DE69814378T2

DE69814378T2 - Salz von naphthylidincarbonsäure-derivaten

Info

Publication number: DE69814378T2
Application number: DE69814378T
Authority: DE
Inventors: Ri Ae KIM; Hwa Jin LEE; Sook Ki PARK; Ryoo Jong CHOI; Hee Tae LEE; Hyok Jay CHANG; Hyun Do Nam; Hoon Choi
Original assignee: LG Life Sciences Ltd
Current assignee: LG Chem Ltd
Priority date: 1997-03-21
Filing date: 1998-03-20
Publication date: 2004-02-26
Anticipated expiration: 2018-03-21
Also published as: SK284107B6; US20080039488A1; US7700617B2; ZA982335B; TR199902313T2; AP9901649A0; BG63972B1; DZ2448A1; CZ328299A3; HUP0000728A2; US20100240694A1; CA2283671C; HU227536B1; MA24500A1; DK0981527T3; HUP0600401A3; EP0981527A1; JP2000510484A; PT981527E; DE69821147D1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein hydratisiertes Salz aus racemischer 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, ein Verfahren zur Herstellung desselben, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dasselbe enthalten und Verwendung desselben bei der antibakteriellen Therapie.
STAND DER TECHNIK
Die EP 688 772 (entspricht der offengelegten koreanischen Patentschrift Nr. 96–874) offenbart neue Chinolin(naphthyridin)carbonsäurederivate mit antibakterieller Wirkung, einschließlich wasserfreie 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel I.
Die Literaturstellen Arch. Pharm. Res., Band 19, Nr. 5, S. 359–367, 1996; Arch. Pharm. Res., Band 19, Nr. 6, S. 554–558, 1996; The Journal of Applied Pharmacology, 4: 378–384, 1996; Yakhak Hoeji, Band 40, Nr. 3, S. 343–346, 1996; Yakhak Hoeji, Band 40, Nr. 4, S. 438–441, 1996; und Pharmaceutical Research (New York), Band 13, Nr. 9, Suppl., S. S486, 116 betreffen alle 7-(3-Aminomethyl-4- methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin -3-carbonsäuremethansulfonat (LB20304a).
Die Abstracts F53 der 36. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, Louisiana, USA, 15.–18. September 1996, betreffen LB20304a.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der Erfindung wird 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat ·nH₂O bereitgestellt, wobei n gleich 1,5 ist (nachfolgend als "das Methansulfonat-Hydrat" bezeichnet).
Das Methansulfonat weist ein Molekulargewicht von 485,5 auf. Folglich beträgt der berechnete Feuchtigkeitsgehalt des Hydrates, bei dem n gleich 1,5 ist, 5,0%. Der tatsächliche Feuchtigkeitsgehalt des Methansulfonat-Hydrats kann jedoch von dem berechneten Wert in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, umfassend die Umkristallisations- und Trocknungsbedingungen, abweichen. Der beobachtete Feuchtigkeitsgehalt des Methansulfonat-Hydrats, bei dem n gleich 1,5 ist, beträgt 4 bis 6% (w/w).
Das Methansulfonat-Hydrat ist ein stabiles Hydrat. Die Stabilität des Hydrats beruht auf dessen Widerstandsfähigkeit gegenüber einem Verlust oder einem Zugewinn von in der Verbindung enthaltenen Wassermolekülen. Das Methansulfonat-Hydrat hält einen konstanten Feuchtigkeitsgehalt über einen erweiterten relativen Feuchtigkeitsbereich aufrecht. Das Hydrat mit n = 1,5 weist bei einer relativen Feuchtigkeit von 23 bis 64% einen konstanten Feuchtigkeitsgehalt auf (vgl. 3). Im Gegensatz dazu variiert die Feuchtigkeitsabsorption durch das Anhydrat in Abhängigkeit von der relativen Feuchtigkeit stark.
Sowohl das Methansulfonat-Anhydrat als auch das n = 3-Hydrat gehen in einer wässrigen Suspension in das Hydrat mit n = 1,5 über, was darauf hinweist, dass letzteres thermodynamisch stabiler ist. Das Hydrat mit n = 1,5 ist ein Sesquihydrat bei einer relativen Feuchtigkeit von 11 bis 64%. Über einer relativen Feuchtigkeit von 75% nimmt dieses mehr als 10% Wasser auf und dessen Röntgenbeugungsmuster verändert sich. Das Hydrat (eine andere Form mit n = 3, das im Vergleich zu dem Hydrat mit n = 3 des Beispiels 2 unterschiedliche physikochemische Eigenschaften aufweist), das aus dem Hydrat mit n = 1,5 bei einer relativen Feuchtigkeit von 93% erhalten wird, ist bei einer geringen relativen Feuchtigkeit nicht stabil und geht bei einer relativen Feuchtigkeit von weniger als 75% wieder in das Hydrat mit n = 1,5 über.
