ES2198697T3 - Nuevos derivados del acido quinolin-(naftiridin)-carboxilico, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos derivados del acido quinolin-(naftiridin)-carboxilico, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Se presenta un menosulfonato del ácido 7-(3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxílico y sus hidratos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su utilización en terapias antibacterianas.
Description
Nuevos derivados del ácido
quinolín-(naftiridín)-carboxílico, su procedimiento
de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a una sal
hidratada del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-
1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
racémico, a procesos para preparar la misma, a composiciones
farmacéuticas que la contienen y a su uso en la terapia
antibacteriana.
El documento EP 688772 (correspondiente a la
publicación de patente coreana abierta a consulta por el público nº
96-874) describe nuevos derivados del ácido
quinolín-(naftiridín)-carboxílico, incluyendo ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-
1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
anhidro de la fórmula I, que tienen actividad antibacteriana.
Los documentos Arch. Pharm. Res., Vol. 19, Nº 5,
pp. 359-367, 1996; Arch. Pharm. Res., Vol 19, Nº 6,
pp. 554-558, 1996; The Journal of Applied
Pharmacology, 4: 378-384, 1996; Yakhak Hoeji, Vol.
40, Nº 3, pp. 343-346, 1996, Yakhak Hoeji, Vol. 40,
Nº 4, pp. 438-441, 1996; y Pharmaceutical Research
(New York), Vol. 13, Nº 9, SUPPL., p. S486, 116; se refieren todos
ellos al metano-sulfonato del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-
oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
(LB20304a).
El resumen F53 de la 36th Interscience Conference
on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, Luisiana,
USA, 15-18 de Septiembre de 1996 se refiere al
LB20304a.
De acuerdo con la invención se proporciona
metano-sulfonato.nH_{2}O del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-
1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico,
siendo n=1,5 (en lo sucesivo denominado "el hidrato de
metano-sulfonato").
El metano-sulfonato tiene un peso
molecular de 485,5, por consiguiente, el contenido de humedad
calculado de hidratos en los que n es 1,5 es de un 5%. Sin embargo,
el contenido real de humedad del hidrato de
metano-sulfonato puede diferir del valor calculado
dependiendo de diversos factores, incluyendo las condiciones de
recristalización y las condiciones de secado. El contenido de
humedad observado en el hidrato de metano-sulfonato
en el que n es 1,5 es de un 4 a un 6% p/p.
El hidrato de metano-sulfonato es
un hidrato estable. La estabilidad del hidrato se refiere a su
resistencia a perder o ganar moléculas de agua contenidas en el
compuesto. El hidrato de metano-sulfonato mantiene
un contenido constante de humedad en un amplio margen de humedad
relativa. El hidrato n=1,5 tiene un contenido constante de humedad
con una humedad relativa entre un 23 y un 64% (véase la Figura 3).
En cambio, la absorción de humedad del anhidrato varía mucho con la
humedad relativa.
Tanto el anhidrato de
metano-sulfonato como el hidrato n=3 experimentan
una transición al hidrato n=1,5 en suspensión acuosa, lo que indica
que este último es termodinámicamente más estable. El hidrato n=1,5
es un sesquihidrato con una humedad relativa entre un 11 y un 64%.
Con una humedad relativa superior al 75%, absorbe agua en más de un
10% y su espectro de difracción de rayos X cambia. El hidrato (otra
forma de n=3 que tiene propiedades físico-químicas
diferentes a las del hidrato n=3 del Ejemplo 2) obtenido a partir
de hidrato n=1,5 con una humedad relativa de un 93% no es estable
con una humedad relativa más baja: con una humedad relativa
inferior al 75% se convierte de nuevo en hidrato n=1,5. Dado que el
contenido de humedad del anhidrato cambia fácilmente en función del
entorno, por ejemplo la humedad relativa, los aditivos de
formulación, etc., el anhidrato puede requerir una manipulación
cuidadosa durante su almacenamiento o formulación, realizándose
operaciones tales como los procedimientos de cuantificación en una
sala seca. El contenido de humedad del hidrato no cambia tan
fácilmente y, por consiguiente, se pueden obtener productos estables
durante la formulación y un almacenamiento prolongado. El hidrato
se puede conformar en tabletas sin necesidad de añadir ningún
aglutinante, dado que el agua contenida en el propio compuesto
actúa como ligante, mientras que puede no ser posible conformar el
anhidrato en tabletas con una presión similar.
La presente invención también proporciona un
proceso para la preparación de
metano-sulfonato.nH_{2}O del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-
1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico,
siendo n=1,5, que consiste en someter a reacción ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-
ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
con ácido metano-sulfónico y cristalizar el
metano-sulfonato resultante de la solución y,
cuando se desee o sea necesario, ajustar la hidratación del
compuesto.
El hidrato de metano-sulfonato se
puede preparar mediante la adición de ácido
metano-sulfónico a la base libre que se puede
preparar tal como se describe en el documento EP 688772.
