DE69821147T2

DE69821147T2 - Salz eines Naphthyridincarbonsäure-Derivats

Info

Publication number: DE69821147T2
Application number: DE69821147T
Authority: DE
Inventors: Ae Ri Kim; Jin Hwa Lee; Ki Sook Park; Jong Ryoo Choi; Tae Hee Lee; Jay Hyok Chang; Do Hyun Nam; Hoon Choi
Original assignee: LG Life Sciences Ltd
Current assignee: LG Chem Ltd
Priority date: 1997-03-21
Filing date: 1998-03-20
Publication date: 2004-11-11
Anticipated expiration: 2018-03-21
Also published as: NO312515B1; MY137653A; JP2000510484A; DE69814378D1; SA98181055B1; CZ288715B6; JP2004002413A; IS2095B; ES2198697T3; IL131812A; US20170253588A1; US20130065917A1; DK0981527T3; HUP0000728A2; CZ288673B6; HK1026698A1; US20080039488A1; ID22681A; IS5181A; WO1998042705A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Salz und die zugehörigen Hydrate von racemischer 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Verfahren zur Herstellung derselben, diese umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der antibakteriellen Therapie.
STAND DER TECHNIK
Die EP 688772 (entspricht der offen gelegten Koreanischen Patentveröffentlichung Nr. 96-874) offenbart neue Chinolin(naphthyridin)carbonsäurederivate, umfassend wasserfreie 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel I mit antibakterieller Aktivität.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der Erfindung wird 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure methansulfonat·H₂O bereitgestellt, wobei n im Bereich von 1 bis 4 liegt, mit der Maßgabe, dass n nicht 1,5 ist.
7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat wird nachfolgend als "das Methansulfonat" bezeichnet.
Bestimmte Hydrate des Methansulfonats, die erwähnt werden können, sind diejenigen, in denen n 1, 2, 2,5, 3, 3,5 und 4 ist. Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei denen n 3 ist.
Der Feuchtigkeitsgehalt der Methansulfonathydrate variiert mit der Hydratationszahl (n) des hydratisierten Moleküls. Das Methansulfonat weist ein Molekulargewicht von 485,5 auf und folglich ist der berechnete Feuchtigkeitsgehalt der Hydrate, in denen n 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 und 4 ist, 3,6%, 5,0%, 6,9%, 8,5%, 10,0%, 11,5% bzw. 12,9%. Der tatsächliche Feuchtigkeitsgehalt der Methansulfonathydrate kann sich jedoch von dem berechneten Wert in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, umfassend die Umkristallisationsbedingungen und die Trocknungsbedingungen, unterscheiden. Der beobachtete Feuchtigkeitsgehalt der Methansulfonathydrate, bei denen n 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 und 4 ist, ist in Tabelle 1 (die Daten für n = 1,5 dienen dem Vergleich) gezeigt:
Tabelle 1
Es ist möglich, Methansulfonathydrate mit unterschiedlichen Feuchtigkeitsgehalten zusammenzumischen, um Materialien mit dazwischen liegenden Feuchtigkeitsgehalten zu erhalten.
Bevorzugte Methansulfonathydrate weisen einen Feuchtigkeitsgehalt von 4 bis 6% oder von 9 bis 11%, insbesondere einen Feuchtigkeitsgehalt von 4 bis 6%, auf.
Es wurde festgestellt, dass das Methansulfonat über einen Bereich von Hydratationszahlen (n) als stabiles Hydrat vorkommt. Die Stabilität des Hydrats bezieht sich auf dessen Beständigkeit gegenüber Verlust oder Gewinn von in der Verbindung enthaltenen Wassermolekülen. Die Methansulfonathydrate halten einen konstanten Feuchtigkeitsgehalt über einen vergrößerten relativen Feuchtigkeitsbereich aufrecht. Das Hydrat mit n = 3 weist bei einer relativen Feuchtigkeit von wenigstens 23 bis 75% einen konstanten Feuchtigkeitsgehalt auf (siehe 3 und 4). Im Gegensatz dazu variiert die Feuchtigkeitsabsorption durch das Anhydrat stark mit der relativen Feuchtigkeit.
Sowohl das Methansulfonatanhydrat als auch das Hydrat mit n = 3 gehen in wässriger Suspension in das Hydrat mit n = 1,5 über, was darauf hinweist, dass letzteres thermodynamisch stabiler ist. Das Hydrat mit n = 1,5 ist ein Sesquihydrat mit 11 bis 64% relativer Feuchtigkeit. Bei mehr als 75% relativer Feuchtigkeit nimmt dieses mehr als 10% Wasser auf und dessen Röntgenbeugungsmuster verändert sich. Das Hydrat (eine andere Form als n = 3 mit unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften als das Hydrat mit n = 3 des Beispiels 2), das aus dem Hydrat mit n = 1,5 bei 93%-iger relativer Feuchtigkeit erhalten wird, ist nicht stabil bei einer geringeren relativen Feuchtigkeit und wandelt sich bei einer relativen Feuchtigkeit von weniger als 75% in das Hydrat mit n = 1,5 um.
Die Hydrate verändern den Feuchtigkeitsgehalt nicht so leicht wie das Anhydrat und es können daher Produkte erhalten werden, die gegenüber einer lang anhaltenden Lagerung und Formulierung stabil sind. Das Hydrat kann ohne die Zugabe eines Bindemittels tablettiert werden, da das in der Verbindung enthaltene Wasser selbst als Bindemittel wirkt, während es nicht möglich sein kann, das Anhydrat bei einem vergleichbaren Druck zu tablettieren.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Hydraten von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat bereit, welches das Umsetzen von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure mit Methansulfonsäure und Kristallisieren des erhaltenen Methansulfonats aus der Lösung und, falls gewünscht oder notwendig, das Einstellen der Hydratation der Verbindung umfasst.