Da sich der Feuchtigkeitsgehalt des Anhydrats in Abhängigkeit von der Umgebung, z. B. relativer Feuchtigkeit, Formulierungszusätzen etc, rasch verändert, kann dies eine sorgfältige Behandlung während der Lagerung oder der Formulierung erforderlich machen, wobei Tätigkeiten, wie Verfahren zur quantitativen Bestimmung, in einem Trockenraum durchgeführt werden. Das Hydrat ändert sich hinsichtlich seines Feuchtigkeitsgehalts nicht so leicht und folglich können Produkte, die bei einer längerfristigen Lagerung und Formulierung stabil sind, erhalten werden. Das Hydrat kann ohne Zugabe eines Bindemittels tablettiert werden, da das in der Verbindung enthaltene Wasser selbst als Bindemittel wirkt, wohingegen es unmöglich sein kann, das Anhydrat bei einem vergleichbaren Druck zu tablettieren.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat·nH₂O bereit, wobei n = 1,5 ist, welches das Umsetzen von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure mit Methansulfonsäure und Kristallisieren des erhaltenen Methansulfonats aus der Lösung, und soweit gewünscht oder notwendig, Einstellen der Hydratation der Verbindung umfasst.
Das Methansulfonat-Hydrat kann durch die Zugabe von Methansulfonsäure zu der freien Base, die wie in der EP 688 772 beschrieben hergestellt werden kann, hergestellt werden. Vorzugsweise werden 0,95 bis 1,5 Moläquivalente Methansulfonsäure zu der freien Base oder 1 Moläquivalent Methansulfonsäure, die in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst ist, zu der freien Base gegeben. Geeignete Lösungsmittel für die Herstellung des Methansulfonat-Hydrats umfassen alle Lösungsmittel, in denen das Methansulfonat im Wesentlichen unlöslich ist, geeignete Lösungsmittel umfassen C₁–C₄-Halogenalkane, C₁–C₈-Alkohole und Wasser oder Mischungen davon. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Methanol, Ethanol, Propanol und Wasser oder Mischungen davon sind bevorzugte Lösungsmittel. Falls notwendig, kann die freie Base in dem Lösungsmittel erwärmt werden, um das Auflösen vor der Zugabe der Methansulfonsäure zu erleichtern. Alternativ dazu kann die Methansulfonsäure zu einer Suspension oder partiellen Suspension der freien Base in dem Lösungsmittel gegeben werden. Nach der Zugabe der Methansulfonsäure wird die Reaktionsmischung vorzugsweise stehen gelassen oder für 1 bis 24 h bei einer Temperatur von etwa –10 bis 40°C gerührt. Das resultierende Methansulfonat wird in Form eines Feststoffes erhalten, der durch Filtration oder durch Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck isoliert werden kann.
Das benötigte Hydrat kann erhalten werden, indem die bei der Herstellung des Methansulfonats verwendeten Umkristallisationsbedingungen verändert werden, wobei solche Bedingungen durch herkömmliche Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, ermittelt werden können.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat·nH₂O, wobei n = 1,5 ist, bereit, welches das Aussetzen eines Solvats des Methansulfonat-Anhydrats einer hohen relativen Feuchtigkeit, d.h. gegenüber einer relativen Feuchtigkeit von wenigstens 75%, umfasst, wobei das Solvat ein Solvat mit einem oder mehreren aus C₁–C₄-Halogenalkanen und C₁–C₈-Alkoholen ausgewählten organischen Lösungsmitteln ist.
Das Solvat des Methansulfonat-Anhydrats kann einer hohen relativen Feuchtigkeit ausgesetzt werden, indem angefeuchtetes Stickstoffgas durch das Solvat des Methansulfonat-Anhydrats geleitet oder indem das Solvat des Methansulfonat-Anhydrats einer hohen relativen Feuchtigkeit ausgesetzt wird.
Das in diesem Verfahren verwendete angefeuchtete Stickstoffgas, d.h. Stickstoffgas mit einer Feuchtigkeit von wenigstens 75%, kann durch herkömmliche Verfahren erzeugt werden. Vorzugsweise wird die Temperatur bei diesem Verfahren in einem Bereich gehalten, über dem die Kondensation der Feuchtigkeit erfolgen könnte. Zudem ist es, insbesondere bei der großtechnischen Herstellung, bevorzugt, die Probe gründlich zu rühren, während das angefeuchtete Stickstoffgas durchgeleitet wird. Wenn das Hydrat durch Stehenlassen des Solvats des Methansulfonat-Anhydrats bei einer hohen relativen Feuchtigkeit, d.h. einer relativen Feuchtigkeit von wenigstens 75%, hergestellt wird, ist es bevorzugt, die Probe so dünn wie möglich auszubreiten, um die Umwandlungseffizienz zu erhöhen.
Die Solvate des Methansulfonat-Anhydrats, die in dem Verfahren gemäß diesem erfindungsgemäßen Aspekt verwendet werden, sind Solvate mit einem oder mehreren aus C₁–C₄-Halogenalkanen und C₁–C₈-Alkoholen ausgewählten organischen Lösungsmitteln. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen diejenigen, die aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Dichlormethan, Isopropanol und 2-Methyl-2-propanol ausgewählt sind.
Solvate des Methalsulfonat-Anhydrats sind neu.
Die Solvate des Methalsulfonats werden durch Umkristallisation hergestellt und durch die Bedingungen des Umkristallisationssystems kontrolliert.