Preferentemente, a la base libre se le añaden entre 0,95 y 1,5
equivalentes molares de ácido metano-sulfónico o 1
equivalente molar de ácido metano-sulfónico
disuelto en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para
la preparación del hidrato de metano-sulfonato
incluyen cualquier disolvente en el que el
metano-sulfonato sea esencialmente insoluble. Los
disolventes adecuados incluyen C_{1}-C_{4}
halo-alcanos, C_{1}-C_{8}
alcoholes y agua, o mezclas de ellos. Los disolventes preferentes
son dicloro-metano, cloroformo,
1,2-dicloro-etano, metanol, etanol,
propanol y agua, o mezclas de ellos. En caso necesario, la base
libre se puede calentar en el disolvente para facilitar la
disolución antes de añadir el ácido
metano-sulfónico. Alternativamente, el ácido
metano-sulfónico se puede añadir a una suspensión o
una suspensión parcial de la base libre en el disolvente. Después
de añadir el ácido metano-sulfónico, la mezcla de
reacción preferentemente se deja reposar o se agita durante 1 a 24
horas a una temperatura entre aproximadamente -10 y 40ºC. El
metano-sulfonato resultante se obtiene en forma de
un sólido que se puede aislar por filtración o retirando el
disolvente bajo presión reducida.
El hidrato requerido se puede obtener alterando
las condiciones de recristalización utilizadas en la preparación
del metano-sulfonato. Estas condiciones se pueden
averiguar mediante métodos convencionales conocidos por los
expertos en la técnica.
La presente invención también proporciona un
proceso para la preparación de
metano-sulfonato.nH_{2}O del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-
1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico,
siendo n=1,5, que consiste en exponer un solvato del anhidrato de
metano-sulfonato a una humedad relativa elevada, es
decir, una humedad relativa de como mínimo un 75%, siendo el solvato
un solvato con uno o más disolventes orgánicos seleccionados entre
C_{1}-C_{4} halo-alcanos y
C_{1}-C_{8} alcoholes.
El solvato del anhidrato de
metano-sulfonato se puede exponer a una humedad
relativa elevada pasando nitrógeno gaseoso humidificado a través del
solvato de anhidrato de metano-sulfonato o dejando
que el solvato de anhidrato de metano-sulfonato
permanezca bajo una humedad relativa elevada.
El nitrógeno gaseoso humidificado utilizado en
este proceso, es decir, nitrógeno gaseoso con una humedad de como
mínimo un 75%, se puede preparar mediante métodos convencionales.
En este proceso es deseable mantener la temperatura en el rango por
encima del cual se podría producir una condensación de la humedad.
Además, en particular en la producción a gran escala, es preferible
agitar la muestra a fondo mientras pasa a través de ella el
nitrógeno gaseoso humidificado. Cuando el hidrato se prepara
dejando que el solvato del anhidrato de
metano-sulfonato permanezca bajo una humedad
relativa elevada, es decir, una humedad relativa de como mínimo un
75%, es preferible extender la muestra en la mayor medida posible
para aumentar la eficiencia de conversión.
Los solvatos de anhidrato de
metano-sulfonato utilizados en el proceso según
este aspecto de la presente invención son solvatos con uno o más
disolventes orgánicos seleccionados entre
C_{1}-C_{4} halo-alcanos y
C_{1}-C_{8} alcoholes. Los disolventes
preferentes incluyen los seleccionados entre el grupo consistente
en etanol, dicloro-metano, isopropanol y
2-metil-2-propanol.
Los solvatos del anhidrato de
metano-sulfonato son nuevos.
Los solvatos del metano-sulfonato
se preparan por recristalización y se controlan mediante las
condiciones del sistema de recristalización.
El hidrato de metano-sulfonato
muestra una actividad antibacteriana igual de potente que la de la
base libre correspondiente descrita en el documento EP 688772. El
hidrato de metano-sulfonato también muestra
propiedades físico-químicas deseables, incluyendo
una solubilidad mejorada y un contenido constante de humedad
independientemente de la humedad relativa ambiental en comparación
con la base libre y otras sales de ella. Por consiguiente, el
hidrato de metano-sulfonato presenta una mayor
facilidad de manipulación, control de calidad y formulación que la
base libre y otras sales de ella.
Tal como se menciona más arriba, el hidrato de
metano-sulfonato muestra actividad antibacteriana.