Die Methansulfonathydrate können durch die Zugabe von Methansulfonsäure zu der freien Base, die wie in der EP 688772 beschrieben hergestellt werden kann, hergestellt werden. Vorzugsweise werden 0,95 bis 1,5 Moläquivalente Methansulfonsäure zu der freien Base oder 1 Moläquivalent Methansulfonsäure, die in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst ist, zu der freien Base gegeben. Geeignete Lösungsmittel für die Herstellung des Methansulfonathydrats umfassen alle Lösungsmittel, in denen das Methansulfonat im Wesentlichen unlöslich ist, geeignete Lösungsmittel umfassen C₁-C₄-Halogenalkane, C₁-C₈-Alkohole und Wasser oder Mischungen davon. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Methanol, Ethanol, Propanol und Wasser oder Mischungen davon sind bevorzugte Lösungsmittel. Falls notwendig, kann die freie Base in dem Lösungsmittel erwärmt werden, um das Auflösen vor der Zugabe der Methansulfonsäure zu erleichtern, alternativ dazu kann die Methansulfonsäure zu einer Suspension oder partiellen Suspension der freien Base in dem Lösungsmittel gegeben werden. Nach der Zugabe der Methansulfonsäure wird die Reaktionsmischung vorzugsweise stehengelassen oder für 1 bis 24 h bei einer Temperatur von etwa –10 bis 40°C gerührt. Das erhaltene Methansulfonat wird in Form eines Feststoffes erhalten, der durch Filtration oder durch Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck isoliert werden kann.
Unterschiedliche Hydrate können erhalten werden, indem die bei der Herstellung des Methansulfonats verwendeten Umkristallisationsbedingungen verändert werden, wobei solche Bedingungen durch herkömmliche Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, ermittelt werden können.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrats von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat bereit, welches das Aussetzen des Methansulfonatanhydrats oder eines Solvats davon gegenüber einer hohen relativen Feuchtigkeit umfasst.
Das Methansulfonatanhydrat oder Solvat davon wird einer relativen Feuchtigkeit von wenigstens 75% ausgesetzt.
Das Methansulfonatanhydrat oder Solvat davon kann einer hohen relativen Feuchtigkeit ausgesetzt werden, indem angefeuchtetes Stickstoffgas durch das Methansulfonatanhydrat oder Solvat davon geleitet oder indem das Methansulfonatanhydrat oder Solvat davon einer hohen relativen Feuchtigkeit ausgesetzt wird.
Das in diesem Verfahren verwendete angefeuchtete Stickstoffgas, beispielsweise Stickstoffgas mit einer Feuchtigkeit von wenigstens 75%, kann durch herkömmliche Verfahren erzeugt werden. Vorzugsweise wird die Temperatur bei diesem Verfahren in einem Bereich gehalten, über dem die Kondensation der Feuchtigkeit erfolgen könnte. Zudem ist es, insbesondere bei der großtechnischen Herstellung, bevorzugt, die Probe gründlich zu rühren, während das angefeuchtete Stickstoffgas durchgeleitet wird. Wenn das Hydrat durch Stehenlassen des Methansulfonatanhydrats oder Solvats davon bei einer hohen relativen Feuchtigkeit, beispielsweise einer relativen Feuchtigkeit von wenigstens 75%, hergestellt wird, ist es bevorzugt, die Probe so dünn wie möglich auszubreiten, um die Umwandlungseffizienz zu erhöhen.
Die Solvate des Methansulfonatanhydrats, die in dem Verfahren gemäß diesem erfindungsgemäßen Aspekt verwendet werden können, umfassen Solvate mit einem oder mehreren aus C₁-C₄-Halogenalkanen und C₁-C₈-Alkoholen ausgewählten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise diejenigen, die aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Dichlormethan, Isopropanol und 2-Methyl-2-propanol ausgewählt sind.
Die Solvate des Methansulfonatanhydrats sind neu. Folglich werden gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt ein Solvat von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat mit einem oder mehreren aus C₁-C₄-Halogenalkanen und C₁-C₈-Alkoholen ausgewählten organischen Lösungsmitteln bereitgestellt.
Die Solvate des Methansulfonats werden durch Umkristallisation hergestellt und durch die Bedingungen des Umkristallisationssystems geregelt.
Die Methansulfonathydrate weisen dieselbe wirksame antibakterielle Aktivität auf, wie die entsprechende in der EP 688772 offenbarte freie Base. Die Methansulfonathydrate weisen im Vergleich zu der freien Base und anderen Salzen davon auch günstige physikochemische Eigenschaften auf, umfassend eine verbesserte Löslichkeit und einen konstanten Feuchtigkeitsgehalt, ungeachtet der relativen Umgebungsfeuchtigkeit. Die Methansulfonathydrate sind folglich einfacher bei der Handhabung, der Qualitätskontrolle und der Formulierung als die freie Base und andere Salze davon.
Wie oben erwähnt, wirkt das Methansulfonathydrat antibakteriell. Die Methansulfonathydrate können zur Verabreichung gemäß Techniken und Verfahren, die im Fachgebiet per se in Bezug auf andere Antibiotika bekannt sind, auf irgendeine geeignete Art formuliert werden, und die Erfindung umfasst daher in ihrem Umfang eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8- naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonathydrat, wie hierin definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger.
