PL191815B1 - Metanosulfonian nH2O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca, jego zastosowanie i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Metanosulfonian nH2O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca, jego zastosowanie i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL191815B1 PL191815B1 PL335812A PL33581298A PL191815B1 PL 191815 B1 PL191815 B1 PL 191815B1 PL 335812 A PL335812 A PL 335812A PL 33581298 A PL33581298 A PL 33581298A PL 191815 B1 PL191815 B1 PL 191815B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- hydrate
- methanesulfonate
- acid
- aminomethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 66
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 43
- -1 3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 9
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- ZHIQLACLLKJHOP-UHFFFAOYSA-N CON=C1CN(CC1CN)C2=C(C=C3C(=O)C(=CN(C3=N2)C4CC4)CS(=O)(=O)O)F Chemical compound CON=C1CN(CC1CN)C2=C(C=C3C(=O)C(=CN(C3=N2)C4CC4)CS(=O)(=O)O)F ZHIQLACLLKJHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 24
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- JIYMVSQRGZEYAX-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(aminomethyl)-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1C(CN)C(=NOC)CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 JIYMVSQRGZEYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 24
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical class O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 12
- ZRCVYEYHRGVLOC-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(aminomethyl)-4-methoxyimino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CN)C(=NOC)CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VMUUQFAQJJVUSS-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(aminomethyl)-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.C1C(CN)C(=NOC)CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 VMUUQFAQJJVUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 2
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NYGNWZCAHGFNPP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(aminomethyl)-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CN)C(=NOC)CN1C1=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=CN=C2N1C1CC1 NYGNWZCAHGFNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGPCEUQSHNXUAB-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(aminomethyl)-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound NCC1CN(CC1=NOC)C1=C(C=C2C(C=CN(C2=N1)C1CC1)=O)F NGPCEUQSHNXUAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588917 Citrobacter koseri Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000002221 gravimetric sorption analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WNDHBMUTTTWRJA-UHFFFAOYSA-N tetrahydridosulfur Chemical compound [SH4] WNDHBMUTTTWRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Metanosulfonian •nH 2 O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklo- propylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, w którym n wynosi 1,5. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest metanosulfoniar>nH2O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca, jego zastosowanie w leczeniu przeciwbakteryjnym i sposób jego wytwarzania.
W EP 688772 (odpowiadający Korean Patent Laid, opublikowany pod numerem 96-874) zostały opisane nowe pochodne kwasu chinolino(naftyrydyno)karboksylowego, w tym bezwodny kwas 7-(3-aminometylo-4-metoksyimino-pirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy o wzorze I, mający aktywność przeciwbakteryjną.
Przedmiotem wynalazku jest metanosulfonian^nH2O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, w którym n wynosi 1,5.
Korzystny jest związek według wynalazku, który w swoim dyfraktogramie ma piki 2 θ = 8,0; 12,2 oraz 14,7°.
Korzystny jest związek według wynalazku, który ma dyfraktogram zasadniczo taki jak jest przedstawiony na fig. 7.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym zawartość wilgoci wynosi 4-6%.
Przedmiotem wynalazku jest metanosulfonian^nH2O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, w którym n wynosi 3.
Korzystny jest związek według wynalazku, który w swoim dyfraktogramie ma piki 2 θ = 7,7 oraz
11,8°.
Korzystny jest związek według wynalazku, który ma dyfraktogram zasadniczo taki jak jest przedstawiony na fig. 6.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym zawartość wilgoci wynosi 9-11%.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera metanosulfonian^nH2O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1 -y lo)-1 -cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, w którym n wynosi 1,5 lub 3, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie metanosulfonianu^nH2O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyimino-pirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, w którym n wynosi 1,5 lub 3 do wytwarzania lekarstwa do leczenia infekcji bakteryjnej u człowieka i zwierząt.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania metanosulfonianu^nH2O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, w którym n wynosi 1,5 lub 3, charakteryzujący się tym, że przeprowadza się reakcję kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego z kwasem metanosulfonowym i krystalizuje się otrzymany związek z roztworu i, o ile jest to wymagane lub konieczne, reguluje się hydratację związku.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania metanosulfonianu^nH2O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, w którym n wynosi 1,5 lub 3, charakteryzujący się tym, że bezwodny metanosulfonian kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-oksoPL 191 815 B1
-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego lub jego solwat wystawia się na działanie wilgotności względnej wynoszącej co najmniej 75%.
Korzystnie w sposobie według wynalazku jako solwat stosuje się solwat z jednym lub kilkoma rozpuszczalnikami organicznymi, wybranymi spośród C1-C4 chlorowcoalkanów oraz C1-C8 alkoholi.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem zapewnia się metanosulfonian kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.
Metanosulfonian kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (dalej nazywany metanosulfonianem) może być otrzymywany jako związek bezwodny lub hydrat, tzn. metanosulfoniar>nH2O.
Korzystne są hydraty metanosulfonianu, w których n zmienia się w zakresie od 1 do 4. Specjalne hydraty metanosulfonianu, które można wymienić, stanowią te, w których n oznacza 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5 oraz 4. Szczególnie korzystne związki stanowią te, w których n oznacza 1,5 lub 3, a zwłaszcza te, w których n oznacza 1,5.
Zawartość wilgoci w hydratach metanosulfonianowych zmienia się wraz z liczbą hydratacji (n) uwodnionej cząsteczki. Metanosulfonian ma ciężar cząsteczkowy 485,5, a zatem obliczona zawartość wilgoci w hydratach, w których n oznacza 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5 oraz 4, wynosi odpowiednio 3,6%, 5,0%, 6,9%, 8,5%, 10,0%, 11,5% oraz 12,9%. Jednakże, rzeczywista zawartość wilgoci w hydratach metanosulfonianowych może różnić się od obliczonej wartości, w zależności od różnych czynników, w tym między innymi warunków rekrystalizacji i suszenia. Zaobserwowana zawartość wilgoci w hydratach metanosulfonianowych, w których n oznacza 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5 oraz 4, jest przedstawiona w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Liczba hydratacyjna (n) | Zawartość wilgoci (% wag./wag.) |
| 1,0 | 2 ~ 4 |
| 1,5 | 4 ~ 6 |
| 2,0 | 6 ~ 8 |
| 2,5 | 8 ~ 9 |
| 3,0 | 9 ~ 11 |
| 3,5 | 11 ~ 12 |
| 4,0 | 12 ~ 13 |
Możliwe jest mieszanie hydratów metanosulfonianowych, mających różne zawartości wilgoci, aby otrzymywać materiały mające pośrednie zawartości wilgoci.
Korzystne hydraty metanosulfonianowe mają zawartość wilgoci od 4 do 6% lub od 9 do 11%, a zwłaszcza od 4 do 6%.
Stwierdzono, że metanosulfonian występuje jako stabilny hydrat w zakresie liczb hydratacyjnych (n). Stabilność hydratu odnosi się do jego odporności na utratę cząsteczek wody zawartych w związku lub na ich pozyskiwanie. Hydraty metanosulfonianowe utrzymują stałą zawartość wilgoci w szerokim zakresie wilgotności względnej. Hydrat z n=3 ma stałą zawartość wilgoci przy wilgotności względnej od co najmniej 23-75%, a hydrat z n=1,5 ma stałą zawartość wilgoci przy wilgotności względnej 23-64% (patrz Fig. 3 i 4). W przeciwieństwie do tego, absorpcja wilgoci przez bezwodne związki zmienia się bardzo wraz z wilgotnością względną.
W wodnej zawiesinie, zarówno bezwodny metanosulfonian, jak i hydrat z n=3, podlegają przejściu do hydratu z n=1,5, co wskazuje na to, że ten ostatni jest bardziej stabilny termodynamicznie. Hydrat z n=1,5 występuje jako półtorahydrat przy wilgotności względnej 11-64%. Powyżej wilgotności względnej 75%, pobiera on wodę ponad 10% i zmienia się jego obraz dyfrakcyjny promieniowania X. Hydrat (inna postać z n=3, mająca inne właściwości fizykochemiczne od hydratu z n=3 z przykładu 2) otrzymany z hydratu o n=1,5 przy wilgotności względnej 93%, nie jest stabilny przy niższej wilgotności względnej, powraca do hydratu o n=1,5 przy wilgotności względnej poniżej 75%.
