬品有効成分は、カスパーゼ2mRNAを標的化する二本鎖(19−塩基対)の化学修飾された合成siRNAのナトリウム塩である。QPI−1007は、医薬品適正製造基準(Good Manufacturing Practices)(GMP)に従って製造された。
本研究において、QPI−1007は、硝子体内(IVT)注射を介して投与された。IVT注射によって送達される補正濃度を達成するために、眼内への注射に適した無菌生理食塩水でQPI−1007を希釈した。
層Iに登録された患者の両眼に対して、以下の眼部評価を実施した:
2 事前注射、注射後30分および4時間
3 注射後30分(研究用の眼のみ)
4 事前注射(両眼)、および注射後30分(研究用の眼のみ)
5 事前注射、注射後1および4時間
6 注射後24時間
7 各コホートの最初の3人の患者に対してのみ
2 事前注射、注射後30分および4時間
3 注射後30分(研究用の眼のみ)
4 事前注射(両眼)、および注射後30分(研究用の眼のみ)
5 事前注射、注射後1および4時間
6 注射後24時間
7 各コホートの最初の3人の患者に対してのみ
1年間、2層の、第I相多施設オープンラベルの用量漸増研究において、網膜のまたは視神経の病態による長期にわたる視力低下を有する対象および急性NAIONを有する対象を研究し、カスパーゼ2の発現を阻害する合成化学修飾siRNAである、QPI−1007の単回IVT注射後の安全性、認容性、および構造的および機能的変化を判定した。
QPI−1007の単回IVT注射は、長期にわたる視力低下または急性NAIONを有する対象において良い耐容性を示した。同様の初期疾患重症度を有する未治療のNAION患者について公開された歴史的データと比較して、QPI−1007の単回IVT注射によって治療された患者はさらなる視力の喪失から保護された。
これは、二重盲検の無作為化されたシャム対照の有効性および安全性研究である。本研究は、最大240人の急性NAIONを有する患者を登録する。患者は、1:1:1の比率で、3つの群のうちの1つに無作為化される。2つの群は、QPI−1007を用いた治療を受け、第3の群は、シャム注射を受ける。
患者は、以下の組み入れ基準に適わなければならない:
試験生成物、用量、および投与方法
QPI−1007は、カスパーゼ2mRNAを標的化する二本鎖(19−塩基対)の化学修飾された合成siRNAであり、カスパーゼ2の発現を一時的に阻害するように設計される。QPI−1007は、2mLのI型ガラスバイアルのIVT注射に無菌液として供給される。適正な量の希釈剤を用いて、薬物製品を標的濃度に希釈する。QPI−1007は、IVT注射として投与される。すべてのIVT注射は、同じ量の注射(100μl)である。本研究において、行われる基準治療はない。
患者は、NAION症状の発症からわずか28日間に最初のQPI−1007注射を受けなければならない。両眼がNAIONを有しており、研究登録に適格である場合、より悪いVAを有する眼が、研究用の眼として選択される。両眼が同じVAを有する場合、患者によって選択され、研究者によって同意された眼が、研究用の眼として指定される。
Claims (11)
- 構造:
5’ iB−GCCAGAAUGUGGAACUCCU 3’(センス鎖、配列番号1)
3’ CGGUCUUACACCUUGAGGA 5’(アンチセンス鎖、配列番号2)
を有する二本鎖RNA化合物を含む医薬組成物であって、
式中、各A、C、U、およびGは、ヌクレオチドであり、各連続したヌクレオチドは、次のヌクレオチドとホスホジエステル結合によって連結され、
各ヌクレオチドは、独立して、非修飾リボヌクレオチド、2’−O−メチル糖修飾リボヌクレオチド、またはL−DNAヌクレオチドであり、
前記センス鎖は、5’終端から数えて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、および19位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチド、18位にL−デオキシシチジン、ならびに5’終端に共有結合している逆位脱塩基デオキシリボースキャップ(iB)を含み、
前記アンチセンス鎖は、5’終端から数えて、2、4、6、8、11、13、15、17、および19位のそれぞれに2’−O−メチル糖修飾リボヌクレオチド、ならびに1、3、5、7、9、10、12、14、16、および18位のそれぞれに非修飾リボヌクレオチドを含み、
非動脈炎性前部虚血性視神経症(NAION)に冒されているか、またはそれを発病する危険性がある患者の治療に使用するためのものであり、
前記化合物は、片眼につき約1.2mg〜約6.0mgの用量で硝子体内(IVT)注射により、前記患者の眼に投与され、かつ、前記化合物は、NAION症状の発症から14日以内に前記患者の眼に投与され、
前記二本鎖RNA化合物はナトリウム塩の形態である
、医薬組成物。 - 前記化合物は、片眼につき約1.2mg〜約3.0mgの用量で硝子体内(IVT)注射により、前記患者の眼に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記治療が、前記化合物の複数回(すなわち、2、3、4、5、6回以上)連続投与を含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記硝子体内(IVT)注射が、6回投与される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記複数回投与が、一定間隔で生じる、請求項3または4に記載の医薬組成物。
- 前記複数回投与が、約1ヶ月または約2ヶ月で生じる、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、約1カ月の一定間隔で6回の連続硝子体内(IVT)注射として投与される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、NAION症状の発症から28日以内に前記患者の眼に投与される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、薬学的に許容される担体を含む液体組成物として前記患者の眼に投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記溶液が、単回用量の硝子体内(IVT)注射用に調製され、
単回用量のIVT注射の量が、約20μl〜約200μlの間である、請求項9に記載の医薬組成物。 - 前記溶液が、単回用量の硝子体内(IVT)注射用に調製され、
単回用量のIVT注射の量が、約50μl〜約100μlの間である、請求項9に記載の医薬組成物。
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