Die Zusammensetzungen, die das Methansulfonathydrat als Wirkstoff umfassen, können zur Verabreichung über irgendeinen geeigneten Verabreichungsweg, wie für orale, parenterale oder topische Anwendungen, formuliert werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granula, Pastillen, Cremen oder Flüssigpräparaten, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Die Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in der Darreichungsform von Einheitsdosen vorliegen und herkömmliche Arzneimittelträger, wie Bindemittel, beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Akazien-Sirup, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettiergleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; Abbaumittel, beispielsweise Natriumstärkeglykolat, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Kartoffelstärke; oder annehmbare Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren beschichtet werden, die in der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis gut bekannt sind. Orale Flüssigpräparate können beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren, oder in Form eines Trockenprodukts vorliegen, das vor der Verwendung in Wasser oder einem anderen geeigneten Trägermittel aufgelöst wird. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbit, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette; Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi; nicht-wässrige Mittel (die Speiseöle umfassen können), beispielsweise Mandelöl, Ölester, Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoesäureester oder Sorbinsäure; und, falls erwünscht, herkömmliche Geschmacks- oder Farbstoffe. Zäpfchen enthalten ein herkömmliches Zäpfchengrundmaterial, z. B. Kakaobutter oder andere Glyceride.
Für die parenterale Verabreichung werden unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägermittels, vorzugsweise Wasser, flüssige Einzeldosen hergestellt. Das Methansulfonathydrat kann in Abhängigkeit von dem verwendeten Trägermittel und der verwendeten Konzentration, in dem Trägermittel entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Injektionslösungen kann das Methansulfonathydrat in Wasser gelöst und vor dem Abfüllen in ein geeignetes Glasgefäß oder eine geeignete Ampulle und dem Versiegeln filtersterilisiert werden. Vorteilhafterweise können Agentien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen in dem Trägermittel gelöst sein. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung lyophilisiert und das trockene lyophilisierte Pulver in einem Glasgefäß versiegelt werden, wobei für die Injektion ein zusätzliches Glasgefäß mit Wasser mitgeliefert werden kann, um das Pulver vor der Verwendung in Wasser aufzulösen. Parenterale Suspensionen werden auf eine im Wesentlichen gleiche Art und Weise hergestellt, außer, dass das Methansulfonathydrat in dem Trägermittel nicht gelöst sondern suspendiert wird und die Sterilisation nicht mittels Filtration durchgeführt werden kann. Das Methansulfonathydrat kann durch Aussetzen gegenüber Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Trägermittel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise enthält die Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel oder ein Benetzungsmittel, um die gleichmäßige Verteilung des Methansulfonats oder Hydrats davon zu erleichtern.
Das Methansulfonathydrat kann auch als das Brustgewebe betreffende Zusammensetzung (engl. intramammary composition) für den veterinärmedizinischen Gebrauch formuliert werden.
Die Zusammensetzung kann in Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren 0,1 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 99,5 Gew.-%, insbesondere 50 bis 99,5 Gew.-% des Wirkstoffs, gemessen als freie Base, enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Einheitsdosen umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des Wirkstoffs, gemessen als freie Base. Die bei der Behandlung von Erwachsenen verwendete Dosis liegt bei einem durchschnittlichen erwachsenen Patienten (Körpergewicht 70 kg) vorzugsweise im Bereich von 100 mg bis 12 g pro Tag, beispielsweise 1500 mg pro Tag, und hängt vom Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung ab. Solche Dosen entsprechen ungefähr 1,5 bis 170 mg/kg pro Tag. Eine geeignete Dosis beträgt 1 bis 6 g pro Tag.
Die tägliche Dosis wird geeigneterweise verabreicht, indem der Wirkstoff ein oder mehrere Male in einem Zeitraum von 24 h verabreicht wird, es können z. B. bis zu 400 mg einmal täglich verabreicht werden, wobei in der Praxis die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung, die für einen bestimmten Patienten am besten geeignet ist, mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion der Patienten variieren wird, wobei der Arzt gelegentlich eine höhere oder geringere Dosis und eine unterschiedliche Häufigkeit der Verabreichung wählen wird. Solche Dosierungsschemen liegen im Umfang der vorliegenden Erfindung.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonathydrat, wie hierin definiert, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer bakteriellen Infektion bereit.
Die Methansulfonathydrate wirken gegen eine Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien und können verwendet werden, um eine Vielzahl von bakteriellen Infektionen, umfassend diejenigen bei immunsupprimierten Patienten, zu behandeln.
Unter vielen anderen Anwendungen sind die Methansulfonathydrate nützlich bei der Behandlung von Infektionen der Haut, von Weichteilgeweben, der Atemwege und des Harntrakts und bei sexuell übertragbaren Krankheiten beim Menschen. Die Methansulfonathydrate können auch bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Tieren, wie bei der Mastitis beim Rind, verwendet werden.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die folgenden Beispiele und Figuren erläutern die Erfindung, sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung jedoch nicht auf irgendeine Art und Weise einschränken.
1 zeigt das Feuchtigkeitssorptionsprofil des Methansulfonatanhydrats des Beispiels 1 bei 25°C bei mehreren relativen Feuchtigkeiten.
2 zeigt das isotherme Feuchtigkeitssorptionsprofil des Methansulfonatanhydrats des Beispiels 1 bei 25°C.
3 zeigt den Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt des Methansulfonathydrats mit n = 3 des Beispiels 2 bei einer relativen Feuchtigkeit von 23 bis 75%.
4 zeigt den Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt des Methansulfonathydrats mit n = 1,5 des Beispiels 3 bei einer relativen Feuchtigkeit von 23 bis 75%.
5 zeigt das Pulverröntgenbeugungsmuster des Methansulfonatanhydrats des Beispiels 1.