Ponieważ zawartość wilgoci w bezwodnym związku zmienia się łatwo w zależności od środowiska, np. wilgotności względnej, dodatków preparatu, itd., może to wymagać ostrożnego obchodzenia
PL 191 815 B1 się podczas przechowywania lub preparowania, w czasie operacji takich jak odmierzanie, prowadzonych w suchym pomieszczeniu. Hydraty nie zmieniają tak łatwo zawartości wilgoci i stąd możliwe jest otrzymanie produktów, które są stabilne podczas dłuższego okresu przechowywania i preparowania. Hydraty mogą być tabletkowane bez dodawania środków wiążących, ponieważ sama woda, zawarta w związku działa jako środek wiążący, podczas gdy może być niemożliwe tabletkowanie bezwodnego związku pod podobnym ciśnieniem.
Wynalazek niniejszy zapewnia również sposób wytwarzania metanosulfonianu kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego oraz jego hydratów, który polega na tym, że przeprowadza się reakcję kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego z kwasem metanosulfonowym i krystalizuje się otrzymany metanosulfonian z roztworu i, jeśli jest to wskazane lub konieczne, reguluje się hydratację związku.
Metanosulfonian i jego hydraty mogą być wytwarzane poprzez dodanie kwasu metanosulfonowego do wolnej zasady, którą można otrzymać, jak zostało to opisane w EP 688772. Korzystnie, do wolnej zasady dodaje się 0,95 do 1,5 równoważnika molowego kwasu metanosulfonowego lub 1 równoważnik molowy kwasu metanosulfonowego, rozpuszczonego w odpowiednim rozpuszczalniku. Odpowiednie rozpuszczalniki do wytwarzania metanosulfonianu i jego hydratów, obejmują dowolne rozpuszczalniki, w których metanosulfonian jest zasadniczo nierozpuszczalny, odpowiednie rozpuszczalniki obejmują C1-C4-haloalkany, alkohole C1-C8 i wodę lub ich mieszaniny. Korzystnymi rozpuszczalnikami są: dichlorometan, chloroform, 1,2-dichloroetan, metanol, etanol, propanol i woda lub ich mieszaniny. Jeśli jest to konieczne, przed dodaniem kwasu metanosulfonowego, można ogrzewać wolną zasadę w rozpuszczalniku, aby ułatwić rozpuszczanie, a alternatywnie kwas metanosulfonowy może być dodawany do zawiesiny lub częściowej zawiesiny wolnej zasady w rozpuszczalniku. Po dodaniu kwasu metanosulfonowego, mieszaninę reakcyjną, korzystnie, pozostawia się lub miesza przez okres od 1 godziny do 24 godzin, w temperaturze od około -10°C do 40°C. Wytworzony metanosulfonian otrzymuje się w postaci ciała stałego, które może być wyodrębnione poprzez filtrację lub poprzez usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem.
Różne hydraty mogą być otrzymywane poprzez zmianę warunków rekrystalizacji, stosowanych podczas wytwarzania metanosulfonianu, przy czym warunki takie mogą być zapewnione, w znanych specjalistom, konwencjonalnych metodach.
Wynalazek niniejszy zapewnia również sposób wytwarzania hydratu metanosulfonianu kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, który polega na wystawieniu bezwodnego metanosulfonianu lub jego solwatu na działanie wysokiej wilgotności względnej.
Bezwodny metanosulfonian lub jego solwat, korzystnie jest wystawiany na działanie wilgotności względnej, wynoszącej co najmniej 75%.
Bezwodny metanosulfonian lub jego solwat może być wystawiany na działanie wysokiej wilgotności względnej poprzez przepuszczenie nawilżonego azotu gazowego przez bezwodny metanosulfonian lub jego solwat lub poprzez pozostawienie bezwodnego metanosulfonianu lub jego solwatu w warunkach wysokiej wilgotnoś ci wzglę dnej.
Stosowany w tym procesie, nawilżony azot gazowy, na przykład azot gazowy o wilgotności wynoszącej co najmniej 75%, może być wytworzony konwencjonalnymi metodami. W procesie tym pożądane jest utrzymanie temperatury w zakresie, powyżej którego mogłaby występować kondensacja wilgoci. Również, w szczególności w dużej skali procesu, korzystne jest staranne mieszanie próbki podczas przepuszczania gazowego azotu. W przypadku kiedy hydrat wytwarza się poprzez pozostawienie bezwodnego metanosulfonianu lub jego solwatu w warunkach wysokiej wilgotności względnej, na przykład wilgotności względnej wynoszącej co najmniej 75%, korzystnie jest rozprowadzić próbkę w postaci tak cienkiej warstwy jak to jest moż liwe, w celu zwi ę kszenia wydajnoś ci konwersji.
Solwaty bezwodnego metanosulfonianu, które mogą być stosowane w procesie, zgodnie z tym aspektem niniejszego wynalazku, obejmują solwaty z jednym lub kilkoma rozpuszczalnikami organicznymi. Korzystne rozpuszczalniki obejmują C1-C4-haloalkany oraz alkohole C1-C8, na przykład wybrane z grupy składającej się z etanolu, dichlorometanu, izopropanolu oraz 2-metylo-2-propanolu.
Metanosulfonian i jego hydraty wykazują taki sam potencjał aktywności przeciwbakteryjnej, jak odpowiadająca wolna zasada, opisana w EP 688772. Metanosulfonian i jego hydraty, w porównaniu z wolną zasadą i innymi jej solami, wykazują również pożądane właś ciwości fizykochemiczne, w tym lepszą rozpuszczalność oraz stałą zawartość wilgoci, bez względu na wilgotność względną otoczenia.
PL 191 815 B1
A zatem, metanosulfonian i jego hydraty, w porównaniu z wolną zasadą oraz innymi jej solami, są dużo łatwiejsze w operowaniu nimi, łatwiejsze, jeśli chodzi o sterowanie ich jakością i preparowanie.
Jak zostało to już wyżej powiedziane, metanosulfonian i jego hydraty wykazują aktywność przeciwbakteryjną. Metanosulfonian i jego hydraty mogą być preparowane do podawania ludziom lub zwierzętom, w dowolny konwencjonalny sposób, zgodnie z technikami i procedurami znanymi per se ze stanu techniki, w odniesieniu do innych antybiotyków, a zatem wynalazek obejmuje swoim zakresem kompozycję farmaceutyczną, zawierającą metanosulfonian kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego lub jego hydrat, łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką.
Kompozycje zawierające metanosulfonian lub jego hydrat, jako składnik aktywny, mogą być preparowane do podawania dowolną odpowiednią drogą, taką jak doustna, pozajelitowa lub do miejscowego stosowania. Kompozycje mogą mieć postać tabletek, kapsułek, proszków, granulek, pastylek do ssania, kremów lub ciekłych preparatów, takich jak doustne lub sterylne pozajelitowe roztwory lub zawiesiny. Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą występować w postaci dawki jednostkowej i mogą zawierać konwencjonalne zaróbki, takie jak środki wiążące, na przykład hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, syrop akacjowy, żelatyna, sorbit, tragakant lub poliwinylopirolidon; wypełniacze, na przykład celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, cukier, skrobia kukurydziana, fosforan wapnia, sorbit lub glicyna; tabletkujące środki poślizgowe, na przykład stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy lub krzemionka; środki dezintegrujące, na przykład sól sodowa glikolowanej skrobi, usieciowany poliwinylipirolidon lub skrobia ziemniaczana lub dopuszczalne środki nawilżające, takie jak siarczan laurylowosodowy. Tabletki mogą być powlekane, zgodnie z metodami dobrze znanymi z normalnej praktyki farmaceutycznej. Doustne ciekłe preparaty mogą występować w postaci, na przykład, wodnych lub oleistych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów lub mogą występować w postaci suchego produktu do odtworzenia przed użyciem za pomocą wody lub innej odpowiedniej zaróbki. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak środki ułatwiające tworzenie zawiesiny, na przykład sorbit, metyloceluloza, glukoza w syropie, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, żel stearynianu glinu lub uwodornione tłuszcze jadalne; środki emulgujące, na przykład lecytyna, monooleinian sorbitanu lub guma arabska; nie wodne zaróbki, które mogą obejmować jadalne oleje, na przykład olej migdałowy, estry tłuszczowe, gliceryna, glikol propylenowy lub alkohol etylowy; środki konserwujące, na przykład p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu lub kwas sorbinowy; oraz jeśli jest to pożądane, konwencjonalne środki smakowe lub barwiące. Czopki będą zawierały konwencjonalne podłoża czopkowe, na przykład, masło kakaowe lub inne glicerydy.