Das Methansuflonat weist dieselbe wirksame antibakterielle Aktivität auf, wie die entsprechende in der EP 688 772 offenbarte freie Base. Das Methansulfonat-Hydrat weist im Vergleich zu der freien Base und anderen Salzen davon auch wünschenswerte physikochemische Eigenschaften auf, umfassend verbesserte Löslichkeit und konstanter Feuchtigkeitsgehalt ungeachtet der relativen Umgebungsfeuchtigkeit. Das Methansulfonat-Hydrat ist folglich einfacher bei der Handhabung, der Qualitätskontrolle und der Formulierung als die freie Base und andere Salze davon.
Wie oben erwähnt wirkt das Methansulfonat-Hydrat antibakteriell. Das Methansulfonat-Hydrat kann zur Verabreichung als Medikament für Menschen oder Tiere auf irgendeine Art gemäß im Fachgebiet mit Bezug zu anderen Antibiotika per se bekannten Techniken und Verfahren formuliert werden und die Erfindung umfasst daher in ihrem Umfang eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat·nN₂O, wobei n = 1,5 ist, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
Die Zusammensetzungen, die das Methansulfonat-Hydrat als Wirkstoff umfassen, können zur Verabreichung über irgendeinen geeigneten Verabreichungsweg, wie für eine orale, parenterale oder topische Anwendung, formuliert werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granula, Pastillen, Cremen oder Flüssigpräparaten, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Die Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in der Darreichungsform von Einheitsdosen vorliegen und herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, beispielsweise Nydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Akazien-Sirup, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrollidon; Füllstoffe, beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettiergleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid; Abbaumittel, beispielsweise Natriumstärkeglycolat, quervernetzes Polyvinylpyrollidon oder Kartoffelstärke; oder annehmbare Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren beschichtet werden, die in der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis gut bekannt sind. Orale Flüssigpräparate können beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren oder in Form eines Trockenprodukts vorliegen, das vor der Verwendung in Wasser oder einem anderen geeigneten Trägermittel aufgelöst wird. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumsteratgel oder hydrierte Speisefette; Emuligermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi; nicht-wässrige Mittel (die Speiseöle umfassen können), beispielsweise Mandelöl, Ölester, Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, beispielsweise Methyl- oder Proyl-p-hydroxybenzoesäureester oder Sorbinsäure; und wenn gewünscht, herkömmliche Geschmacks- oder Farbstoffe. Zäpfchen enthalten ein herkömmliches Zäpfchengrundmaterial, z. B. Kakaobutter oder andere Glyceride.
Für die parenterale Verabreichung werden unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägermittels, vorzugsweise Wasser, flüssige Einzeldosen hergestellt. Das Methansulfonat-Hydrat kann, in Abhängigkeit von dem verwendeten Trägermittel und der verwendeten Konzentration, in dem Trägermittel entweder suspendiert oder gelöst werden. Für die Herstellung von Injektionslösungen kann das Methansulfonat-Hydrat in Wasser gelöst und vor dem Abfüllen in ein geeignetes Glasgefäß oder eine geeignete Ampulle und Versiegeln derselben mittels eines Filters sterilisiert werden. Vorteilhafterweise können Agenzien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen in dem Trägermittel gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung lyophilisiert und das trockene lyophilisierte Pulver in einem Glasgefäß versiegelt werden, wobei für die Injektion ein zusätzliches Glasgefäß mit Wasser mitgeliefert werden kann, um das Pulver vor der Verwendung in Wasser aufzulösen. Parenterale Suspensionen werden auf eine im Wesentlichen gleiche Art und Weise hergestellt, außer, dass das Methansulfonat-Hydrat in dem Trägermittel suspendiert wird, anstelle dass es gelöst wird und die Sterilisation nicht mittels Filtration durchgeführt werden kann. Das Methansulfonat-Hydrat kann durch Aussetzen gegenüber Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Trägermittel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise enthält die Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel oder ein Benetzungsmittel, um die gleichmäßige Verteilung des Methansulfonat-Hydrats zu erleichtern.
Das Methansulfonat-Hydrat kann auch als das Brustgewebe betreffende Zusammensetzung (engt. intramammary composition) für den veterinärmedizinischen Gebrauch formuliert werden.
Die Zusammensetzung kann in Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren 0,1 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 99,5 Gew.-%, insbesondere 50 bis 99,5 Gew.-% des Wirkstoffs, gemessen als freie Base, enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Einheitsdosen umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des Wirkstoffs, gemessen als freie Base. Die bei der Behandlung von Erwachsenen verwendete Dosis wird für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (Köpergewicht 70 kg) vorzugsweise im Bereich von 100 mg bis 12 g pro Tag, beispielsweise 1500 mg pro Tag, liegen, und hängt von der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab. Solche Dosen entsprechen ungefähr 1,5 bis 170 mg/kg pro Tag. Eine geeignete Dosis beträgt 1 bis 6 g pro Tag.
Die tägliche Dosis wird geeigneterweise verabreicht, indem der Wirkstoff ein oder mehrere Male in einem Zeitraum von 24 h verabreicht wird, es können z. B. bis zu 400 mg einmal täglich verabreicht werden, wobei in der Praxis die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung, die für einen bestimmten Patienten am besten geeignet ist, mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion der Patienten variieren wird, und der Arzt wird gelegentlich eine höhere oder geringere Dosis und eine unterschiedliche Häufigkeit der Verabreichung wählen. Solche Dosisschemen sind vom Schutzumfang dieser Erfindung umfasst.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin -3-carbonsäuremethansulfonat·nN₂O, wobei n = 1,5 ist, umfasst.
hydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat·nH₂O, wobei n = 1,5 ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer bakteriellen Infektion.