El hidrato de metano-sulfonato se puede formular
para administración de cualquier modo conveniente para el uso en
medicina o veterinaria, de acuerdo con técnicas y procedimientos
conocidos en sí en la técnica con referencia a otros antibióticos,
y la invención incluye por tanto dentro de su alcance una
composición farmacéutica que comprende
metano-sulfonato.nH_{2}O del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-
1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico,
siendo n=1,5, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones que comprenden el hidrato de
metano-sulfonato como principio activo se pueden
formular para administración por cualquier vía adecuada, por
ejemplo por vía oral, parenteral o tópica. Las composiciones pueden
presentar forma de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas,
cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o
suspensiones para administración oral o parenteral estéril. Las
tabletas y cápsulas para administración oral se pueden presentar en
dosis unitarias y contener excipientes convencionales tales como
aglutinantes, por ejemplo
hidroxi-propil-metil-celulosa,
hidroxi-propil-celulosa, jarabe
de acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o
polivinil-pirrolidona; materiales de relleno, por
ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, azúcar, almidón de maíz,
fosfato de cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes para la
formación de tabletas, por ejemplo estearato magnésico, talco,
polietilén-glicol o sílice; desintegrantes, por
ejemplo glicolato de almidón de sodio,
polivinil-pirrolidona reticulada o almidón de
patata; o agentes humectantes aceptables tales como
lauril-sulfato sódico. Las tabletas se pueden
revestir mediante métodos conocidos en la práctica farmacéutica
normal. Las preparaciones líquidas para administración oral se
pueden encontrar por ejemplo en forma de suspensiones acuosas u
oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden
presentar en forma de un producto seco para reconstituirlo con agua
u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones
líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes
de suspensión, por ejemplo sorbitol, metil-celulosa,
jarabe de glucosa, gelatina,
hidroxi-etil-celulosa,
carboxi-metil-celulosa, gel de
estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes
emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano, o
acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo aceite de almendra, ésteres oleosos,
glicerina, propilén-glicol o alcohol etílico;
conservantes, por ejemplo p-hidroxi-benzoato
de metilo o propilo o ácido sórbico; y, si así se desea, agentes
saporíferos o colorantes habituales. Los supositorios contendrán
base para supositorios habitual, por ejemplo manteca de cacao u otro
glicérido.
Para la administración parenteral se preparan
formas de dosificación unitaria líquidas utilizando el compuesto y
un vehículo estéril, preferentemente agua. El hidrato de
metano-sulfonato se puede suspender o disolver en el
vehículo, dependiendo del vehículo y la concentración utilizados.
Para preparar las soluciones, el hidrato de
metano-sulfonato se puede disolver en agua para
inyección y esterilizar por filtración antes de introducirlo en una
ampolla o vial adecuado y cerrar éste herméticamente.
Ventajosamente, en el vehículo puede haber disueltos agentes tales
como anestésicos locales, conservantes y agentes tampón. Para
aumentar la estabilidad, la composición se puede liofilizar y el
polvo liofilizado seco se puede guardar herméticamente en un vial.
Se puede proporcionar un vial adicional con agua para inyección
para reconstituir el polvo antes de su uso. Las suspensiones para
administración parenteral se preparan esencialmente de la misma
manera, excepto que el hidrato de
metano-sulfonato se suspende en el vehículo en lugar
de disolverlo y la esterilización no se puede llevar a cabo por
filtración. El hidrato de metano-sulfonato se
puede esterilizar mediante exposición a óxido de etileno antes de
suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, en la
composición se incluye un agente tensioactivo o humectante para
facilitar la distribución uniforme del hidrato de
metano-sulfonato.
El hidrato de metano-sulfonato
también se puede formular en forma de una composición para
administración intramamaria para uso en veterinaria.
La composición puede contener entre un 0,1% y un
100% en peso, preferentemente entre un 10 y un 99,5% en peso, de
forma especialmente preferente entre un 50 y un 99,5% en peso, del
principio activo medido como la base libre, dependiendo del método
de administración. Cuando las composiciones consistan en dosis
unitarias, cada unidad contendrá preferentemente
50-1500 mg del principio activo medido como la base
libre. La dosis empleada para el tratamiento de humanos adultos
variará preferentemente entre 100 mg y 12 g al día para un paciente
adulto medio (70 kg de peso corporal), por ejemplo 1.500 mg al día,
dependiendo de la vía y la frecuencia de administración. Estas
dosis corresponden a aproximadamente 1,5 a 170 mg/kg al día.
Convenientemente, la dosis es de 1 a 6 g al día.
La dosis diaria se da administrando el principio
activo una o varias veces en un período de 24 horas, por ejemplo se
pueden administrar hasta 400 mg una vez al día. La dosis y la
frecuencia de administración más adecuadas para un paciente
individual variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente,
y habrá ocasiones en las que el médico optará por una dosis mayor o
menor y una frecuencia de administración diferente. Estos regímenes
de dosificación se encuentran dentro del alcance de esta
invención.
La presente invención también incluye un método
para tratar infecciones bacterianas en humanos y animales, que
consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de
metano-sulfonato.nH_{2}O del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-
1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico,
siendo n=1,5.
En otro aspecto, la invención también prevé el
uso de metano-sulfonato.nH_{2}O del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-
fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico,
siendo n=1,5, para fabricar un medicamento para tratar infecciones
bacterianas.
El hidrato de metano-sulfonato es
activo contra un amplio espectro de bacterias grampositivas y
gramnegativas, y se puede utilizar para tratar una amplia gama de
infecciones bacterianas incluyendo en pacientes con inmunidad
comprometida.
Entre otros usos, el hidrato de
metano-sulfonato es valioso en el tratamiento de
infecciones de piel, tejidos blandos, tracto respiratorio y tracto
urinario, y enfermedades de transmisión sexual en humanos. El
hidrato de metano-sulfonato también se puede
utilizar en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales,
por ejemplo la mastitis en el ganado bovino.