6 zeigt das Pulverröntgenbeugungsmuster des Methansulfonathydrats mit n = 3 des Beispiels 2. Die charakteristischen Peaks sind bei 2θ = 7,7, 11,8°. Die genaue Lage der Peaks kann sich in Abhängigkeit von den experimentellen Bedingungen geringfügig verändern.
7 zeigt das Pulverröntgenbeugungsmuster des Methansulfonathydrats mit n = 1,5 des Beispiels 3. Die charakteristischen Peaks sind bei 2θ = 8,0, 12,2, 14,7°. Die genaue Lage der Peaks kann sich in Abhängigkeit von den experimentellen Bedingungen geringfügig verändern.
8 zeigt die zeitliche Veränderung des Feuchtigkeitsgehalts des Methansulfonatanhydrats des Beispiels 1, gemessen 0, 5, 10, 20, 30 bzw. 60 min nach Beginn des Durchleitens des befeuchteten Stickstoffgases.
9 zeigt das Ergebnis der Differentialscanningkalorimetrie des Methansulfonatanhydrats des Beispiels 1 und des Methansulfonathydrats mit n = 3 des Beispiels 2.
10 zeigt die Ergebnisse der thermogravimetrischen Analyse des Methansulfonathydrats mit n = 3 des Beispiels 2.
11 zeigt die zeitliche Veränderung des Röntgenbeugungsmusters des Methansulfonatsolvats (Ethanolgehalt 0,11%) des Beispiels 4, beginnend mit dem Anfangszeitpunkt des Durchleitens des angefeuchteten Stickstoffgases mit einer relativen Feuchtigkeit von 93%.
12 zeigt die zeitliche Veränderung des Röntgenbeugungsmusters des Methansulfonatsolvats (Ethanolgehalt 1,9%) des Beispiels 5, beginnend mit dem Anfangszeitpunkt des Durchleitens des angefeuchteten Stickstoffgases mit einer relativen Feuchtigkeit von 93%.
13 zeigt die Veränderung des Röntgenbeugungsmusters des Methansulfonatsolvats (Ethanolgehalt 0,12%) des Beispiels 5 bei verschieden relativen Feuchtigkeiten, d. h. bei einer relativen Feuchtigkeit von 93% (1), einer relativen Feuchtigkeit von 52% (2) bzw. einer relativen Feuchtigkeit von 11% (3).
Die 1, 2, 4, 5, 7 und 8 gehören nicht zur Erfindung und sind nur für Vergleichszwecke eingeschlossen.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben mehrere Experimente durchgeführt, um den Feuchtigkeitsgehalt und die physikochemischen Eigenschaften des Methansulfonatanhydrats und jedes Hydrats zu bestimmen. Die Ergebnisse werden im Folgenden unter Bezugnahme auf die Zeichnungen beschrieben.
1 zeigt das Geschwindigkeitsprofil der Feuchtigkeitssorption des 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonatanhydrats bei verschiedenen relativen Feuchtigkeiten. Die anfängliche Feuchtigkeitsadsorption läuft über den gesamten Bereich der untersuchten relativen Feuchtigkeit bei jeder relativen Feuchtigkeit rasch ab. In den meisten Fällen wird das Gleichgewicht innerhalb von 2 h erreicht. 2 zeigt das isotherme Feuchtigkeitssorptionsprofil des Methansulfonatanhydrats in Abhängigkeit von der Änderung der relativen Feuchtigkeit bei 25°C. Der Gewichtszuwachs (%) der y-Achse stellt den Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt dar, anhand dessen ersichtlich ist, dass der Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von der relativen Feuchtigkeit abhängt. 3 zeigt den Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt des Hydrats mit n = 3 (das durch Umkristallisieren aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol und Wasser erhalten wird), nachdem es für 2 Wochen unter relativen Feuchtigkeiten im Bereich von 23 bis 75% stehengelassen wurde. Die Ergebnisse zeigen, dass das Hydrat mit n = 3 stabiler als das Anhydrat ist, da dieses bei den untersuchten relativen Feuchtigkeiten einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 10% aufrecht erhält. 4 zeigt das isotherme Feuchtigkeitsadsorptionsprofil des Hydrats mit n = 1,5. Dieses behält bei einer relativen Feuchtigkeit im Bereich von 23 bis 64% einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 5% bei. Folglich ist dieses ein stabiles Hydrat.
Es wurde festgestellt, dass die physikalischen Eigenschaften des Hydrats sehr unterschiedlich zu denjenigen des Anhydrats sind.
Beispielsweise ist durch einen Vergleich der Röntgenbeugungsmuster des Anhydrats in 5, des Hydrats mit n = 3 in 6 und des Hydrats mit n = 1,5 in 7 ersichtlich, dass sich deren Kristallformen voneinander unterscheiden. Zusätzlich zeigt die Thermoanalyse unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC), dass der endotherme Peak, der durch Verdampfen der in dem Hydrat mit n = 3 enthaltenen Wassermoleküle erzeugt wird, bei etwa 50°C beginnt und der exotherme Peak wegen der thermischen Zersetzung bei etwa 185 bis 220°C beobachtet wird, während das Anhydrat nur einen exothermen Peak bei etwa 185 bis 220°C aufgrund der thermischen Zersetzung und keinen endothermen Peak aufweist (siehe 9). Gleichzeitig zeigt die thermogravimetrische Analyse eine Gewichtsverringerung beim Temperaturbereich des endothermen Peaks, deren Ausmaß dem Feuchtigkeitsgehalt entspricht, der durch das Karl-Fisher-Verfahren quantifiziert wurde (Mettler Toledo DL37KF Coulometer) (siehe 10). Demzufolge wurde nachgewiesen, dass der in der DSC-Analyse sichtbare endotherme Peak der Verdampfung von Wassermolekülen zuzuschreiben ist.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben auch die chemische Stabilität beim Erwärmen der Hydrate mit derjenigen des Anhydrats verglichen, um den Einfluss der Hydratation auf die chemische Stabilität zu bestimmen. In diesem Test wurde das Anhydrat und das Hydrat jeweils für 4 Wochen bei 70°C gehalten und das Ausmaß des Zerfalls durch Flüssigchromatographie analysiert. Es wurde kein Unterschied im Ausmaß des Zerfalls zwischen den Hydraten und dem Anhydrat festgestellt, wodurch bestätigt wurde, dass das Hydrat die gleiche chemische Stabilität wie das Anhydrat aufweist.