Das Methansulfonat-Hydrat wirkt gegen eine Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien und kann verwendet werden, um eine Vielzahl von bakteriellen Infektionen, umfassend diejenigen in immunsuprimierten Patienten, zu behandeln.
Unter vielen anderen Anwendungen ist das Methansulfonat-Hydrat nützlich bei der Behandlung von Infektion der Haut, von Weichteilgeweben, der Atemwege und des Harntraktes und bei sexuell übertragenen Krankheiten beim Menschen. Das Methansulfonat-Hydrat kann auch bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Tieren, wie der Mastitis beim Rind, verwendet werden.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die folgenden Beispiele und Figuren erläutern die Erfindung, sollen den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung jedoch nicht auf irgendeine Art und Weise einschränken.
1 zeigt das Feuchtigkeitssorptionsprofil des Methansulfonat-Anhydrats des Beispiels 1 bei 25°C bei mehreren relativen Feuchtigkeiten.
2 zeigt das isotherme Feuchtigkeitssorptionsprofil des Methansulfonat-Anhydrats des Beispiels 1 bei 25°C.
3 zeigt den Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt des Methansulfonat-Hydrats mit n = 1,5 des Beispiels 3 bei einer relativen Feuchtigkeit von 23 bis 75%.
4 zeigt das Pulverröntgenbeugungsmuster des Methansulfonat-Anhydrats des Beispiels 1.
5 zeigt das Pulverröntgenbeugungsmuster des Methansulfonat-Hydrats mit n = 1,5 des Beispiels 3. Die charakteristischen Peaks sind bei 2θ = 8,0, 12,2, 14,7°. Die genaue Lage der Peaks kann sich in Abhängigkeit von den experimentellen Bedingungen geringfügig verändern.
6 zeigt die zeitliche Veränderung des Feuchtigkeitgehalts des Methansulfonat-Anhydrats des Beispiels 1, gemessen nach 0, 5, 10, 20, 30 bzw. 60 Minuten nach dem Beginn des Durchleitens des befeuchteten Stickstoffgases.
7 zeigt das Ergebnis der Difterentialscanningkalorimetrie mit dem Methansulfonat-Anhydrat des Beipiels 1.
8 zeigt die zeitliche Veränderung des Röntgenbeugungsmusters des Methansulfonat-Solvats (Ethanolgehalt 0,11%) des Beispiels 4 beginnend mit dem Anfangszeitpunkt des Durchleitens des angefeuchteten Stickstoffgases mit einer relativen Feuchtigkeit von 93%.
9 zeigt die zeitliche Veränderung des Röntgenbeugungsmusters des Methansulfonat-Solvats (Ethanolgehalt 1,9%) des Beispiels 5 beginnend mit dem Anfangszeitpunkt des Durchleitens des angefeuchteten Stickstoffgases mit einer relativen Feuchtigkeit von 93%.
10 zeigt die Veränderung des Röntgenbeugungsmusters des Methansulfonat-Solvats (Ethanolgehalt 0,12%) des Beispiels 5 unter verschiedenen relativen Feuchtigkeiten, d. h., einer relativen Feuchtigkeit von 93% (1), einer relativen Feuchtigkeit von 52% (2) bzw. einer relativen Feuchtigkeit von 11% (3).
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben mehrere Experimente durchgeführt, um den Feuchtigkeitsgehalt und die physikochemischen Eigenschaften des Methansulfonat-Anhydrats und -Hydrats zu bestimmen. Die Ergebnisse werden im Folgenden unter Bezugnahme auf die Zeichnungen beschrieben.
1 zeigt das Geschwindigkeitsprofil der Feuchtigkeitssorption von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat-Anhydrat bei verschiedenen relativen Feuchtigkeiten. Die anfängliche Feuchtigkeitsadsorption läuft über den gesamten Bereich der untersuchten relativen Feuchtigkeiten jeder relativen Feuchtigkeit rasch ab. In den meisten Fällen wird das Gleichgewicht innerhalb 2 h erreicht. 2 zeigt das isotherme Feuchtigkeitssorptionsprofil des Methansulfonat-Anhydrats in Abhängigkeit von der Änderung der relativen Feuchtigkeit bei 25°C. Der Gewichtszuwachs (%) der y-Achse stellt den Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt dar, anhand dem ersichtlich ist, dass der Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von der relativen Feuchtigkeit abhängt. 3 zeigt das isotherme Feuchtigkeitsadsorptionsprofil des Hydrats mit n = 1,5. Dieses behält bei einer relativen Feuchtigkeit im Bereich von 23 bis 64% einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 5% bei. Folglich ist dieses ein stabiles Hydrat.
Es wurde festgestellt, dass die physikalischen Eigenschaften des Hydrats sehr unterschiedlich zu denjenigen des Anhydrats sind.
Beispielsweise ist durch einen Vergleich der Pulverröntgenbeugungsmuster des Anhydrats in 4 und des Hydrats mit n = 1,5 in 5 ersichtlich, dass sich deren Kristallformen voneinander unterscheiden. Die Thermoanalyse unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) zeigt, dass das Anhydrat nur einen exothermen Peak bei etwa 185 bis 220°C aufgrund der thermischen Zersetzung und keinen endothermen Peak aufweist (siehe 7).