Los siguientes ejemplos y figuras ilustran la
invención pero no limitan su alcance en modo alguno.
La Figura 1 muestra el perfil de absorción de
humedad del anhidrato de metano-sulfonato del
Ejemplo 1 a 25ºC con diversas humedades relativas.
La Figura 2 muestra el perfil de absorción de
humedad isotérmica del anhidrato de
metano-sulfonato del Ejemplo 1 a 25ºC.
La Figura 3 muestra el contenido de humedad de
equilibrio del hidrato de metano-sulfonato con
n=1,5 del Ejemplo 3 con una humedad relativa entre el 23 y el
75%.
La Figura 4 muestra el espectro de difracción de
rayos X de polvo del anhidrato de metano-sulfonato
del Ejemplo 1.
La Figura 5 muestra el espectro de difracción de
rayos X de polvo del hidrato de metano-sulfonato
con n=1,5 del Ejemplo 3. Los picos característicos son 2\theta =
8,0, 12,2, 14,7º. La posición exacta de los picos puede variar
ligeramente dependiendo de las condiciones experimentales.
La Figura 6 muestra la variación del contenido de
humedad del anhidrato de metano-sulfonato del
Ejemplo 1 en función del tiempo, determinado después de 0, 5, 10,
20, 30 y 60 minutos, respectivamente, desde el momento inicial del
paso de nitrógeno gaseoso humidificado a través del mismo.
La Figura 7 muestra la Calorimetría de
Exploración Diferencial del anhidrato de
metano-sulfonato del Ejemplo 1.
La Figura 8 muestra la variación en el espectro
de difracción de rayos X del solvato de
metano-sulfonato (contenido de etanol 0,11%) del
Ejemplo 4 en función del tiempo, desde el momento inicial del paso
de nitrógeno gaseoso humidificado a través del mismo con una
humedad relativa de un 93%.
La Figura 9 muestra la variación en el espectro
de difracción de rayos X del solvato de
metano-sulfonato (contenido de etanol 1,9%) del
Ejemplo 5 en función del tiempo, desde el momento inicial de la
permanencia de la muestra bajo una humedad relativa de un 93%.
La Figura 10 muestra la variación en el espectro
de difracción de rayos X del solvato de
metano-sulfonato (contenido de etanol 0,12%) del
Ejemplo 5 bajo diversas humedades relativas, a saber: una humedad
relativa de un 93% (1), una humedad relativa de un 52% (2) y una
humedad relativa de un 11% (3), respectivamente.
Los presentes inventores han realizado diversos
experimentos para identificar el contenido de humedad y las
propiedades físico-químicas del anhidrato y el
hidrato de metano-sulfonato, y los resultados se
describen a continuación en relación con los dibujos.
La Figura 1 muestra el perfil de velocidad de
absorción de humedad del anhidrato de
metano-sulfonato del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-
1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
con diferentes humedades relativas. A lo largo de todo el rango de
humedad relativa ensayado, la adsorción de humedad inicial se
desarrolla rápidamente con cada una de las humedades relativas. En
la mayor parte de los casos, el equilibrio se alcanza en un plazo
de 2 horas. La Figura 2 muestra el perfil de absorción de humedad
isotérmica del anhidrato de metano-sulfonato en
función de la variación de humedad relativa a 25ºC. El incremento
de peso (%) del eje Y representa el contenido de humedad de
equilibrio, pudiendo reconocerse que el contenido de humedad de
equilibrio depende de la humedad relativa. La Figura 3 muestra el
perfil de adsorción de humedad isotérmica del hidrato con n=1,5.
Éste mantiene un contenido de humedad de aproximadamente un 5% con
un rango de humedad relativa de un 23 a un 64%. Por consiguiente,
se identifica como un hidrato estable.
Se ha comprobado que las propiedades físicas del
hidrato son muy diferentes de las del anhidrato.
Por ejemplo, comparando los espectros de
difracción de rayos X de polvo del anhidrato de la Figura 4 y el
hidrato con n=1,5 de la Figura 5 se puede observar que las formas
de sus cristales son diferentes entre sí. El análisis térmico
utilizando Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC -
Differential Scanning Calorimetry) demuestra que el anhidrato sólo
presenta un pico exotérmico a una temperatura de aproximadamente
185 a 220ºC debido a la descomposición térmica sin ningún pico
endotérmico (véase la Figura 7).
Los presentes inventores también han comparado la
estabilidad química bajo calentamiento del hidrato y del anhidrato
para identificar la influencia de la hidratación en la estabilidad
química. En este ensayo, tanto el anhidrato como el hidrato se
mantuvieron a 70ºC durante 4 semanas y el alcance de la
descomposición se analizó mediante cromatografía en líquido. No se
observó ninguna diferencia en el alcance de la descomposición del
hidrato y el anhidrato, lo que confirma que el hidrato tiene la
misma estabilidad química que el anhidrato.