Das Methansulfonatanhydrat oder ein Solvat davon kann, wie oben beschrieben, unter geeigneten Bedingungen in das Hydrat umgewandelt werden. Dieses Verfahren kann durch die Veränderung des Röntgenbeugungsmusters der Verbindung und der Abnahme der Menge von organischem Lösungsmittel in der Verbindung verfolgt werden. Solche Veränderungen werden durch Wassermoleküle verursacht, die neu in die Kristallstruktur eingelagert werden.
Wie aus 11 ersichtlich, verschwinden die auf dem Solvat basierenden Röntgenbeugungspeaks mit dem Durchleiten von angefeuchtetem Stickstoffgas, wodurch die auf dem Hydrat basierenden Peaks zurückbleiben. Dies zeigt, dass alle Solvate in Hydrate umgewandelt wurden. Das Restlösungsmittel wird gleichzeitig mit der Änderung der Röntgenbeugung auf eine Menge verringert, die geringer ist als die quantitative Grenze. 12 zeigt, dass die auf dem Solvat basierenden Röntgenbeugungspeaks verschwinden, wenn das Solvat bei einer relativen Feuchtigkeit von 93% stehengelassen wird. Es tritt jedoch keine Veränderung des Röntgenbeugungsmusters auf, wenn das Solvat bei einer relativen Feuchtigkeit von 11% oder 52% stehengelassen wird (siehe 13). Somit erfolgen die in 12 gezeigten Veränderungen nicht durch die spontane Verdampfung des Restlösungsmittels sondern durch einen Austausch des organischen Lösungsmittels in dem Kristall durch Wassermoleküle.
Bei der Herstellung des Hydrats gemäß dem oben beschriebenen Verfahren können die jeweiligen Hydrate mit unterschiedlichen Hydratationszahlen durch Verändern der Bedingungen, wie Feuchtigkeit, Zeit, Temperatur, etc., oder durch Verändern der Umkristallisationsbedingungen erhalten werden. Solche Bedingungen sollten in Abhängigkeit davon, ob das Ausgangsmaterial das Anhydrat oder ein Solvat ist und der Beschaffenheit des Solvats eingestellt werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und die experimentellen Beispiele ausführlicher erläutert. Man beachte, dass die Beispiele die vorliegende Erfindung veranschaulichen, nicht jedoch den Schutzumfang der- selben auf irgendeine Art und Weise einschränken.
Beispiel 1 (Vergleich): Synthese des 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonatanhydrats
7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (3,89 g, 10 mmol) wurde in einer Mischung aus Dichlormethan und Ethanol (110 ml, 8 : 2 (v/v)) suspendiert. Methansulfonsäure (0,94 g, 9,8 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung bei 0°C für 1 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet, wodurch die im Titel angegebene Verbindung erhalten wurde (4,55 g).
Smp.: 195°C (Zersetzung)
¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8,57 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,98 (3H, br), 4,58 (2H, br), 4,39 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,85 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,20~3,10 (2H, m), 1,20~1,10 (4H, m)
Beispiel 2: Synthese des 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethan-sulfonathydrats mit n = 3
Eine mit Wasser gefüllte Ultraschallvorrichtung wurde auf 40°C eingestellt, mit einem Deckel versiegelt und mit einer Stickstoffzuleitung und -ableitung verbunden. Wenn der Druck des durch die Zuleitung eingeführten getrockneten Stickstoffgases 20 psi betrug, betrug die relative Feuchtigkeit des durch die Ableitung austretenden Stickstoffgases mehr als 93%. Das Anhydrat des Beispiels 1 mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,5% (1,0 g) wurde in einen Sinterfilter eingeführt und das wie oben beschrieben hergestellte angefeuchtete Stickstoffgas durch das Filter geleitet. Proben wurden nach 0, 5, 10, 20, 30 und 60 min gezogen und der Feuchtigkeitsgehalt gemessen. Aus den in 8 gezeigten Resultaten ist ersichtlich, dass ein Feuchtigkeitsgehalt von etwa 10% beibehalten wird, wenn die Anfeuchtungsprozedur während etwa 30 min durchgeführt wird. Das Röntgenbeugungsmuster der angefeuchteten Probe war identisch zu demjenigen des durch Umkristallisation erhaltenen Hydrats mit n = 3.
Beispiel 3 (Vergleich): Synthese des 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonathydrats mit n = 1,5
Die im Titel erwähnte Verbindung wurde über die folgenden Wege hergestellt:
Weg A
Das Anhydrat des Beispiels 1 (1,0 g) wurde in einer Mischung aus Wasser und Aceton (17 ml, 10 : 7 (v/v)) gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Dunkeln langsam verdampft, wodurch die im Titel erwähnte Verbindung in Form eines Feststoffes (0,8 g) zurückblieb.
Weg B
Das Anhydrat des Beispiels 1 (5,0 g) wurde zu Wasser (10 ml) gegeben und die Mischung auf 45°C erwärmt, um die Auflösung zu unterstützen. Ethanol (20 ml) wurde zugegeben und die resultierende Mischung gerührt und dann stehengelassen. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und unter einem Stickstoffstrom getrocknet, wodurch die im Titel angegebene Verbindung (2,6 g) erhalten wurde.