Do podawania pozajelitowego, wytwarza się postaci ciekłych dawek jednostkowych, z zastosowaniem związku oraz sterylnej zaróbki, przy czy korzystna jest woda. Metanosulfonian lub jego hydrat mogą być, albo roztwarzane, albo rozpuszczane w zaróbce, w zależności od rodzaju stosowanej zaróbki i stężenia. Przygotowywanie roztworów metanosulfonianu lub jego hydratu polega na tym, że mogą być one rozpuszczane w wodzie do iniekcji i sterylizowane na filtrze, przed napełnieniem do odpowiedniej fiolki lub ampułki i jej uszczelnieniem. Korzystnie, w zaróbce mogą być rozpuszczane środki, takie jak środek znieczulający, środki konserwujące i buforujące. Dla zwiększenia stabilności, kompozycja może być liofilizowana, a suchy liofilizowany proszek zamykany szczelnie w fiolce, której może towarzyszyć fiolka wody do iniekcji, dla odtworzenia proszku przed użyciem. Pozajelitowe zawiesiny przygotowuje się zasadniczo w ten sam sposób, z tą różnicą, że zamiast rozpuszczania wytwarza się zawiesinę metanosulfonianu lub jego hydratu w zaróbce, a sterylizacja nie może być przeprowadzona na drodze filtracji. Metanosulfonian lub jego hydrat mogą być sterylizowane poprzez poddanie działaniu tlenku etylenu przed wytworzeniem zawiesiny w sterylnej zaróbce. Korzystnie, wprowadza się do kompozycji środek powierzchniowo czynny lub środek zwilżający, aby ułatwić jednorodne rozprowadzenie metanosulfonianu lub jego hydratu.
Metanosulfonian lub jego hydrat mogą być również preparowane jako kompozycja do weterynaryjnego stosowania.
Kompozycja może zawierać 0,1-100% wagowych, korzystnie 10-99,5% wagowych, a zwłaszcza 50-99,5% wagowych składnika aktywnego, odmierzonego jako wolna zasada, w zależności od sposobu podawania. Jeśli kompozycje składają się z dawek jednostkowych, to każda jednostka, korzystnie, będzie zawierała 50-1500 mg składnika aktywnego, odmierzonego jako wolna zasada. Dawka stosowana w leczeniu dorosłych, korzystnie, będzie się zmieniała od 100 mg do 12 g na dzień, w przypadku przeciętnego dorosłego pacjenta (waga ciała 70 kg), na przykład 1500 mg na dzień, w zależności
PL 191 815 B1 od drogi i częstotliwości podawania. Dawki takie odpowiadają w przybliżeniu 1,5 do 170 mg/kg na dzień. Odpowiednio, dawka wynosi od 1 do 6 g na dzień.
Dzienne dawkowanie, odpowiednio przypisuje się, podając składnik aktywny raz lub kilka razy w 24-godzinnym okresie czasu, np. moż liwe jest podawanie do 400 mg raz dziennie, w praktyce, zarówno dawka jak i częstotliwość podawania, która będzie najbardziej odpowiednia dla danego pacjenta, będzie się zmieniała z wiekiem, wagą i odpowiedzią pacjentów i będą występowały sytuacje, kiedy lekarz będzie wybierał wyższą lub niższą dawkę i różną częstotliwość podawania.
W kolejnym aspekcie wynalazek niniejszy zapewnia zastosowanie metanosulfonianu kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego lub jego hydratu do wytwarzania lekarstwa do leczenia infekcji bakteryjnej.
Metanosulfonian i jego hydraty są aktywne wobec szerokiego spektrum bakterii gram-dodatnich i gram-ujemnych i mogą być stosowane do leczenia szerokiego zakresu infekcji bakteryjnych, w tym również tychże u pacjentów o obniżonej odporności.
Wśród wielu innych zastosowań, metanosulfonian i jego hydraty mają swoją wartość w leczeniu skóry, tkanki miękkiej, infekcji układu oddechowego i układu moczowego oraz chorób przenoszonych drogą płciową u człowieka. Metanosulfonian i jego hydraty mogą być również stosowane w leczeniu infekcji bakteryjnych u zwierząt, takich jak zapalenie sutka u bydła.
Przedstawione dalej przykłady i figury ilustrują wynalazek, ale w żaden sposób nie stanowią ograniczenia jego zakresu.
Figura 1 przedstawia profil sorpcji wilgoci przez bezwodny metanosulfonian z przykładu 1, w temperaturze 25°C przy kilku wilgotnoś ciach wzglę dnych.
Figura 2 przedstawia izotermiczny profil sorpcji wilgoci przez bezwodny metanosulfonian z przykładu 1, w temperaturze 25°C.
Figura 3 przedstawia równowagową zawartość wilgoci w hydracie metanosulfonianu dla n=3, z przykł adu 2, przy wilgotno ś ci wzglę dnej 23-75%.
Figura 4 przedstawia równowagową zawartość wilgoci w hydracie metanosulfonianu dla n=1,5, z przykł adu 3, przy wilgotno ś ci wzglę dnej 23-75%.
Figura 5 przedstawia dyfraktogram proszkowy bezwodnego metanosulfonianu z przykładu 1.
Figura 6 przedstawia dyfraktogram proszkowy hydratu metanosulfonianu dla n=3 z przykładu 2. Pikami charakterystycznymi są 2 θ = 7,7; 11,8°. Dokładne położenie pików może się nieco zmieniać w zależ noś ci od warunków doś wiadczenia.
Figura 7 przedstawia dyfraktogram proszkowy hydratu metanosulfonianu dla n=1,5 z przykładu 3. Pikami charakterystycznymi są 2 θ = 8,0; 12,2; 14,7°. Dokładne położenie pików może się nieco zmieniać w zależności od warunków doświadczenia.
Figura 8 przedstawia zmiany w zawartości wilgoci wraz z upływem czasu dla bezwodnego metanosulfonianu z przykładu 1, odpowiednio po 0, 5, 10, 20, 30 i 60 minutach, od momentu rozpoczęcia przepuszczania nawilżonego gazowego azotu przez bezwodny metanosulfonian.
Figura 9 przedstawia skaningową kalorymetrię różnicową (DSC) bezwodnego metanosulfonianu z przykładu 1 oraz hydratu metanosulfonianu dla n=3 z przykładu 2.
Figura 10 przedstawia wyniki analizy termograwimetrycznej dla hydratu metanosulfonianu dla n=3 z przykładu 2.
Figura11 przedstawia zmianę dyfraktogramu proszkowego z upływem czasu dla solwatu metanosulfonianu (zawartość etanolu 0,11%) z przykładu 4, od momentu rozpoczęcia przepuszczania nawilżonego gazowego azotu o wilgotności względnej wynoszącej 93% przez solwat metanosulfonianu.
Figura 12 przedstawia zmianę dyfraktogramu proszkowego z upływem czasu dla solwatu metanosulfonianu (zawartość etanolu 1,9%) z przykładu 5, od początkowego momentu pozostawienia próbki w warunkach wilgotności względnej wynoszącej 93%.
Figura 13 przedstawia zmianę dyfraktogramu proszkowego dla solwatu metanosulfonianu (zawartość etanolu 0,12%) z przykładu 5, przy różnych wilgotnościach względnych, to znaczy, odpowiednio przy wilgotności względnej wynoszącej 93% (1), wilgotności względnej wynoszącej 52% (2) oraz wilgotności względnej wynoszącej 11% (3).
Twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili kilka eksperymentów, w celu określenia zawartości wilgoci oraz właściwości fizykochemicznych bezwodnego metanosulfonianu oraz każdego z hydratów i opisali wyniki, jak poniżej, w nawiązaniu do rysunków.
Figura 1 przedstawia profil sorpcji wilgoci przez bezwodny metanosulfonian kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyryPL 191 815 B1 dyno-3-karboksylowego przy kilku wilgotnościach względnych. W całym badanym zakresie wilgotności względnej, początkowa adsorpcja wilgoci przebiega szybko dla każdej wilgotności względnej. W większości przypadków równowagę osiąga się w przeciągu 2 godzin. Figura 2 przedstawia izotermiczny profil sorpcji wilgoci przez bezwodny metanosulfonian, zgodnie ze zmianą wilgotności względnej, w temperaturze 25°C. Przyrost wagi w % na osi Y, oznacza równowagową zawartość wilgoci, w oparciu o co można stwierdzić, że równowagowa zawartość wilgoci zależy od wilgotności względnej. Figura 3 przedstawia równowagową zawartość wilgoci w hydracie dla n=3 (który został otrzymany poprzez rekrystalizację z mieszaniny rozpuszczalników etanolu i wody), który następnie pozostawia się na dwa tygodnie w warunkach wilgotności względnych w zakresie 23-75%. Wynik wskazuje, że hydrat dla n=3 jest bardziej stabilny niż związek bezwodny, ponieważ utrzymuje on zawartość wilgoci około 10% w warunkach badanych wilgotności względnych. Figura 4 przedstawia profil izotermicznej adsorpcji wilgoci przez hydrat dla n=1,5. W tym przypadku utrzymuje on zawartość wilgoci około 5% w warunkach wilgotności względnych w zakresie 23-64%. A zatem, został on zidentyfikowany jako hydrat stabilny.
Stwierdzono, że właściwości fizyczne hydratu są bardzo różne od tychże właściwości związku bezwodnego.
Na przykład, porównując dyfraktogramy proszkowe związku bezwodnego na fig. 5, hydratu dla n=3 na fig. 6 oraz hydratu dla n=1,5 na fig. 7, można zobaczyć, że ich krystaliczne formy różnią się od siebie. Ponadto, analiza termiczna z zastosowaniem DSC wskazuje, że pik endotermiczny, wytworzony poprzez odparowanie cząsteczek wody zawartych w hydracie dla n=3, zaczyna się w temperaturze około 50°C, a pik egzotermiczny, otrzymany w wyniku rozkładu termicznego, jest obserwowany w temperaturze około 185-220°C, podczas gdy związek bezwodny pokazuje jedynie pik egzotermiczny w temperaturze około 185-220°C, wywołany termicznym rozkładem, bez jakiegokolwiek piku endotermicznego (patrz fig. 9). A jednocześnie, analiza termograwimetryczna wskazuje na spadek ciężaru w zakresie temperatury piku endotermicznego, którego wielkość odpowiada zawartości wilgoci określonej ilościowo metodą Karl'a-Fisher'a (Mettler Toledo DL37KF kulometr) (patrz fig.10). I stąd potwierdzono, że pik endotermiczny pokazujący się w analizie DSC, jest wywołany odparowaniem cząsteczki wody.
W celu określenia wpływu hydratacji na stabilność chemiczną, twórcy niniejszego wynalazku porównali również stabilność chemiczną podczas ogrzewania hydratów ze stabilnością chemiczną związku bezwodnego. W teście tym, zarówno związek bezwodny jak i hydrat były przetrzymywane w temperaturze 70°C przez 4 tygodnie, a następnie stopień rozkładu analizowano za pomocą chromatografii cieczowej. Nie została zanotowana żadna różnica pomiędzy stopniem rozkładu hydratów i związku bezwodnego i w ten sposób zostało potwierdzone, że hydrat ma taką samą stabilność chemiczną jak związek bezwodny.
Jak zostało to wyżej opisane, w odpowiednich warunkach, zarówno bezwodny metanosulfonian lub jego solwat mogą być skonwertowane do hydratu. Proces ten może być monitorowany poprzez zmianę dyfraktogramu proszkowego związku oraz spadek ilości rozpuszczalnika organicznego w związku. Zmiany takie są wywołane przez cząsteczki wody świeżo wtrącone do struktury krystalicznej.
Jak można to zobaczyć na fig. 11, piki dyfrakcyjne oparte na solwacie znikają wraz z przepuszczeniem nawilżonego gazowego azotu, a pozostawiają piki oparte na hydracie. Wskazuje to na fakt, że wszystkie solwaty są skonwertowane do hydratów. Zawartość pozostałego rozpuszczalnika spada do ilości mniejszej niż poziom wykrywania ilościowego, jednocześnie ze zmianą dyfrakcji promieniowania X. Figura 12 wskazuje, że piki dyfrakcyjne promieniowania X oparte na solwacie znikają, jeśli solwat pozostawia się w warunkach wilgotności względnej wynoszącej 93%. Jednakże, nie występuje żadna zmiana na dyfraktogramie, jeśli solwat pozostawia się w warunkach wilgotności względnej wynoszącej 11% lub 52% (patrz fig. 13). I w oparciu o to stwierdzono, że zmiana pokazana na fig. 12 występuje nie w wyniku spontanicznego odparowania pozostałego rozpuszczalnika, lecz w wyniku podstawienia w krysztale rozpuszczalników organicznych przez cząsteczki wody.
W celu przygotowania hydratu, zgodnie z wyżej opisanym sposobem, odpowiednie hydraty, mające różną liczbę hydratacyjną, mogą być otrzymane poprzez zmianę warunków, takich jak wilgotność, czas, temperatura, itd. lub poprzez zmianę warunków rekrystalizacji. Warunki takie powinny być regulowane w zależności od tego, czy wyjściowy materiał jest związkiem bezwodnym, czy solwatem oraz w zależności od rodzaju solwatu.
Wynalazek niniejszy zostanie bardziej szczegółowo wyjaśniony poprzez niżej podane przykłady i przykłady doświadczalne.
PL 191 815 B1
P r z y k ł a d 1. Synteza bezwodnego metanosulfonianu kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego
Wytwarza się zawiesinę kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (3,89 g, 10 mmoli) w mieszaninie dichlorometanu i etanolu (110 ml, 8:2 obj./obj.). Następnie, dodaje się kroplami kwas metanosulfonowy (0,94 g, 9,8 mmola) i otrzymany roztwór miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Otrzymane ciało stałe filtruje się, przemywa etanolem, a następnie suszy, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (4,55 g).
t.t.: 195°C (rozkł.) 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,57 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,98 (3H, br), 4,58 (2H, br), 4,39 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,85 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,20 ~ 3,10 (2H, m), 1,20 ~1,10 (4H, m)
P r z y k ł a d 2. Synteza hydratu n=3 metanosulfonianu kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego
Sonikator napełniony wodą nastawia się na temperaturę 40°C, zamyka szczelnie pokrywką i podłącza wlot i wylot azotu. Przy ciś nieniu suchego azotu na wejś ciu (20 psi) 137,9 kPa, wilgotność względna azotu wychodzącego jest większa niż 93%. Następnie, na filtr spiekany wprowadza się bezwodny związek z przykładu 1, zawierający 2,5% wilgoci (1,0 g), po czym przepuszcza się przez ten filtr nawilżony azot, wytworzony jak opisano powyżej. Pobiera się próbki po czasie 0, 5, 10, 20, 30 i 60 minut i mierzy zawartość wilgoci. Z wyników przedstawionych na fig. 8 wynika, że zawartość wilgoci około 10% utrzymuje się, jeśli proces nawilżania prowadzi się ponad 30 minut. Obraz dyfrakcyjny promieniowania X nawilżonej próbki był identyczny jak dla hydratu dla n=3, otrzymanego poprzez rekrystalizację.