El anhidrato de metano-sulfonato
o un solvato del mismo se pueden convertir en el hidrato bajo las
condiciones apropiadas tal como se describe más arriba. Este
proceso se puede controlar mediante el cambio en el espectro de
difracción de rayos X del compuesto y la disminución de la cantidad
de disolvente orgánico en el compuesto, estando causados estos
cambios por las moléculas de agua recién intercaladas en la
estructura cristalina.
Tal como se puede observar en la Figura 8, los
picos de difracción de rayos X basados en el solvato desaparecen
con el paso de nitrógeno gaseoso humidificado para dejar los picos
basados en el hidrato. Esto demuestra que todo el solvato se
convierte en hidrato. La cantidad de disolvente residual disminuye a
una cantidad inferior al límite cuantitativo simultáneamente con el
cambio de la difracción de rayos X. La Figura 9 muestra que los
picos de difracción de rayos X basados en el solvato desaparecen
cuando se deja que el solvato permanezca bajo una humedad relativa
de un 93%. Sin embargo, el espectro de difracción de rayos X no
muestra ningún cambio cuando el solvato se deja permanecer bajo una
humedad relativa de un 11% o un 52% (véase la Figura 10). Por
consiguiente, la variación mostrada en la Figura 9 no se produce
por la evaporación espontánea del disolvente residual, sino por la
sustitución en el cristal del disolvente orgánico por moléculas de
agua.
En la preparación del hidrato de acuerdo con los
procesos arriba descritos, el hidrato deseado se puede obtener
utilizando condiciones apropiadas tales como humedad, tiempo,
temperatura, etc. o las condiciones de recristalización. Estas
condiciones han de ajustarse en función de si el material de partida
es el anhidrato o un solvato, y dependiendo de la naturaleza del
solvato.
La presente invención se explica a continuación
más específicamente a base de los siguientes ejemplos y ejemplos
experimentales. No obstante, se ha de entender que los ejemplos
están previstos para ilustrar la presente invención, pero no para
limitar en modo alguno el alcance de la misma.
Se suspendió ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-
ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
(3,89 g, 10 mmol) en una mezcla de dicloro-metano y
etanol (110 ml; 8:2 v/v). Después se añadió gota a gota ácido
metano-sulfónico (0,94 g, 9,8 mmol) y la solución
resultante se agitó durante 1 hora a 0ºC. El sólido resultante se
filtró, se lavó con etanol y se secó para obtener el compuesto
indicado en el título (4,55 g).
Punto de fusión: 195ºC (dec.)
^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta
(ppm): 8,57(1H,s), 8,02(1H,d), 7,98(3H,br),
4,58(2H,br), 4,39(1H,m), 3,91(3H,s),
3,85(1H,m), 3,71(1H,m), 3,42(1H,m),
3,20\sim3,10(2H,m), 1,20\sim1,10(4H,m)
Un baño de ultrasonidos lleno de agua se ajustó a
40ºC, se cerró con una tapa y se conectaron una entrada y una
salida de nitrógeno. Cuando la presión del nitrógeno seco
introducido a través de la entrada era de 20 psi, la humedad
relativa del nitrógeno que salía por la conexión de salida era
superior a un 93%. El anhidrato del Ejemplo 1 con un contenido de
humedad de un 2,5% (1,0 g) se introdujo en un filtro de vidrio
fritado y el nitrógeno humidificado producido tal como se describe
más arriba se hizo pasar a través del filtro. Se tomaron muestras
después de 0, 5, 10, 20, 30 y 60 minutos y se midió el contenido de
humedad. A partir de los resultados mostrados en la Figura 6 se
puede observar que cuando el procedimiento de humidificación se
lleva a cabo a lo largo de aproximadamente 30 minutos se mantiene
un contenido de humedad de aproximadamente un 10%. El espectro de
difracción de rayos X de la muestra humidificada era idéntico al
del hidrato n=3 obtenido por recristalización.
El compuesto indicado en el título se preparó a
través de los siguientes métodos:
El anhidrato del Ejemplo 1 (1,0 g) se disolvió en
una mezcla de agua y acetona (17 ml, 10:7 v/v). El disolvente se
evaporó lentamente en la oscuridad dejando el compuesto indicado en
el título en forma de un sólido (0,8 g).
El anhidrato del ejemplo 1 (5,0 g) se mezcló con
agua (10 ml) y la mezcla se calentó a 45ºC para favorecer la
disolución. Se añadió etanol (20 ml) y la solución resultante se
agitó y después se dejó reposar. El sólido resultante se filtró y
secó bajo un flujo de nitrógeno para obtener el compuesto indicado
en el título (2,6 g).
Un baño de ultrasonidos lleno de agua se ajustó a
40ºC y se cerró con una tapa. Después se conectaron una entrada y
una salida de nitrógeno. Cuando la presión del nitrógeno seco
introducido a través de la entrada de nitrógeno se ajustó a
aproximadamente 20 psi, la humedad relativa del nitrógeno gaseoso
que salía por la conexión de salida era superior a un 93%. El
solvato (1 g, etanol 0,11%) del anhidrato del Ejemplo 1 se
introdujo en un filtro de vidrio fritado y el nitrógeno gaseoso
humidificado preparado tal como se describe más arriba se hizo
pasar a través del filtro. Se tomaron muestras después de 40
minutos, 3,5 y 6 horas, respectivamente. Se observaron los cambios
en la cantidad de disolvente orgánico residual y el espectro de
difracción de rayos X en función del tiempo. Después de 3,5 horas se
identificó que el producto contenía el disolvente orgánico en una
cantidad inferior a 50 ppm y que desaparecían los picos basados en
el solvato, mientras que aparecían los picos basados en la mezcla de
hidrato n=3 e hidrato n=5.