Beispiel 4: Synthese des Hydrates des 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonatsolvats unter Verwendung von befeuchtetem Stickstoffgas
Eine mit Wasser gefüllte Ultraschallvorrichtung wurde auf 40°C eingestellt und mit einem Deckel versiegelt. Dann wurde eine Stickstoffzuleitung und -ableitung mit dem Gefäß verbunden. Wenn sich der Druck des durch die Stickstoffgaszuleitung eingeführten trockenen Stickstoffgases auf etwa 20 psi eingestellt hatte, betrug die relative Feuchtigkeit des durch die Ableitung austretenden ange feuchteten Stickstoffgases mehr als 93%. Das Solvat (1 g, Ethanol 0,11%) des Anhydrats des Beispiels 1 wurde in einen Sinterfilter eingebracht und das wie oben beschrieben hergestellte angefeuchtete Stickstoffgas durch das Filter geleitet. Proben wurden nach 40 min, 3,5 h bzw. 6 h gezogen. Es wurde die zeitliche Veränderung der Menge des organischen Restlösungsmittels und des Röntgenbeugungsmusters untersucht. Nach 3,5 h wurde festgestellt, dass das Produkt das organische Lösungsmittel in einer Menge von weniger als 50 ppm enthielt und die auf dem Solvat basierenden Peaks verschwanden, während die auf der Mischung aus dem Hydrat mit n = 3 und dem Hydrat mit n = 1,5 basierenden Peaks auftraten.
Beispiel 5: Synthese des Hydrats des 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonatsolvats unter Verwendung einer hohen relativen Feuchtigkeit
Eine gesättigte wässrige Kaliumnitratlösung wurde in einen Exsikkator gegeben und die relative Feuchtigkeit im Inneren des Exsikkators entsprechend auf 93% eingestellt. Für die Tests bei einer relativen Feuchtigkeit von 11% oder 52% wurden Exsikkatoren vorbereitet, die gesättigte wässrige Lösungen von Lithiumchlorid bzw. Magnesiumnitrat enthielten. In den Exsikkator mit einer relativen Feuchtigkeit von 93% wurde ein Solvat (1,9% Ethanol) des Anhydrats des Beispiels 1 eingebracht und in jeden der Exsikkatoren mit einer relativen Feuchtigkeit von 93%, 52% oder 11% wurde ein Solvat (0,12% Ethanol) des Anhydrats des Beispiels 1 eingebracht. Die Solvate wurden so gelagert, dass diese mit den zuvor erwähnten Salzlösungen nicht direkt in Kontakt kamen. Nachdem eine bestimmte Zeitdauer verstrichen war, wurden Proben gezogen und einer Gaschromatographie unterzogen, um die Menge des Restlösungsmittels zu analysieren. Es wurde als Ergebnis gefunden, dass die für 4 Wochen bei einer relativen Feuchtigkeit von 93% gelagerten Solvate das organische Lösungsmittel in einer Menge von weniger als 50 ppm enthielten. Es wurde zudem mittels eines Röntgenbeugungsmusters bestimmt, dass die auf den Solvaten basierenden Peaks nach 4 Wochen verschwanden. Im Gegensatz dazu war in dem Fall, bei dem die Proben bei einer relativen Feuchtigkeit von 52% oder 11% gelagert wurden, die Menge von organischem Restlösungsmittel und das Röntgenbeugungsmuster nach 4 Wochen mit derjenigen (demjenigen) am Anfang identisch.
Beispiel 6: Synthese des Hydrats mit n = 3 aus 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonatsolvaten
Getrocknetes Stickstoffgas bzw. angefeuchtetes Stickstoffgas mit einer relativen Feuchtigkeit von 78 bis 84% wurden während 24 h durch 10 g von vier verschiedenen Solvaten, die jeweils ein von den anderen unterschiedliche Art und Menge eines organischen Lösungsmittels aufwiesen, geleitet. Die Menge des organischen Restlösungsmittels wurde gemessen und die Veränderung des Röntgenbeugungsmusters analysiert, die Ergebnisse hiervon sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Röntgenbeugungsanalyse zeigt, dass die Proben, durch welche getrocknetes Stickstoffgas geleitet wurde, als ursprüngliche Solvate verblieben, während die Proben, durch welche das angefeuchtete Stickstoffgas geleitet wurde, dasselbe Röntgenbeugungsmuster und Kristallinität aufwiesen, wie das durch Umkristallisation erhaltene Hydrat mit n = 3.
Die Ergebnisse aus diesem Beispiel lassen darauf schließen, dass Wassermoleküle, die in dem angefeuchteten Stickstoffgas enthalten sind, das organische Lösungsmittel in dem Solvat ersetzen. Die Vermutung wird auch durch die Veränderung des durch die relative Feuchtigkeit (RF) beeinflussten Röntgenbeugungsmusters gestützt.
Tabelle 2
Beispiel 7: Synthese des 0,11% Ethanol enthaltenden Ethanolats
Das Anhydrat des Beispiels 1 (5,0 g) wurde zu einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol (25 ml) und Wasser (25 ml) gegeben und die Mischung auf 50°C erwärmt, um das Auflösen zu erleichtern. Dann wurde die Lösung langsam auf –3°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für ungefähr 3 h stehengelassen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol und Wasser (16,5 ml, Ethanol : Wasser = 20 : 8 (v/v)) gewaschen, wodurch die im Titel angegebene Verbindung quantitativ erhalten wurde.