P r z y k ł a d 3. Synteza hydratu n=1,5 metanosulfonianu kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego
Tytułowy związek został wytworzony według następujących dróg:
Droga A
Bezwodny związek z przykładu 1 (1,0 g) rozpuszcza się w mieszaninie wody i acetonu (17 ml, 10:7 obj./obj.). Następnie, w ciemności, powoli odparowuje się rozpuszczalnik, w wyniku czego pozostaje tytułowy związek w postaci ciała stałego (0,8 g).
Droga B
Bezwodny związek z przykładu 1 (5,0 g) dodaje się do wody (10 ml), a następnie mieszaninę ogrzewa się do temperatury 45°C, dla ułatwienia rozpuszczania. Po dodaniu etanolu (20 ml), otrzymany roztwór miesza się, a następnie pozostawia. Otrzymane ciało stałe filtruje się i suszy w przepływie azotu, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (2,6 g).
P r z y k ł a d 4. Synteza hydratu z solwatu metanosulfonianu kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego z zastosowaniem nawilżonego azotu gazowego.
Sonikator napełniony wodą nastawia się na temperaturę 40°C i zamyka szczelnie pokrywką. Następnie, do zbiornika podłącza się wlot i wylot azotu. Przy ciśnieniu suchego azotu na wejściu, wynoszącym około (20 psi) 137,9 kPa, wilgotność względna nawilżonego azotu gazowego wychodzącego jest większa niż 93%. Następnie, na filtr spiekany wprowadza się solwat (1 g, etanol 0,11%) bezwodnego związku z przykładu 1, po czym przepuszcza się przez ten filtr nawilżony azot gazowy, wytworzony jak opisano powyżej. Pobiera się próbki odpowiednio po czasie 40 minut, 3,5 godziny i 6 godzin. Nastę pnie, bada się zmianę ilości pozostałego rozpuszczalnika organicznego oraz na dyfraktogramie proszkowym, z upływem czasu. Po upływie 3,5 godziny stwierdzono, że produkt zawierał mniej niż 50 ppm rozpuszczalnika organicznego i, że znikły piki oparte na solwacie, a jednocześnie pojawiły się piki oparte na mieszaninie hydratu dla n=3 i hydratu dla n=1,5.
P r z y k ł a d 5. Synteza hydratu z solwatu metanosulfonianu kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego w warunkach wysokiej wilgotności względnej
W eksykatorze umieszcza się nasycony wodny roztwór azotanu potasu i kontroluje si ę wilgotność względną wewnątrz eksykatora na poziomie 93%. Do testów w warunkach wilgotności względnej wynoszącej 11% lub 52%, przygotowuje się eksykatory zawierające nasycone wodne roztwory, odpowiednio, chlorku litu oraz azotanu magnezu. Do eksykatora o wilgotności względnej wynoszącej 93% wprowadza się solwat (1,9% etanolu) bezwodnego związku z przykładu 1, a do każdego z eksykatorów o wilgotności względnej wynoszącej 93%, 52% lub 11%, wprowadza się solwat (0,12% etanolu)
PL 191 815 B1 bezwodnego związku z przykładu 1. Solwaty przechowuje się tak, aby nie miały bezpośredniego kontaktu z wyżej wymienionymi roztworami soli. Po pewnym czasie, pobiera się próbki dla przeprowadzenia chromatografii gazowej, w celu zanalizowania zawartości pozostałego rozpuszczalnika. W wyniku tych testów stwierdzono, że solwaty przechowywane przez 4 tygodnie w warunkach wilgotności względnej 93%, zawierały rozpuszczalnik organiczny w ilości mniejszej niż 50 ppm. Stwierdzono również, w oparciu o dyfraktogram proszkowy, że po upływie 4 tygodni znikły piki oparte na solwatach. I w przeciwieństwie do tego, po upływie 4 tygodni, w przypadku próbek przechowywanych w warunkach wilgotności względnej wynoszącej 52% lub 11%, ilość pozostałego rozpuszczalnika organicznego oraz dyfraktogram proszkowy były identyczne z wyjściowymi.
P r z y k ł a d 6. Synteza hydratów n=3 z solwatów metanosulfonianu kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego
Suchy azot gazowy i nawilżony azot gazowy o wilgotności względnej wynoszącej od 78 do 84%, przepuszcza się w ciągu 24 godzin, odpowiednio przez 10 g czterech różnych solwatów, z których każdy ma inny rodzaj i ilość rozpuszczalnika organicznego. Zmierzono ilość pozostałego rozpuszczalnika organicznego i zanalizowano zmianę w dyfraktogramie proszkowym, które to wyniki zostały przedstawione w tabeli 2. Analiza dyfrakcji promieniowania X pokazuje że, próbki przez które przepuszczano suchy azot gazowy pozostały takie jak wyjściowe solwaty, podczas gdy próbki przez które przepuszczono nawilżony azot gazowy, miały taki sam dyfraktogram proszkowy oraz krystaliczność, jak hydraty dla n=3, otrzymane poprzez rekrystalizację.
Wyniki tego przykładu sugerują, że cząsteczki wody zawarte w nawilżonym azocie gazowym zastępują rozpuszczalniki organiczne w solwacie. Sugestia ta jest również podtrzymywana przez zmianę dyfraktogramu proszkowego, na którą miała wpływ względna wilgotność.
T a b e l a 2
| Nr próbki | Rodzaj i ilość pozostałego rozpuszczalnika organicznego, po 24-godzinnym przepuszczaniu suchego azotu gazowego | Rodzaj i ilość pozostałego rozpuszczalnika organicznego, po 24-godzinnym przepuszczaniu nawilżonego azotu gazowego (78 ~ 84% RH) |
| 1 | Chlorek metylenu 1,14% Etanol 3,73% | 0,08% <50 ppm |
| 2 | Izopropanol 0,45% | 0,06% |
| 3 | 2-izopropanol 0,24% | 0,04% |
| 4 | 2-metylo-2-propanol 0,07% Etanol 0,06% | 0,01% <50 ppm |
P r z y k ł a d 7. Synteza etanolanu zawierającego 0,11% etanolu
Bezwodny związek z przykładu 1 (5,0 g) dodaje się do mieszaniny rozpuszczalników: etanolu (25 ml) i wody (25 ml), po czym mieszaninę ogrzewa się do temperatury 50°C, dla ułatwienia rozpuszczania. Następnie, roztwór schładza się powoli do temperatury -3°C i pozostawia w tej temperaturze przez 3 godziny. Otrzymane ciało stałe filtruje się i przemywa za pomocą mieszaniny rozpuszczalników etanolu i wody (16,5 ml, etanol:woda=20:8 obj./obj.), w wyniku czego otrzymuje się ilościowo tytułowy związek.
P r z y k ł a d t e s t o w y 1. Sorpcja wilgoci przez bezwodny związek z przykładu 1
Szybkość sorpcji wilgoci przez bezwodny związek z przykładu 1 i równowagową zawartość wilgoci oznaczono za pomocą automatycznego analizatora sorpcji wilgoci (MB 300G Gravimetric Sorption Analyzer). Przyrząd ten wytwarza właściwą wilgotność względną, przy właściwej temperaturze i w sposób ciągły zapisuje zmianę wagi próbki, wywoływaną adsorpcją lub desorpcją wilgoci, oznaczoną przez mikrowagę wewnątrz przyrządu. Bezwodnym związkiem z przykładu 1 (16 mg) obciąża się mikrowagę, a wilgoć zawartą w próbce usuwa się strumieniem suchego azotu w temperaturze 50°C. Zmiana wagi mniejsza niż 5 μg w ciągu 5 minut stanowiła kryterium całkowitego wysuszenia. Następnie, nastawiano wewnętrzną temperaturę na 25°C i badano próbkę w 5% przedziale podczas zmieniającej się wilgotności od 0 do 95%. Uznawano, że próbka osiągnęła równowagę, jeśli zmiana wagi była mniejsza niż 5 μg w ciągu 5 minut. Na fig. 1 przedstawiono szybkość adsorpcji wilgoci, to
PL 191 815 B1 znaczy czas wymagany, aby próbka osiągnęła równowagę przy każdej wilgotności względnej. Jak można zobaczyć, początkowa adsorpcja wilgoci przebiega szybko przy każdej badanej wilgotności względnej, a w większości przypadków równowaga została osiągnięta po upływie 2 godzin. Figura 2 przedstawia wzrost wagi przy każdej wilgotności względnej, tzn. równowagową zawartość wilgoci. Z fig. 2 wynika jasno, że równowagowa zawartość wilgoci bezwodnego związku zależy od wilgotności względnej.