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben auch die chemische Stabilität beim Erwärmen des Hydrats mit derjenigen des Anhydrats verglichen, um den Einfluß der Hydratation auf die chemische Stabilität zu bestimmen. In diesem Test wurde das Anhydrat und das Hydrat jeweils bei 70°C für 4 Wochen gehalten und das Ausmaß des Zerfalls durch Flüssigchromatographie analysiert. Es wurde kein Unterscheid im Ausmaß des Zerfalls zwischen dem Hydrat und dem Anhydrat festgestellt, wodurch bestätigt wurde, dass das Hydrat die gleiche chemische Stabilität wie das Anhydrat aufweist.
Das Methansulfonat-Anhydrat oder ein Solvat davon kann, wie oben beschrieben, unter geeigneten Bedingungen in das Hydrat umgewandelt werden. Dieses Verfahren kann durch die Veränderung des Röntgenbeugungsmusters der Verbindung und der Abnahme der Menge von organischem Lösungsmittel in der Verbindung verfolgt werden. Solche Veränderungen werden durch Wassermoleküle verursacht, die neu in die Kristallstruktur eingelagert werden.
Wie anhand 8 ersichtlich, verschwinden die auf dem Solvat basierenden Röntgenbeugungspeaks mit dem Durchleiten von angefeuchtetem Stickstoffgas, wodurch die auf dem Hydrat basierenden Peaks zurückbleiben. Dies zeigt, dass das gesamte Solvat in das Hydrat umgewandelt wurde. Das Restlösungsmittel wird gleichzeitig mit der Änderung in der Röntgenbeugung auf eine Menge verringert, die geringer ist als die quantitative Grenze. 9 zeigt, dass die auf dem Solvat basierenden Röntgenbeugungs-peaks verschwinden, wenn das Solvat bei einer relativen Feuchtigkeit von 93% stehengelassen wird. Es tritt jedoch keine Veränderung des Röntgenbeugungsmusters auf, wenn das Solvat bei einer relativen Feuchtigkeit von 11% oder 52% (siehe 10) stehengelassen wird. Somit erfolgen die in 9 gezeigten Veränderungen nicht durch die spontane Verdampfung des Restlösungsmittels sondern durch Ersatz des organischen Lösungsmittels in dem Kristall durch Wassermoleküle.
Bei der Herstellung des Hydrats gemäß dem oben beschriebenen Verfahren kann das gewünschte Hydrat unter Verwendung von geeigneten Bedingungen, wie Feuchtigkeit, Zeit, Temperatur etc., oder geeigneten Umkristallisationsbedingungen erhalten werden. Solche Bedingungen sollten in Abhängigkeit davon, ob das Ausgangsmaterial das Anhydrat oder ein Solvat ist und der Natur des Solvats, eingestellt werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und experimentellen Beispiele ausführlicher erläutert. Man beachte, dass die Beispiele die vorliegende Erfindung veranschaulichen und nicht den Schutzumfang auf irgendeine Art und Weise beschränken sollen.
Beispiel 1: Synthese von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat -Anyhydrat
7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (3,89 g, 10 mmol) wurde in einer Mischung aus Dichlormethan und Ethanol (110 ml, 8 : 2 (v/v)) suspendiert. Methansulfonsäure (0,94 g, 9,8 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung bei 0°C für 1 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde (4,55 g).
Smp.: 195°C (Zersetzung)
¹H NMR (DMSO–d6) δ (ppm): 8,57(1H, s), 8,02(1H, d), 7,98(3H, br), 4,58(2H, br), 4,39(1H, m), 3,91(3H,s), 3,85(1H, m), 3,71(1H, m), 3,42(1H, m), 3,20–3,10(2M, m), 1,20∼1,10(4H, m)
Beispiel 2: Synthese von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-y1)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat -Hydrat mit n = 3
Eine mit Wasser gefüllte Ultraschallvorrichtung wurde auf 40°C eingestellt, mit einem Deckel versiegelt und mit einer Stickstoffzuleitung und -ableitung verbunden. Wenn der Druck des durch die Zuleitung eingeführten getrockneten Stickstoffgases 20 psi betrug die relative Feuchtigkeit des durch den Ableitung austretenden Stickstoffgases mehr als 93%. Das Anhydrat des Beispiels 1 mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,5% (1,0 g) wurde in einen Sinterfilter eingebracht und das wie oben beschrieben hergestellte angefeuchtete Stickstoffgas durch den Filter geleitet. Proben wurden nach 0, 5, 10, 20, 30 und 60 min gezogen und der Feuchtigkeitsgehalt gemessen. Anhand der in 6 gezeigten Resultate ist ersichtlich, dass ein Feuchtigkeitsgehalt von etwa 10% beibehalten wird, wenn die Anfeuchtungsprozedur während etwa 30 min durchgeführt wird. Das Röntgenbeugungsmuster der angefeuchteten Probe war identisch zu demjenigen des Hydrats mit n = 3, das durch Umkristallisation erhalten wurde.