Una solución acuosa saturada de nitrato potásico
se dispuso en un desecador y la humedad relativa dentro del
desecador se controló correspondientemente en un 93%. Para realizar
ensayos bajo una humedad relativa de un 11% o un 52% se prepararon
desecadores que contenían soluciones acuosas saturadas de cloruro de
litio y nitrato magnésico, respectivamente. En el desecador con una
humedad relativa de un 93% se introdujo un solvato (1,9% etanol)
del anhidrato del Ejemplo 1, y en cada uno de los desecadores con
una humedad relativa de un 93%, un 52% o un 11% se introdujo un
solvato (0,12% etanol) del anhidrato del Ejemplo 1. Los solvatos se
guardaron para que no entraran directamente en contacto con las
soluciones salinas arriba mencionadas. Una vez transcurrido un
determinado período de tiempo, las muestras se sometieron a
cromatografía de gases para analizar el disolvente residual. Como
resultado se identificó que los solvatos guardados durante 4
semanas bajo una humedad relativa de un 93% contenían el disolvente
orgánico en una cantidad inferior a 50 ppm. También se identificó
mediante espectros de difracción de rayos X que los picos basados en
el disolvente desaparecían después de 4 semanas. En cambio, en los
casos en los que las muestras se guardaron bajo una humedad
relativa de un 52% o un 11%, la cantidad de disolvente orgánico
residual y el espectro de difracción de rayos X después de 4
semanas eran idénticos a los iniciales.
El anhidrato del Ejemplo 1 (5,0 g) se añadió a
una mezcla disolvente de etanol (25 ml) y agua (25 ml) y la mezcla
se calentó a 50ºC para facilitar la disolución. Después, la
solución se enfrió lentamente a -3ºC y se dejó reposar a esa
temperatura durante aproximadamente 3 horas. El sólido resultante se
filtró y se lavó con una mezcla disolvente de etanol y agua (16,5
ml de etanol : agua = 20:8 v/v) para obtener cuantitativamente el
compuesto indicado en el título.
Ejemplo experimental
1
La velocidad de absorción de humedad y el
contenido de humedad de equilibrio del anhidrato del Ejemplo 1 se
determinaron mediante un analizador de absorción de humedad
automático (MB 300G Gravimetric Sorption Analyzer). Este instrumento
produce una humedad relativa específica a una temperatura
específica y registra continuamente la variación de peso de una
muestra debido a la adsorción o desorción de humedad medido
mediante una microbalanza dentro del instrumento. El anhidrato del
Ejemplo 1 (16 mg) se cargó sobre la microbalanza y la humedad que
contenía la muestra se eliminó bajo una corriente de nitrógeno seco
a 50ºC. Como criterio de sequedad completa se aplicó una variación
de peso de menos de 5 \mug cada 5 minutos. Después, la
temperatura interior se ajustó a 25ºC y la muestra se ensayó a
intervalos de un 5% mientras se variaba la humedad de un 0 a un
95%. Se consideraba que la muestra había alcanzado el equilibrio
cuando la variación de peso era inferior a 5 \mug cada 5 minutos.
La Figura 1 muestra la velocidad de adsorción de humedad, que es el
tiempo requerido para que la muestra alcance el equilibrio con cada
humedad relativa. Como se puede observar, la adsorción inicial de
humedad se desarrollaba rápidamente con cada una de las humedades
relativas ensayadas y en la mayoría de los casos se alcanzaba el
equilibrio en un plazo de 2 horas. La Figura 2 muestra el
incremento de peso con cada humedad relativa, es decir, el
contenido de humedad de equilibrio. La Figura 2 muestra claramente
que el contenido de humedad de equilibrio del anhidrato depende de
la humedad relativa.
Ejemplo experimental
2
Para la Calorimetría de Exploración Diferencial
se utilizaron un METTLER TOLEDO DSC821e y un METTLER TOLEDO STARe
System. La muestra (3,7 mg) se dosificó en el recipiente de
aluminio, que después se cerró a presión con una tapa de aluminio.
En la tapa se hicieron tres orificios minúsculos y la muestra se
ensayó por calentamiento desde la temperatura normal hasta 250ºC a
una velocidad de 10º/minuto. Tal como se puede observar en la
Figura 7, el anhidrato sólo mostró un pico exotérmico debido a la
descomposición térmica a una temperatura de aproximadamente 185 a
220ºC sin ningún pico endotérmico.