P r z y k ł a d t e s t o w y 2. Analiza termiczna bezwodnego związku z przykładu 1 oraz hydratu dla n=3 z przykładu 2
Dla przeprowadzenia DSC zostały zastosowane Mettler Toledo DSC821e oraz Mettler Toledo Star System. Próbka (3,7 mg) została zważona w aluminiowej miseczce, która następnie została pod ciśnieniem szczelnie zamknięta za pomocą aluminiowej pokrywki. W pokrywce zostały wykonane trzy bardzo małe otworki, po czym próbkę badano poprzez ogrzewanie od normalnej temperatury do temperatury 250°C z szybkością 10°C/min. Jak to można zobaczyć na fig. 9, pik endotermiczny związany z odparowaniem cząsteczek wody, zawartych w hydracie n=3, zaczyna pojawiać się w temperaturze około 50°C, a pik egzotermiczny, związany z termicznym rozkładem, jest obserwowany w temperaturze około 180-220°C. I w przeciwieństwie do tego, bezwodny związek wykazuje tylko pik egzotermiczny związany z termicznym rozkładem w temperaturze około 185-220°C, bez jakiegokolwiek piku endotermicznego.
W analizie termograwimetrycznej zastosowano Seiko TG/DTA220. Próbka (3,8 mg) została zważona w aluminiowej miseczce, a następnie była ogrzewana od normalnej temperatury do temperatury 250°C z szybkością 10°C/min., zgodnie z programem wzrostu temperatury. Jak można to zobaczyć na fig.10, spadek wagi zaobserwowano w zakresie temperatury piku endotermicznego, którego wielkość odpowiada zawartości wilgoci określonej metodą Karl'a-Fisher'a (Kulometr Mettler Toledo DL37KF).
P r z y k ł a d t e s t o w y 3. Określenie równowagowej zawartości wilgoci hydratów
Do każdego z eksykatorów wprowadzono sześć nasyconych wodnych roztworów soli, aby sterować właściwą wewnętrzną wilgotnością względną, jak zostało to przedstawione w tabeli 3. Następnie, zostały określone równowagowe zawartości wilgoci hydratu n=3 oraz hydratu n=1,5 odpowiednio z przykładów 2 i 3, dla kilku wilgotności względnych.
T a b e l a 3
Nasycone roztwory soli wewnątrz eksykatora
| Roztwór soli | Wilgotność względna (%) w temperaturze 25°C |
| Octan potasu | 23 |
| Chlorek magnezu | 33 |
| Węglan potasu | 43 |
| Azotan magnezu | 52 |
| Azotyn sodu | 64 |
| Chlorek sodu | 75 |
Próbkę (100 mg) rozmieszczono na wstępnie zważonej płytce Petriego i określono dokładnie całkowitą wagę, po czym w każdym z eksykatorów z tabeli 3 zostały umieszczone trzy próbki. Eksykatory pozostawiono na 7 dni w normalnej temperaturze, a następnie zabrano próbki do zważenia. Po upływie 13 dni, jedna z trzech próbek wewnątrz każdego z eksykatorów została zabrana i zmierzono zawartość wilgoci w każdej z nich za pomocą analizy termograwimetrycznej, opisanej w przykładzie testowym 2. Równowagowa zawartość wilgoci przy każdej wilgotności względnej jest przedstawiona na fig. 3 (hydrat n=3) oraz na fig. 4 (hydrat n=1,5). Jak wynika z fig. 3, zawartość wilgoci hydratu n=3 utrzymuje się na poziomie około 10% dla całego badanego zakresu wilgotności względnej; jak wynika z fig. 4, zawartość wilgoci hydratu n=1,5 utrzymuje się na poziomie około 5% przy wilgotności względnej wynoszącej od 23 do 64%. Oba hydraty są stabilne, ponieważ utrzymują równowagową zawartość wilgoci niezależnie od zmiany wilgotności względnej.
PL 191 815 B1
P r z y k ł a d t e s t o w y 4. Analiza dyfraktometryczna
Cienką warstwą rozprowadza się bezwodny związek z przykładu 1, hydrat n=3 z przykładu 2 oraz hydrat n=1,5 z przykładu 3 (każdego po 50 mg).
Analiza dyfraktometryczna (35kV x 20mA Rigaku Gergeflex D/max-III C) została przeprowadzona w warunkach podanych poniżej.
- szybkość skanowania (2 θ ) 5°/min
- czas próbkowania:0,03 sek
- sposób skanowania: ciągły
- 2 θ/θ odbicie
- Cu-anoda (Ni filtr)
Wyniki analiz dyfraktometrycznych bezwodnego związku, hydratu n=3 oraz hydratu n=1,5, są przedstawione na fig. 5, 6 i 7. Dyfraktogramy przedstawiają różnicę w postaci krystalicznej tych trzech związków.
Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszego wynalazku zapewnia się metanosulfonian kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, mający dyfraktogram, zasadniczo jak przedstawiają fig. 5, 6 lub 7.
Zapewnia się również hydrat metanosulfonianu kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego mający, w swoim dyfraktogramie, piki w 2 θ = 8,0; 12,2 oraz 14,7°; oraz hydrat metanosulfonianu kwasu 7-(3aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego mający, w swoim dyfraktogramie, piki w 2 θ = 7,7 oraz 11,8°.
Zmiana krystaliczności podczas konwersji solwatu do hydratu w przykładach 4 i 5, została zidentyfikowana na podstawie analizy dyfraktometrycznej, w takich samych warunkach jak wyżej wymienione (patrz fig. 11-13). Figura 11 przedstawia dyfraktogram solwatu zmieniony w taki sam, jak ma hydrat n=3 (patrz przykład 4); fig.12 przedstawia zmianę w dyfraktogramie solwatu, zawierającego 1,9% etanolu przed rozpoczęciem przechowywania oraz po przechowywaniu przez jeden tydzień, dwa, trzy oraz cztery tygodnie, przy wilgotności względnej wynoszącej 93%; a fig. 13 przedstawia zmianę w dyfraktogramie solwatu, zawierającego 0,12% etanolu przed rozpoczęciem przechowywania oraz po przechowywaniu przez cztery tygodnie, przy wilgotności względnej wynoszącej odpowiednio 93%, 52% oraz 11% (patrz przykład 5).
P r z y k ł a d t e s t o w y 5. Stabilność chemiczna
W celu określenia wpływu stopnia hydratacji na stabilność chemiczną , została porównana stabilność chemiczna w podwyższonej temperaturze hydratu n=3 z przykładu 2 oraz hydratu n=1,5 z przykł adu 3 i bezwodnego zwią zku z przykł adu 1.
Bezwodny związek i każdy z hydratów został wprowadzony do szklanej fiolki i utrzymywane były w temperaturze 70°C. Stopień rozkładu związany z upływem czasu analizowano za pomocą chromatografii cieczowej. Otrzymane wyniki są przedstawione w tabeli 4.
T a b e l a 4
Termiczna stabilność związana z upływem czasu (w temperaturze 70°C, jednostka %)
| Czas (tydzień) /Próbka | Wyjściowo | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Bezwodny związek | 100 | 99,8 | 98,6 | 97,7 | 96,7 |
| Hydrat n=3 | 100 | 102,4 | 100,7 | 99,2 | 99,2 |
| Hydrat n=1,5 | 100 | 97,3 | 95,8 | 97,2 | 96,2 |
Jak wynika z danych w tabeli 4, zarówno hydrat n=3, jak i hydrat n=1,5 wykazują ten sam stopień stabilności chemicznej co bezwodny związek.