Beispiel 3: Synthese von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat -Hydrat mit n = 1,5
Die im Titel erwähnte Verbindung wurde über die folgenden Wege hergestellt:
Weg A
Das Anhydrat des Beispiels 1 (1,0 g) wurde in einer Mischung aus Wasser und Aceton (17 ml, 10 : 7 (v/v)) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Dunkeln langsam verdampft, wodurch die im Titel erwähnte Verbindung in Form eines Feststoffes (0,8 g) zurückblieb.
Weg B
Das Anhydrat des Beispiels 1 (5,0 g) wurde zu Wasser (10 ml) gegeben und die Mischung auf 45°C erwärmt, um die Auflösung zu unterstützen. Ethanol (20 ml) wurde zugegeben und die resultierende Mischung gerührt und dann stehengelassen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und unter einem Stickstoffstrom getrocknet, wodurch die im Titel angegebene Verbindung (2,6 g) erhalten wurde.
Beispiel 4: Synthese des Hydrates von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat-Solvats unter Verwendung von befeuchtetem Stickstoffgas
Eine mit Wasser gefüllte Ultraschallvorrichtung wurde auf 40°C eingestellt und mit einem Deckel versiegelt. Dann wurde eine Stickstoffzuleitung und -ableitung mit dem Gefäß verbunden. Wenn sich der Druck des durch die Stickstoffgaszuleitung eingeführten trockenen Stickstoffgases auf etwa 20 psi eingeregelt hatte, betrug die relative Feuchtigkeit des angefeuchteten Stickstoffgas, das durch die Ableitung austrat, mehr als 93%. Das Solvat (1 g, Ethanol 0,11%) des Anhydrats des Beispiels 1 wurde in einen Sinterfilter eingebracht und das wie oben beschrieben hergestellte angefeuchtete Stickstoffgas durch den Filter geleitet. Proben wurden nach 40 min, 3,5 bzw. 6 h gezogen. Es wurde die zeitliche Veränderung der Menge des organischen Restlösungsmittels und des Röntgenbeugungsmusters untersucht. Nach 3,5 h wurde bestimmt, dass das Produkt das organische Lösungsmittel in einer Menge von weniger als 50 ppm enthielt und die auf dem Solvat basierenden Peaks verschwanden, während die auf der Mischung aus dem Hydrat mit n = 3 und dem Hydrat mit n = 1,5 basierenden Peaks auftauchten.
Beispiel 5: Synthese des Hydrats von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1 8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat-Solvats unter Verwendung einer hohen relativen Feuchtigkeit
Eine gesättigte wässrige Kaliumnitratlösung wurde in einem Exsikkator gegeben und die relative Feuchtigkeit im Inneren des Exsikkators entsprechend auf 93% eingestellt. Für die Tests bei einer relativen Feuchtigkeit von 11% oder 52% wurden Exsikkatoren bereitgestellt, die gesättigte wässrige Lösungen von Lithiumchlorid bzw. Magnesiumnitrat enthielten. In den Exsikkator mit einer relativen Feuchtigkeit von 93% wurde ein Solvat (1,9% Ethanol) des Anhydrats des Beispiels 1 eingebracht und in jeden der Exsikkatoren mit einer relativen Feuchtigkeit von 93%, 52% oder 11% wurde ein Solvat (0,12% Ethanol) des Anhydrats des Beispiels 1 eingebracht. Die Solvate wurden so gelagert, dass diese mit den zuvor erwähnten Salzlösungen nicht direkt in Kontakt kamen. Nachdem eine bestimmte Zeitdauer verstrichen war, wurden Proben gezogen und einer Gaschromatographie unterzogen, um die Menge des Restlösungsmittels zu analysieren. Es wurde gefunden, dass die für 4 Wochen bei einer relativen Feuchtigkeit von 93% gelagerten Solvate organisches Lösungsmittel in einer Menge von weniger als 50 ppm enthielten. Es wurde zudem mittels eines Röntgenbeugungsmusters bestimmt, dass die auf dem Solvat basierenden Peaks nach 4 Wochen verschwanden. Im Gegensatz dazu war in dem Fall, bei dem die Proben bei einer relativen Feuchtigkeit von 52% oder 11% gelagert wurden, die Menge von organischem Restlösungsmittel und das Röntgenbeugungsmuster nach 4 Wochen mit derjenigen (demjenigen) am Anfang identisch.
Beispiel 6: Synthese des 0,11% Ethanol enthaltenden Ethanolats
Das Anhydrat des Beispiels 1 (5,0 g) wurde zu einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol (25 ml) und Wasser (25 ml) gegeben und die Mischung auf 50°C erwärmt, um das Auflösen zu erleichtern. Dann wurde die Lösung langsam auf –3°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für ungefähr 3 h stehengelassen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol und Wasser (16,5 ml Ethanol : Wasser = 20 : 8 (v/v)) gewaschen, wodurch die im Titel angegebene Verbindung quantitativ erhalten wurde.