Testbeispiel 1 (Vergeich): Feuchtigkeitssorption des Anhydrats des Beispiels 1
Die Feuchtigkeitssorptionsgeschwindigkeit und der Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt des Anhydrats des Beispiels 1 wurden mittels eines automatischen Feuchtigkeitssorptionsanalysators (MB 3000 Gravimetric Sorption Analyzer) bestimmt. Dieses Gerät erzeugt eine bestimmte relative Feuchtigkeit bei einer bestimmten Temperatur und zeichnet die Gewichtsveränderung einer Probe aufgrund der Adsorption oder Desorption der Feuchtigkeit, die mit einer Mikrowaage im Inneren des Gerätes gemessen wird, kontinuierlich auf. Das Anhydrat des Beispiels 1 (16 mg) wurde auf die Mikrowaage gegeben und die in der Probe enthaltene Feuchtigkeit unter einem trockenen Stickstoffstrom bei 50°C entfernt. Eine Gewichtsveränderung von weniger als 5 μg pro 5 min war das Kriterium für die vollständige Trockenheit. Anschließend wurde die Innentemperatur auf 25°C eingestellt und die Probe in 5%-Intervallen untersucht, wobei die Feuchtigkeit von 0 bis 95% variiert wurde. Es wurde angenommen, dass die Probe das Gleichgewicht erreicht hat, wenn die Gewichtsveränderung weniger als 5 μg pro 5 min betrug. 1 zeigt die Feuchtigkeitsadsorptionsgeschwindigkeit, d. h. die Zeit, die die Probe benötigt, um das Gleichgewicht bei jeder relativen Feuchtigkeit zu erreichen. Wie ersichtlich, lief die anfängliche Feuchtigkeitsadsorption bei jeder untersuchten relativen Feuchtigkeit rasch ab, wobei in den meisten Fällen das Gleichgewicht innerhalb 2 h erreicht wurde. 2 zeigt die Gewichtszunahme bei jeder relativen Feuchtigkeit, d. h. den Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt. Aus 2 ist klar ersichtlich, dass der Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt des Anhydrats von der relativen Feuchtigkeit abhängt.
Testbeispiel 2: Thermoanalyse des Anhydrats des Beispiels 1 (Vergleich) und des Hydrats mit n = 3 des Beispiels 2
Für die Differentialscanningkalorimetrie wurde ein METTLER TOLEDO DSC821e und ein METTLER TOLEDO STARe System verwendet. Die Probe (3,7 mg) wurde in eine Aluminiumschale abgewogen, die dann mit einem Aluminiumdeckel druckversiegelt wurde. Der Deckel wurde mit 3 winzigen Nadellöchern versehen und die Probe untersucht, indem ausgehend von einer normalen Temperatur in einem Ausmaß von 10°C/min auf 250°C erwärmt wurde. Wie aus 9 ersichtlich, beginnt der endotherme Peak aufgrund der Verdampfung der in dem Hydrat mit n = 3 enthaltenen Wassermoleküle bei etwa 50°C und der exotherme Peak aufgrund der thermischen Zersetzung tritt bei etwa 185 bis 220°C auf. Im Gegensatz dazu zeigte das Anhydrat aufgrund der thermischen Zersetzung nur einen exothermen Peak bei etwa 185 bis 220°C und keinen endothermen Peak.
Für die thermogravimetrische Analyse wurde SEIKO TG/DTA220 verwendet. Die Probe (3,8 mg) wurde in eine Aluminiumschale abgewogen und von Normaltemperatur in einem Ausmaß von 10°C/min auf 250°C gemäß dem Temperaturanstiegsprogramm erwärmt. Wie aus 10 ersichtlich, wurde beim Temperaturbereich des endothermen Peaks eine Gewichtsverringerung beobachtet, dessen Ausmaß dem durch das Karl-Fisher-Verfahren (Mettler Toledo DL37KF Coulometer) bestimmten Feuchtigkeitsgehalt entspricht.
Testbeispiel 3: Bestimmung des Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalts der Hydrate
Sechs gesättigte wässrige Salzlösungen wurden in jeden Exsikkator eingebracht, um die relative Feuchtigkeit im Inneren auf einen bestimmten Wert einzustellen, der in Tabelle 1 gezeigt ist. Dann wurden die Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalte des Hydrats mit n = 3 und des Hydrats mit n = 1,5 des Beispiels 2 bzw. des Vergleichsbeispiels 3 bei mehreren relativen Feuchtigkeiten bestimmt.
Tabelle 3
Die Probe (100 mg) wurde auf einer vorgewogenen Petri-Schale ausgebreitet, das Gesamtgewicht genau gemessen und dann drei der Proben in jeden Exsikkator der Tabelle 3 eingebracht. Die Exsikkatoren wurden bei normaler Temperatur für 7 Tage stehengelassen und die Probe dann zum Abwägen entnommen. Nach 13 Tagen wurde eine der drei Proben dem Inneren jedes Exsikkators entnommen und der Feuchtigkeitsgehalt jeder Probe mittels der in Testbeispiel 2 beschriebenen thermogravimetrischen Analyse gemessen. Der Gleichgewichts feuchtigkeitsgehalt bei jeder relativen Feuchtigkeit ist in 3 (Hydrat mit n = 3) und 4 (Hydrat mit n = 1,5) gezeigt. 3 zeigt, dass der Feuchtigeitsgehalt des Hydrats mit n = 3 über den gesamten untersuchten relativen Feuchtigkeitsbereich bei etwa 10% beibehalten wird; 4 zeigt, dass der Feuchtigkeitsgehalt des Hydrats mit n = 1,5 bei einer relativen Feuchtigkeit von 23 bis 64% bei etwa 5% beibehalten wird. Beide Hydrate sind stabil, da diese unabhängig von der Veränderung der relativen Feuchtigkeit einen konstanten Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt beibehalten.
Testbeispiel 4: Röntgenbeugungsanalyse
Das Anhydrat des Beispiels 1, das Hydrat mit n = 3 des Beispiels 2 und das Hydrat mit n = 1,5 des Beispiels 3 (Vergleich) (jeweils 50 mg) wurden dünn auf dem Probenhalter verteilt und eine Röntgenbeugungsanalyse (35 kV × 20 mA Rigaku Gergeflex D/max-III C) unter den nachfolgend aufgeführten Bedingungen durchgeführt.

– Scan-Geschwindigkeit (2θ): 5°/min
– Abtastzeit: 0,03 s
– Scan-Modus: kontinuierlich
– 2θ/θ-Reflektion
– Cu-Target (Ni-Filter)

Die Ergebnisse der Röntgenbeugungsanalysen des Anhydrats, des Hydrats mit n = 3 und des Hydrats mit n = 1,5 sind in 5, 6 und 7 gezeigt. Die Röntgenbeugungsmuster veranschaulichen den Unterschied der Kristallformen dieser drei Verbindungen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat mit einem Röntgenbeugungsmuster, das im Wesentlichen dem in 5, 6 oder 7 gezeigten entspricht, bereitgestellt.
Wir stellen auch ein 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonathydrat mit Peaks bei 2θ = 8,0, 12,2 und 14,7° in seinem Röntgenbeugungsmuster; und 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonathydrat mit Peaks bei 2θ = 7,7 und 11,8° in seinem Röntgenbeugungsmuster bereit.
Die Veränderung der Kristallinität während der Umwandlung des Solvats in das Hydrat in den Beispielen 4 und 5 wurde durch Röntgenbeugungsanalyse unter den gleichen oben erwähnten Bedingungen (siehe 11 bis 13) bestimmt. 11 zeigt, dass das Röntgenbeugungsmuster des Solvats in dasjenige des Hydrats mit n = 3 (siehe Beispiel 4) überging; 12 zeigt die Änderung des Röntgenbeugungsmusters des Solvats mit 1,9% Ethanol vor und nach Lagerung für eine, zwei, drei und vier Wochen bei einer relativen Feuchtigkeit von 93%; und 13 zeigt die Änderung des Röntgenbeugungsmusters des Solvats mit 0,12% Ethanol nach Lagerung für vier Wochen bei 93%, 52% bzw. 11% relativer Feuchtigkeit (siehe Beispiel 5).
Testbeispiel 5: Chemische Stabilität
Die chemische Stabilität des Hydrats mit n = 3 des Beispiels 2, des Hydrats mit n = 1,5 des Beispiels 3 (Vergleich) und des Anhydrats des Beispiels 1 (Vergleich) wurden bei einer erhöhten Temperatur verglichen, um den Effekt des Hydratationsgrades auf die chemische Stabilität zu bestimmen.
Das Anhydrat und jedes der Hydrate wurden in ein Glasgefäß gegeben und bei 70°C gehalten. Der Zersetzungsgrad mit zunehmender Zeitdauer wurde mittels Flüssigkeitschromatographie analysiert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4. Thermostabilität mit zunehmender Zeitdauer (bei 70°C, Einheit: %)
Wie aus Tabelle 4 ersichtlich, weist sowohl das Hydrat mit n = 3 als auch das Hydrat mit n = 1,5 dieselbe chemische Stabilität wie das Anhydrat auf.
Testbeispiel 6: In vitro antibakterielle Aktivität
Um zu bestimmen, ob 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat dieselbe antibakterielle Aktivität wie die freie Base aufweist, wurde die in vitro antibakterielle Aktivität des Methansulfonats unter Verwendung des Agarmedium-Verdünnungsverfahrens gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Die Minimalhemmkonzentration (MHK, μg/ml) wurde einfach mittels des Gewichtsverhältnisses berechnet, ohne dabei das Molekulargewicht zu berücksichtigen, und Ciprofloxacin wurde als Kontrolle gewählt.
Tabelle 5
Testbeispiel 7 (Vergleich): Wasserlöslichkeit des Anhydrats des Beispiels 1
Es wurde die Wasserlöslichkeit der freien Base und verschiedener Salze der 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, umfassend das Methansulfonat des Beispiels 1, bei 25°C gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6
Wie ersichtlich, weist das Methansulfonat im Vergleich zu Tartrat, Sulfurat und p-Toluolsulfonat und der freien Base eine erhöhte Wasserlöslichkeit auf.

Claims

7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat·nH₂O, worin n im Bereich von 1 bis 4 liegt, mit der Maßgabe, dass n nicht 1,5 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin n 3 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 mit Peaks bei 2θ = 7,7 und 11,8° in ihrem Röntgenbeugungsdiagramm.
Verbindung nach Anspruch 1 mit einem im Wesentlichen wie in 6 gezeigten Röntgenbeugungsdiagramm.
Verbindung nach Anspruch 1, die einen Feuchtigkeitsgehalt von 9 bis 11% aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer bakteriellen Infektion.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das die Umsetzung von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure mit Methansulfonsäure und die Kristallisation der dabei entstehenden Verbindung aus der Lösung umfasst, und falls erwünscht oder notwendig, die Einstellung der Hydratation der Verbindung.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend die Aussetzung des 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonatanhydrats oder eines Solvats davon einer relativen Feuchtigkeit von wenigstens 75%.
Solvat von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat mit einem oder mehreren aus C₁-C₄-Halogenalkanen und C₁-C₈-Alkoholen ausgewählten organischen Lösungsmitteln.