Para el análisis termogravimétrico se puede
utilizar un SEIKO TG/DTA220. Una muestra (3,8 mg) se puede
dosificar en un recipiente de aluminio y calentar desde la
temperatura normal hasta 250ºC a una velocidad de 10ºC/minutos de
acuerdo con el programa de aumento de temperatura.
El contenido de humedad se puede determinar
mediante el método de Karl-Fischer (Mettler Toledo
DL37KF Coulometer).
Ejemplo experimental
3
En cada desecador se introdujeron seis soluciones
acuosas salinas saturadas para controlar la humedad relativa
interior en un valor específico, tal como muestra la Tabla 1.
Después se determinaron los contenidos de humedad de equilibrio del
hidrato n=1,5 del Ejemplo 3 con diversas humedades relativas.
| Solución salina | Humedad relativa (%) a 25ºC |
| Acetato potásico | 23 |
| Cloruro magnésico | 33 |
| Carbonato potásico | 43 |
| Nitrato magnésico | 52 |
| Nitrito sódico | 64 |
| Cloruro sódico | 75 |
La muestra (100 mg) se extendió sobre una placa
de Petri previamente pesada y el peso total se midió con exactitud.
Después, tres de las muestras se dispusieron en cada desecador de
la Tabla 1. Los desecadores se dejaron reposar a temperatura normal
durante 7 días y después se pesaron las muestras. Después de 13
días se tomó una de las tres muestras de cada desecador y se midió
el contenido de humedad de cada una de ellas mediante el análisis
termogravimétrico descrito en el Ejemplo Experimental 2. La Figura
3 muestra el contenido de humedad de equilibrio con cada humedad
relativa (hidrato n=1,5). La Figura 3 muestra que el contenido de
humedad del hidrato n=1,5 se mantiene aproximadamente en un 5% con
una humedad relativa entre un 23 y un 64%. El hidrato es estable,
ya que mantiene un contenido de humedad de equilibrio constante
independientemente del cambio de humedad relativa.
Ejemplo experimental
4
El anhidrato del Ejemplo 1 y el hidrato n=1,5 del
Ejemplo 3 (50 mg de cada uno) se extendieron en una capa fina sobre
el portamuestras y se realizaron análisis de difracción de rayos X
(35 kV x 20 mA Rigaku Gergeflex D/max-IIIC) bajo las
siguientes condiciones:
- Velocidad de exploración (2\theta)
5º/minuto
- Tiempo de muestreo: 0,03 segundos
- Modo de exploración: continuo
- Reflexión 2\theta/\theta
- Objetivo Cu (filtro Ni)
Las Figuras 4 y 5 muestran los resultados de
análisis de difracción de rayos X del anhidrato y el hidrato n=5.
Los espectros de difracción ilustran la diferencia en el cristal de
estos 2 compuestos.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona hidrato de metano-sulfonato del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-
ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
con un espectro de difracción de rayos X esencialmente tal como se
muestra en la Figura 5.
Los picos característicos en el espectro de
difracción de rayos X de polvo del hidrato n=1,5 de
metano-sulfonato del Ejemplo 3 mostrados en la
Figura 5 son a 2\theta = 8,0, 12,2, 14,7º. La posición exacta de
los picos puede variar ligeramente dependiendo de las condiciones
experimentales. Por consiguiente, también se proporciona hidrato de
metano-sulfonato del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-
1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
con picos a 2\theta = 8,0, 12,2, 14,7º en su espectro de
difracción de rayos X.
Los picos característicos en el espectro de
difracción de rayos X de polvo del hidrato n=3 de
metano-sulfonato del Ejemplo 2 (no mostrado) son a
2\theta = 7,7, 11,8º. La posición exacta de los picos puede
variar ligeramente dependiendo de las condiciones
experimentales.
El cambio de cristalinidad durante la conversión
del solvato en el hidrato en los Ejemplos 4 y 5 se identificó
mediante análisis de difracción de rayos X bajo las mismas
condiciones arriba mencionadas (véanse las Figuras 8 a 10). La
Figura 8 muestra el espectro de difracción de rayos X del solvato
convertido en el hidrato n=3 (véase el Ejemplo 4). La Figura 9
representa la variación en el espectro de difracción de rayos X del
solvato con un contenido de un 1,9% de etanol antes y después de
guardarlo durante una semana, dos semanas, tres semanas y cuatro
semanas con una humedad relativa de un 93%. La Figura 10 representa
la variación en el espectro de difracción de rayos X del solvato
con un contenido de un 0,12% de etanol después de guardarlo durante
cuatro semanas con una humedad relativa de un 93%, un 52% y un 11%,
respectivamente (véase el Ejemplo 5).
Ejemplo experimental
5
La estabilidad química del hidrato n=1,5 del
Ejemplo 3 se comparó a temperatura elevada con la del anhidrato del
Ejemplo 1 para determinar el efecto del grado de hidratación en la
estabilidad química. El anhidrato y cada uno de los hidratos se
introdujeron en un vial de vidrio y se mantuvieron a 70ºC. El grado
de descomposición en función del tiempo se analizó mediante
cromatografía en líquido. La Tabla 2 muestra los resultados
obtenidos.
| Tiempo (semanas) Muestra | Inicial | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Anhidrato | 100 | 99,8 | 98,6 | 97,7 | 96,7 |
| Hidrato n=1,5 | 100 | 97,3 | 95,8 | 97,2 | 96,2 |
Tal como puede observarse en la Tabla 2, el
hidrato n=1,5 muestra el mismo grado de estabilidad química que el
anhidrato.
Ejemplo experimental
6
La actividad antibacteriana in vitro del
metano-sulfonato se midió utilizando el método de
dilución en medio de agar para determinar si el
metano-sulfonato del ácido
7-(3-amino-metil-4-metiloxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-
ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
tiene la misma actividad antibacteriana que la base libre. Los
resultados se muestran en la Tabla 3. La concentración inhibitoria
mínima (MIC - minimum inhibitory concentration, \mug/ml) se
calculó simplemente en la relación de peso sin considerar el peso
molecular. Como control se eligió ciprofloxacina.
| Cepas de ensayo | Sal de ácido metano-sulfónico | Ciprofloxacina |
| Staphylococcus aureus 6538p | 0,016 | 0,13 |
| Staphylococcus aureus giorgio | 0,016 | 0,13 |
| Staphylococcus aureus 77 | 0,031 | 0,25 |
| Staphylococcus aureus 241 | 4 | 128 |
| Staphylococcus aureus epidermidis 887E | 0,016 | 0,13 |
| Staphylococcus aureus epidermidis 178 | 4 | 128 |
| Staphylococcus aureus faecalis 29212 | 0,13 | 0,5 |
| Bacillus subtilis 6633 | 0,016 | 0,031 |
| Micrococcus luteus 9431 | 0,13 | 2 |
| Escherichia coli 10536 | 0,008 | <0,008 |
| Escherichia coli 3190Y | 0,008 | <0,008 |
| Escherichia coli 851E | 0,016 | <0,008 |
| Escherichia coli TEM3 3455E | 0,25 | 0,5 |
| Escherichia coli TEM5 3739E | 0,13 | 0,13 |
| Escherichia coli TEM9 2639E | 0,031 | 0,016 |
| Pseudomonas aeruginosa 1912E | 0,25 | 0,13 |
| Pseudomonas aeruginosa 10145 | 0,5 | 0,5 |
| Acinetobacter calcoaceticus 15473 | 0,031 | 0,25 |
| Citrobacter diversus 2046E | 0,031 | 0,016 |
| Enterobacter cloacae 1194E | 0,031 | 0,016 |
| Enterobacter cloacae P99 | 0,016 | <0,008 |
| Klebsiella aerogenes 1976E | 0,13 | 0,13 |
| Klebsiella aerogenes 1082E | 0,031 | 0,016 |
| Proteus vulgaris 6059 | 0,25 | 0,031 |
| Seratia marsecence 1826E | 0,13 | 0,063 |
| Salmonella thypimurium 14028 | 0,031 | 0,031 |
Ejemplo experimental
7
La solubilidad en agua de la base libre y
diversas sales del ácido 7-(3-amino-
metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-
1,8-naftiridín-3-carboxílico,
incluyendo el metano-sulfonato del Ejemplo 1, se
midió a 25ºC. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
| Muestra | Solubilidad en agua (mg/ml) |
| Forma libre | 0,007 |
| Tartrato | 6,7 |
| Sulfurato | 11,4 |
| p-tolueno-sulfonato | 7,5 |
| Metano-sulfonato | >30 |
Como puede observarse, el
metano-sulfonato muestra una mayor solubilidad en
agua que el tartrato, el sulfurato, el
p-tolueno-sulfonato y la base
libre.
Claims (10)
1. Metano-sulfonato.nH_{2}O del
ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-
1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico,
siendo n=1,5.
2. Hidrato de metano-sulfonato
del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-
1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
con picos a 2\theta = 8,0, 12,2 y 14,7º en su espectro de
difracción de rayos X.
3. Hidrato de metano-sulfonato
del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-
1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
con un espectro de difracción de rayos X esencialmente tal como se
muestra en la Figura 5.
4. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 que tiene un contenido de humedad entre un 4
y un 6%.
5. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para utilizarlo como sustancia
farmacéutica.
7. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en la producción de un medicamento para
tratar infecciones bacterianas.
8. Proceso para la preparación de un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que consiste en
someter ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-
1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
con ácido metano-sulfónico y cristalizar el
compuesto resultante a partir de la solución y, cuando así se desee
o sea necesario, ajustar la hidratación del compuesto.
9. Proceso para la preparación de un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que consiste en
exponer un solvato de anhidrato de metano-sulfonato
del ácido
7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-
1,4-dihidro-1,8-naftiridín-3-carboxílico
a una humedad relativa de como mínimo un 75%, siendo el solvato un
solvato con uno o más disolventes orgánicos seleccionados entre
C_{1}-C_{4} halo-alcanos y
C_{1}-C_{8} alcoholes.
10. Proceso según la reivindicación 9, en el que
el solvato es un solvato con uno o más disolventes orgánicos
seleccionados entre el grupo consistente en etanol y
dicloro-metano.
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