Testbeispiel 1: Feuchtigkeitssorption des Anhydrats des Beispiels 1
Die Feuchtigkeitssorptionsgeschwindigkeit und der Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt des Anhydrats des Beispiels 1 wurden mittels eines automatischen Feuchtigkeitssorptionsanalysators (MB 3000 Gravimetric Sorption Analyzer) bestimmt. Dieses Gerät erzeugt eine bestimmte relative Feuchtigkeit bei einer bestimmten Temperatur und zeichnet die Gewichtsveränderung der Probe aufgrund der Adsorption oder Desorption der Feuchtigkeit, die mit einer Mikrowaage im Inneren des Gerätes gemessen wird, kontinuierlich auf. Das Anhydrat des Beispiels 1 (16 mg) wurde auf die Mikrowaage gegeben und die in der Probe enthaltene Feuchtigkeit unter einem trockenen Stickstoffstrom bei 50°C entfernt. Eine Gewichtsveränderung von weniger als 5 μg pro 5 min war das Kriterium für die vollständige Trockenheit. Anschließend wurde die Innentemperatur auf 25°C eingestellt und die Probe in 5%-Intervallen untersucht, wobei die Feuchtigkeit von 0 bis 95% variiert wurde. Es wurde angenommen, dass die Probe das Gleichgewicht erreicht hat, wenn die Gewichtsveränderung weniger als 5 μg pro 5 min betrug. 1 zeigt die Feuchtigkeitsadsorptionsgeschwindigkeit, d. h. die Zeit, die die Probe benötigt, um das Gleichgewicht bei jeder relativen Feuchtigkeit zu erreichen. Wie ersichtlich, lief die anfängliche Feuchtigkeitsadsorption bei jeder untersuchten relativen Feuchtigkeit rasch ab, wobei in den meisten Fällen das Gleichgewicht innerhalb 2 h erreicht war. 2 zeigt die Gewichtszunahme bei jeder relativen Feuchtigkeit, d. h. den Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt. Aus 2 ist ersichtlich, dass der Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt des Anhydrats von der relativen Feuchtigkeit abhängt.
Testbeispiel 2: Thermoanalyse des Anhydrats des Beispiels 1
Für die Differentialscanningkalorimetrie wurde ein METTLER TOLEDO DSC821e und ein METTLER TOLEDO STARe System verwendet. Die Probe (3,7 mg) wurde in eine Aluminiumschale abgewogen, die dann mit einem Aluminiumdeckel druckversiegelt wurde. Der Deckel wurde mit 3 winzigen Nadellöchern versehen und die Proben untersucht, indem ausgehend von einer normalen Temperatur in einem Ausmaß von 10°C/min auf 250°C erwärmt wurde. Wie aus 7 ersichtlich, zeigte das Anhydrat nur einen exothermen Peak aufgrund der thermischen Zersetzung bei etwa 185 bis 220°C und keinen endothermen Peak.
Zur thermogravimetrischen Analyse kann SEIKO TG/DTA220 verwendet werden. Eine Probe (3,8 mg) kann in eine Aluminiumschale abgewogen werden und in einem Ausmaß von 10°C/min von Normaltemperatur auf 250°C gemäß dem Temperaturanstiegsprogramm erwärmt werden.
Der Feuchtigkeitsgehalt kann durch das Karl-Fisher-Verfahren (Mettler Toledo DL37KF Coulometer) bestimmt werden.
Testbeispiel 3: Bestimmung des Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalts des Hydrats
Sechs gesättigte wässrige Salzlösungen wurden in jeden Exsikkator eingebracht, um die relative Feuchtigkeit im Inneren auf einen bestimmten Wert einzustellen, der in Tabelle 1 gezeigt ist. Dann wurden die Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalte des Hydrats mit n = 1,5 des Beispiels 3 bei mehreren relativen Feuchtigkeiten bestimmt.
Tabelle 1. Gesättigte Salzlösungen im Inneren des Exsikkators
Die Probe (100 mg) wurde auf einer vorgewogenen Petri-Schale ausgebreitet, das Gesamtgewicht genau gemessen und dann drei der Proben in jeden Exsikkator der Tabelle 1 eingebracht. Die Exsikkatoren wurden bei normaler Temperatur für 7 Tage stehengelassen und die Proben dann zum Wägen herausgenommen. Nach 13 Tagen wurde eine der drei Proben aus dem inneren jedes Exsikkators herausgenommen und der Feuchtigkeitsgehalt jeder Probe mittels der in Testbeispiel 2 beschriebenen thermogravimetrischen Analyse gemessen. Der Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt bei jeder relativen Feuchtigkeit ist in 3 (Hydrat mit n = 1,5) gezeigt. 3 zeigt, dass der Feuchtigkeitsgehalt des Hydrats mit n = 1,5 bei einer relativen Feuchtigkeit von 23 bis 64% bei etwa 5% beibehalten wird. Das Hydrat ist stabil, da dieses unabhängig von der Veränderung der relativen Feuchtigkeit einen konstanten Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt beibehält.
Testbeispiel 4: Röntgenbeugungsanalyse
Das Anhydrat des Beispiels 1 und das Hydrat mit n = 1,5 des Beispiels 3 (jeweils 50 mg) wurden dünn auf dem Probenhalter verteilt und eine Röntgenbeugungsanalyse (35kV × 20 mA Rigaku Gergeflex D/max-III C) unter den nachstehend angeführten Bedingungen durchgeführt.

– Scan-Geschwindigkeit (2θ): 5°/min
– Abtastzeit: 0,03 s
– Scan-Modus: kontinuierlich
– 2θ/θ Reflektion
– Cu-Target (Ni-Filter)

Die Ergebnisse der Röntgenbeugungsanalysen des Hydrats und des Hydrats mit n = 1,5 sind in 4 und 5 gezeigt. Die Röntgenbeugungsmuster veranschaulichen den Unterschied der Kristallformen dieser zwei Verbindungen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat-Hydrat mit einem Röntgenbeugungsmuster, das im Wesentlichen demjenigen der 5 entspricht, bereitgestellt.