P r z y k ł a d t e s t o w y 6. Aktywność przeciwbakteryjna in vitro W celu określenia czy metanosulfonian kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego ma taką samą aktywność przeciwbakteryjną jak wolna zasada, zmierzono aktywność przeciwbakteryjną in vitro metanosulfonianu z zastosowaniem metody rozcieńczonej pożywki agarowej. Wyniki zostały przedstawione w tabeli 5. Minimalne stężenie inhibitujące (MIC, μg/ml)zostało po prostu obliczone z wagi, bez brania pod uwagę ciężaru cząsteczkowego, a cyprofloksacyna została wybrana jako porównawcza.
PL 191 815 B1
T a b e l a 5
Aktywność przeciwbakteryjna in vitro (minimalne stężenie inhibitujące: MIC, μg/ml)
| Badany szczep | Sól kwasu metanosulfonowego | Cyprofloksacyna |
| Staphylococcus aureus 6538p | 0,016 | 0,13 |
| Staphylococcus aureus giorgio | 0,016 | 0,13 |
| Staphylococcus aureus 77 | 0,031 | 0,25 |
| Staphylococcus aureus 241 | 4 | 128 |
| Staphylococcus aureus epidermidis 887E | 0,016 | 0,13 |
| Staphylococcus aureus epidermidis 178 | 4 | 128 |
| Staphylococcus aureus faecalis 29212 | 0,13 | 0,5 |
| Bacillus subtilis 6633 | 0,016 | 0,031 |
| Micrococcus luteus 9431 | 0,13 | 2 |
| Escherichia coli 10536 | 0,008 | <0,008 |
| Escherichia coli 3190Y | 0,008 | <0,008 |
| Escherichia coli 851E | 0,016 | <0,008 |
| Escherichia coli TEM3 3455E | 0,25 | 0,5 |
| Escherichia coli TEM5 3739E | 0,13 | 0,13 |
| Escherichia coli TEM9 2639E | 0,031 | 0,016 |
| Pseudomonas aeruginosa 1912E | 0,25 | 0,13 |
| Pseudomonas aeruginosa 10145 | 0,5 | 0,5 |
| Acinetobacter calcoaceticus 15473 | 0,031 | 0,25 |
| Citrobacter diversus 2046E | 0,031 | 0,016 |
| Enterobacter cloacae 1194E | 0,031 | 0,016 |
| Enterobacter cloacae P99 | 0,016 | <0,008 |
| Klebsiella aerogenes 1976E | 0,13 | 0,13 |
| Klebsiella aerogenes 1082E | 0,031 | 0,016 |
| Proteus vulgaris 6059 | 0,25 | 0,031 |
| Seratia marsecence 1826E | 0,13 | 0,063 |
| Salmonella thypimurium 14028 | 0,031 | 0,031 |
P r z y k ł a d t e s t o w y 7. Rozpuszczalność w wodzie bezwodnego związku z przykładu 1 Rozpuszczalność w wodzie wolnej zasady oraz różnych soli kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, w tym metanosulfonianu z przykładu 1, została zmierzona w temperaturze 25°C. Wyniki są przedstawione w tabeli 6.
PL 191 815 B1
T a b e l a 6
Rozpuszczalność w wodzie (w temperaturze 25°C)
| Próbka | Rozpuszczalność w wodzie (mg /ml) |
| Wolna postać | 0,007 |
| Winian | 6,7 |
| Sulfuran | 11,4 |
| p-Toluenosulfonian | 7,5 |
| Metanosulfonian | >30 |
Jak można to zobaczyć, metanosulfonian ma zwiększoną rozpuszczalność w wodzie, w porównaniu z rozpuszczalnością winianu, sulfuranu oraz p-toluenosulfonianu i wolnej zasady.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Metanosulfonian^nH2O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, w którym n wynosi 1,5.
- 2. Związek według zastrz. 1, który w swoim dyfraktogramie ma piki 2 θ = 8,0; 12,2 oraz 14,7°.
- 3. Związek według zastrz. 1, który ma dyfraktogram zasadniczo taki jak jest przedstawiony na fig. 7.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym zawartość wilgoci wynosi 4-6%.
- 5. Metanosulfonian^nH2O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, w którym n wynosi 3.
- 6. Związek według zastrz. 5, który w swoim dyfraktogramie ma piki 2 θ = 7,7 oraz 11,8°.
- 7. Związek według zastrz. 5, który ma dyfraktogram zasadniczo taki jak jest przedstawiony na fig. 6.
- 8. Związek według zastrz. 5, w którym zawartość wilgoci wynosi 9-11%.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek jak przedstawiono w zastrzeżeniu 1 albo 5, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką.
- 10. Zastosowanie związku jak przedstawiono w zastrzeżeniu 1 albo 5 do wytwarzania lekarstwa do leczenia infekcji bakteryjnej u człowieka i zwierząt.
- 11. Sposób wytwarzania związku jak przedstawiono w zastrzeżeniu 1 albo 5, znamienny tym, że przeprowadza się reakcję kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego z kwasem metanosulfonowym i krystalizuje się otrzymany związek z roztworu i, o ile jest to wymagane lub konieczne, reguluje się hydratację związku.
- 12. Sposób wytwarzania związku jak przedstawiono w zastrzeżeniu 1 albo 5, znamienny tym, że bezwodny metanosulfonian kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego lub jego solwat wystawia się na działanie wilgotności względnej wynoszącej co najmniej 75%.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako solwat stosuje się solwat z jednym lub kilkoma rozpuszczalnikami organicznymi, wybranymi spośród C1-C4chlorowcoalkanów oraz C1-C8 alkoholi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19970009840 | 1997-03-21 | ||
| PCT/KR1998/000051 WO1998042705A1 (en) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335812A1 PL335812A1 (en) | 2000-05-22 |
| PL191815B1 true PL191815B1 (pl) | 2006-07-31 |
Family
ID=19500439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335812A PL191815B1 (pl) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Metanosulfonian nH2O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca, jego zastosowanie i sposób jego wytwarzania |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (9) | US7700617B2 (pl) |
| EP (2) | EP1179533B1 (pl) |
| JP (3) | JP3759962B2 (pl) |
| KR (1) | KR100266499B1 (pl) |
| CN (1) | CN1131229C (pl) |
| AP (1) | AP1331A (pl) |
| AR (1) | AR012125A1 (pl) |
| AT (2) | ATE239724T1 (pl) |
| AU (1) | AU726634B2 (pl) |
| BG (1) | BG63972B1 (pl) |
| BR (1) | BR9808290A (pl) |
| CA (1) | CA2283671C (pl) |
| CZ (2) | CZ288673B6 (pl) |
| DE (2) | DE69821147T2 (pl) |
| DK (2) | DK1179533T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2448A1 (pl) |
| EA (1) | EA001674B1 (pl) |
| ES (2) | ES2198697T3 (pl) |
| HU (2) | HU225412B1 (pl) |
| ID (1) | ID22681A (pl) |
| IL (2) | IL131812A0 (pl) |
| IN (1) | IN188178B (pl) |
| IS (2) | IS2093B (pl) |
| MA (1) | MA24500A1 (pl) |
| MY (1) | MY137653A (pl) |
| NO (1) | NO312515B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ337748A (pl) |
| OA (1) | OA11161A (pl) |
| PE (1) | PE67999A1 (pl) |
| PL (1) | PL191815B1 (pl) |
| PT (2) | PT981527E (pl) |
| SA (1) | SA98181055B1 (pl) |
| SI (2) | SI0981527T1 (pl) |
| SK (1) | SK284107B6 (pl) |
| TR (1) | TR199902313T2 (pl) |
| UA (1) | UA56218C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998042705A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA982335B (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| MXPA01009461A (es) * | 1999-03-19 | 2004-03-19 | Abbott Gmbh & Co Kg | Tratamiento de osteoartritis. |
| US6331550B1 (en) | 1999-06-29 | 2001-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria |
| US6262071B1 (en) | 1999-06-29 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria |
| US6803376B1 (en) | 1999-06-29 | 2004-10-12 | Smithkline Beecham Corporation | Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria |
| CA2282066C (en) | 1999-06-29 | 2010-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| JP2001097864A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法 |
| JP2001097863A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法 |
| GR1003520B (el) * | 1999-09-22 | 2001-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων |
| JP2001097891A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法 |
| EP1242079A4 (en) * | 1999-09-22 | 2003-01-22 | Smithkline Beecham | Methods of anti-bacterial use of fluoroquinolonic compounds |
| GR1003521B (el) * | 1999-09-23 | 2001-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων |
| KR20010091379A (ko) * | 2000-03-15 | 2001-10-23 | 성재갑 | 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법 |
| WO2003011450A1 (en) | 2001-08-02 | 2003-02-13 | Lg Life Sciences Limited | Processes for the production of amino-protected derivatives of 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-one and/or 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-alkoxyimino derivatives and/or gemifloxacin or a salt thereof |
| AU2002360218A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-10 | Lg Life Sciences Ltd. | A METHOD OF TREATING BACTERIAL INFECTIONS USING GEMIFLOXACIN OR A SALT THEREOF AND A Beta -LACTAM ANTIBIOTIC |