Die charakteristischen Peaks in dem Pulverröntgenbeugungsmuster des Methansulfonat-Hydrats mit n = 1,5 des Beispiels 3 befinden sich wie in 5 gezeigt bei 2θ = 8,0, 12,2 und 14,7°. Die genaue Lage der Peaks kann in Abhängigkeit von den experimentellen Bedingungen geringfügig variieren. Daher wird auch 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat-Hydrat mit Peaks. bei 2θ = 8,0, 12,2 und 14,7° im Röntgenbeugungsmuster desselben bereitgestellt.
Die charakteristischen Peaks in dem Pulverröntgenbeugungsmuster des Methansulfonat-Hydrats mit n = 3 des Beispiels 2 (nicht gezeigt) sind bei 2θ = 7,7 und 11,8°.
Die genaue Lage der Peaks kann in Abhängigkeit von den experimentellen Bedingungen geringfügig variieren.
Die Veränderung bezüglich der Kristallinität während der Umwandlung des Solvats in das Hydrat in den Beispielen 4 und 5 wurde durch Röntgenbeugungsanalyse unter den gleichen Bedingungen wie oben erwähnt (siehe 8 bis 10) bestimmt. 8 zeigt, dass das Röntgenbeugungsmuster des Solvats in dasjenige des Hydrats mit n = 3 (siehe Beispiel 4) übergegangen ist; 9 zeigt die Änderung des Röntgenbeugungsmusters des Solvats mit 1,9% Ethanol und nach der Lagerung für eine Woche, zwei Wochen, drei Wochen und vier Wochen bei einer relativen Feuchtigkeit von 93%; und 10 zeigt die Änderung des Röntgenbeugungsmusters des Solvats mit 0,12% Ethanol nach der Lagerung für vier Wochen bei 93%, 52% bzw. 11% relativer Feuchtigkeit (siehe Beispiel 5).
Testbeispiel 5: Chemische Stabilität
Die chemische Stabilität des Hydrats mit n = 1,5 des Beispiels 3 und des Anhydrats des Beispiels 1 wurden bei einer erhöhten Temperatur verglichen, um den Effekt des Ausmaßes der Hydratation auf die chemische Stabilität zu bestimmen.
Das Anhydrat und jedes der Hydrate wurden in ein Glasgefäß gegeben und bei 70°C gehalten. Das Ausmaß der Zersetzung mit zunehmender Zeitdauer wurde mittels Flüssigkeitschromatographie analysiert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2. Thermostabilität mit zunehmender Zeitdauer (bei 70°C, Einheit:%)
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich, zeigt das Hydrat mit n = 1,5 das selbe Ausmaß an chemischer Stabilität wie das Anhydrat.
Testbeispiel 6: In vitro antibakterielle Aktivität
Um zu bestimmen, ob 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3- carbonsäuremethansulfonat die selbe antibakterielle Aktivität wie die freie Base aufweist, wurde die in vitro antibakterielle Aktivität des Methansulfonats unter Verwendung des Agarmedium-Verdünnungsverfahrens gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Die Minimalhemmkonzentration (MHK, μg/ml) wurde einfach mittels des Gewichtsverhältnisses berechnet, ohne dabei das Molekulargewicht zu berücksichtigen, und Ciprofloxacin wurde als Kontrolle gewählt.
Tabelle 3. In vitro antibakterielle Aktivität (Minimalhemmkonzentration: MHK, μg/ml)
Testbeispiel 7: Wasserlöslichkeit des Anhydrats des Beispiels 1 .
Die Wasserlöslichkeit der freien Base und verschiedener Salze der 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, umfassend das Methansulfonat des Beispiels 1, wurden bei 25°C gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4: Wasserlöslichkeit (bei 25°C)
Wie ersichtlich, weist das Methansulfonat im Vergleich zu Tartrat, Sulfurat und p-Toluolsulfonat und der freien Base eine erhöhte Wasserlöslichkeit auf.

Claims

7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat·nH₂O bereitgestellt, worin gleich 1,5 ist.
7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat-Hydrat mit Peaks bei 2θ = 8,0 12,2 und 14,7° in seinem Röntgenbeugungsmuster.
7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat-Hydrat mit dem im Wesentlichen in 5 gezeigten Röntgenbeugungsmuster.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 4 bis 6%.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer bakteriellen Infektion.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend das Umsetzen von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure mit Methansulfon-Säure und Kristallisieren der erhaltenen Verbindung aus der Lösung, und soweit gewünscht oder notwendig, Einstellen der Hydratation der Verbindung.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend das Aussetzen eines Solvats von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat-Anhydrat einer relativen Feuchtigkeit von mindestens 75%, wobei das Solvat ein Solvat mit einem oder mehreren, aus C₁–C₄-Halogenalkanen und C₁–C₈-Alkoholen ausgewählten organischen Lösungsmitteln ist.
Verfahren nach Anspruch 9, worin das Solvat ein Solvat mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln aus der Gruppe bestehend aus Ethanol und Dichlormethan ist.