| KR100517638B1 (ko) * | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| AR043880A1 (es) * | 2003-04-22 | 2005-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas |
| EP1891037A1 (en) | 2005-06-15 | 2008-02-27 | Hetero Drugs Limited | Gemifloxacin process and polymorphs |
| CA2644661C (en) * | 2006-03-07 | 2013-12-31 | Wockhardt Ltd | Prodrugs of benzoquinolizine-2-carboxylic acid |
| WO2010001408A2 (en) * | 2008-06-06 | 2010-01-07 | Matrix Laboratories Ltd. | Novel polymorphic forms of gemifloxacin mesylate |
| WO2010146594A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of gemifloxacin mesylate |
| EP2491921A1 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Deva Holding Anonim Sirketi | Conservation of anhydrous form of gemifloxacin |
| ES2642737T3 (es) * | 2012-02-27 | 2017-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Sal de hemisulfato de N-(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato |
| CZ2016104A3 (cs) * | 2016-02-24 | 2017-09-06 | Zentiva, K.S. | Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR223983A1 (es) | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| ES8304117A1 (es) | 1981-06-11 | 1983-02-16 | Warner Lambert Co | "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina". |
| IN162769B (pl) | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk | |
| NZ222047A (en) | 1986-10-08 | 1991-01-29 | Bristol Myers Co | Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents |
| JPH01100165A (ja) | 1987-10-13 | 1989-04-18 | Shionogi & Co Ltd | オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤 |
| US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4931446A (en) * | 1988-03-23 | 1990-06-05 | Abbott Laboratories | Antimicrobial for in-vitro diagnostic kits |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| US5286723A (en) * | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
| IE66202B1 (en) | 1989-08-16 | 1995-12-13 | Pfizer | Azabicyclo quinolone carboxylic acids |
| US5276041A (en) | 1991-11-08 | 1994-01-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxime derivatives |
| WO1993025545A1 (en) | 1992-06-09 | 1993-12-23 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same |
| US5776944A (en) * | 1994-06-16 | 1998-07-07 | Lg Chemical Ltd. | 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof |
| DK0688772T3 (da) * | 1994-06-16 | 1999-11-01 | Lg Chemical Ltd | Quinolincarboxylsyrederivater med 7-(4-aminomethyl-3-oxim)-pyrrolidinsubstituenter og fremgangsmåde til deres fremstilling |
| EP0787720B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-07-16 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyridonecarboxylate derivative or salt thereof and antibacterial containing the same as active ingredient |
| AU5260096A (en) | 1995-01-30 | 1996-08-21 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agent containing the same as active ingredient |
| DK0789697T3 (da) | 1995-06-06 | 1998-10-19 | Pfizer | Krystalform af vandfrit 7-([1alfa, 5alfa, 6alfa,]-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-d |
| US20020032216A1 (en) * | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
| KR100286874B1 (ko) * | 1998-03-04 | 2001-04-16 | 성재갑 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
| GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
-
1998
- 1998-03-17 MA MA25001A patent/MA24500A1/fr unknown
- 1998-03-18 DZ DZ980058A patent/DZ2448A1/xx active
- 1998-03-19 ZA ZA9802335A patent/ZA982335B/xx unknown
- 1998-03-20 AT AT98908300T patent/ATE239724T1/de active
- 1998-03-20 EP EP01203507A patent/EP1179533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 UA UA99095186A patent/UA56218C2/uk unknown
- 1998-03-20 PT PT98908300T patent/PT981527E/pt unknown
- 1998-03-20 NZ NZ337748A patent/NZ337748A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 BR BR9808290-6A patent/BR9808290A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 EP EP98908300A patent/EP0981527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 AT AT01203507T patent/ATE257836T1/de active
- 1998-03-20 ES ES98908300T patent/ES2198697T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 CA CA002283671A patent/CA2283671C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 PT PT01203507T patent/PT1179533E/pt unknown
- 1998-03-20 DK DK01203507T patent/DK1179533T3/da active
- 1998-03-20 PE PE1998000202A patent/PE67999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 DK DK98908300T patent/DK0981527T3/da active
- 1998-03-20 KR KR1019980009717A patent/KR100266499B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 CN CN98803576A patent/CN1131229C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 SI SI9830418T patent/SI0981527T1/xx unknown
- 1998-03-20 TR TR1999/02313T patent/TR199902313T2/xx unknown
- 1998-03-20 IL IL13181298A patent/IL131812A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-20 ES ES01203507T patent/ES2213669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 JP JP54550098A patent/JP3759962B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 AR ARP980101268A patent/AR012125A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-20 DE DE69821147T patent/DE69821147T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 PL PL335812A patent/PL191815B1/pl unknown
- 1998-03-20 AP APAP/P/1999/001649A patent/AP1331A/en active
- 1998-03-20 SI SI9830595T patent/SI1179533T1/ unknown
- 1998-03-20 HU HU0000728A patent/HU225412B1/hu unknown
- 1998-03-20 SK SK1236-99A patent/SK284107B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 ID IDW991044A patent/ID22681A/id unknown
- 1998-03-20 AU AU66366/98A patent/AU726634B2/en not_active Expired
- 1998-03-20 WO PCT/KR1998/000051 patent/WO1998042705A1/en not_active Ceased
- 1998-03-20 DE DE69814378T patent/DE69814378T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 EA EA199900855A patent/EA001674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 IL IL131812A patent/IL131812A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 HU HU0600401A patent/HU227536B1/hu unknown
- 1998-03-20 CZ CZ19993282A patent/CZ288673B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-21 MY MYPI98001236A patent/MY137653A/en unknown
- 1998-03-23 IN IN727DE1998 patent/IN188178B/en unknown
- 1998-03-25 SA SA98181055A patent/SA98181055B1/ar unknown
-
1999
- 1999-09-14 IS IS5181A patent/IS2093B/is unknown
- 1999-09-20 OA OA9900213A patent/OA11161A/fr unknown
- 1999-09-21 NO NO19994595A patent/NO312515B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-21 BG BG103750A patent/BG63972B1/bg unknown
-
2000
- 2000-10-03 CZ CZ20003641A patent/CZ288715B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-07 JP JP2003128650A patent/JP4781614B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-21 IS IS7952A patent/IS2095B/is unknown
-
2006
- 2006-12-07 US US11/635,069 patent/US7700617B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-14 JP JP2008265345A patent/JP2009051851A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-01-09 US US12/318,845 patent/US20090182006A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-02 US US12/791,957 patent/US20100240694A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-11 US US13/083,685 patent/US20110312987A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-26 US US13/533,383 patent/US20130065917A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-10-25 US US14/063,117 patent/US20140187576A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-02-13 US US14/621,689 patent/US20150291585A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-15 US US14/996,765 patent/US20160264569A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-20 US US15/411,030 patent/US20170253588A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191815B1 (pl) | Metanosulfonian nH2O kwasu 7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca, jego zastosowanie i sposób jego wytwarzania | |
| US6723734B2 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
| HK1045838B (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
| HK1045838A (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
| HK1026698B (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |