SK284107B6 - Soľ derivátu nafthydrínkarboxylovej kyseliny, farmaceutický prostriedok s jej obsahom, jej použitie na výrobu liečiva a spôsob prípravy tejto soli a medziprodukt na jej prípravu - Google Patents

Soľ derivátu nafthydrínkarboxylovej kyseliny, farmaceutický prostriedok s jej obsahom, jej použitie na výrobu liečiva a spôsob prípravy tejto soli a medziprodukt na jej prípravu Download PDF

Info

Publication number
SK284107B6
SK284107B6 SK1236-99A SK123699A SK284107B6 SK 284107 B6 SK284107 B6 SK 284107B6 SK 123699 A SK123699 A SK 123699A SK 284107 B6 SK284107 B6 SK 284107B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methanesulfonate
hydrate
relative humidity
compound according
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SK1236-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK123699A3 (en
Inventor
Ae Ri Kim
Jin Hwa Lee
Ki Sook Park
Jong Ryoo Choi
Tae Hee Lee
Jay Hyok Chang
Do Hyun Nam
Hoon Choi
Original Assignee
Lg Life Sciences Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lg Life Sciences Ltd. filed Critical Lg Life Sciences Ltd.
Publication of SK123699A3 publication Critical patent/SK123699A3/sk
Publication of SK284107B6 publication Critical patent/SK284107B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Je opísaná soľ derivátu nafthydrínkarboxylovej kyseliny, ktorou je metánsulfonát kyseliny 7-(3-aminometyl-4- metoxyiminopyrolidin-1-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4- dihydro-1,8-nafthydrín-3-karboxylovej a jeho hydráty, spôsoby jej prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ju obsahujú, jej použitie na výrobu liečiva a medziprodukt na prípravu tejto soli. Opísanú soľ možno použiť pri antibakteriálnej liečbe.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka soli derivátu nafthydrínkarboxylovej kyseliny, ktorou je metánsulfonát kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cykl opropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej vo forme hydrátov, spôsobu jej prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré ju obsahujú, jej použitia na výrobu liečiva, a tiež aj medziproduktu na prípravu tejto soli. Opísanú soľ je možné používať pri antibakteriálnej liečbe.
Doterajší stav techniky
EP 688 772 (zodpovedajúci zverejnenej publikácii kórejského patentu č. 96-874) opisuje deriváty kyseliny chinolínnafthydrínkarboxylovej vrátane bezvodej kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej všeobecného vzorca (I), ktoré majú antibakteriálnu účinnosť.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je soľ derivátu nafthydrínkarboxylovej kyseliny vo forme hydrátu, ktorou je metánsulfonát.nH2O kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej, v ktorom n je číslo v rozmedzí od 1 do 4.
Predmetom tohto vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje metánsulfonát vymedzený skôr, spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom či pomocnou látkou.
Predmetom vynálezu je tiež uvedený metánsulfonát na použitie ako liečivo, rovnako ako použitie matánsulfonátu na výrobu liečiva na liečenie bakteriálnej infekcie.
Predmetom tohto vynálezu ďalej je spôsob prípravy uvedeného metánsulfonátu, ktorého podstata spočíva v reakcii kyseliny 7-(3-aminometyl-4-mctoxyiminopyrolidin-l-yl)-l -cyklopropyi-6-fl uór-4-oxo-1,4-dihydro-l ,8-nafthydrín-3-karboxylovej s kyselinou metánsulfónovou a kryštalizácii výslednej látky z roztoku a v prípade potreby v úprave hydratácie tejto zlúčeniny.
Predmetom tohto vynálezu napokon je solvát metánsulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrin-3-karboxylovej s jedným alebo viacerými organickými rozpúšťadlami ako medziprodukt na prípravu zlúčenín vymedzených skôr.
Ďalej sa uvádza podrobnejší opis predmetného vynálezu v širších súvislostiach.
Je zrejmé, že tento vynález poskytuje metánsulfonát kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej vo forme hydrátu. Táto zlúčenina je skrátene označovaná ako „metánsulfonát“ alebo ako „soľ“.
Metánsulfonát kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l ,4-dihy dro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej možno všeobecne získať ako v bezvodej forme, tak ako hydrát, t. j. metánsulfonát.nH2O. Práve ten je predmetom tohto vynálezu.
Z hydrátov metánsulfonátu, v ktorých n je číslo v rozmedzí od 1 do 4, možno hlavne uviesť hydráty metánsulfonátu, v ktorých n je 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 a 4. Obzvlášť preferované zlúčeniny sú tie, v ktorých n je 1,5 alebo 3 a najviac sa preferujú zlúčeniny s n = 1,5.
Obsah vlhkosti hydrátu metánsulfonátu sa mení s hydratačným číslom (n) hydratovanej molekuly. Metánsulfonát má molekulovú hmotnosť 485,5, takže vypočítaná vlhkosť obsahu hydrátu pri n = 1,1,5,2,2,5,3,3,5 a 4 je 3,6 %, 5,0 %, 6,9 %, 8,5 %, 10,0 %, 11,5 %, resp. 12,9 %. Ale skutočný obsah vlhkosti hydrátu metánsulfonátu sa môže odlišovať od vypočítanej hodnoty v závislosti od rôznych faktorov vrátane podmienok rekryštalizácie a sušenia. Pozorovaný obsah vlhkosti hydrátu metánsulfonátu pri n 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 a 4 poskytuje tabuľka 1.
Tabuľka 1
Hydratačné číslo (n) Obsah vody (hmotn. %)
1 2-4
1,5 4-6
2 6-8
2,5 8-9
3 9-11
3,5 11 -12
4 12-13
Možno miešať hydráty metánsulfonátu s rôznymi obsahmi vlhkosti so získaním intermediámych obsahov vlhkosti.
Preferované hydráty metánsulfonátu majú obsah vlhkosti od 4 do 6 % alebo od 9 do 11 %, hlavne majú obsah vlhkosti od 4 od 6 %.
Ukazuje sa, že metánsulfonát existuje ako stabilný hydrát v širokom rozmedzí hydratačných čísel (n). Stabilita hydrátu sa týka jeho odolnosti proti strate alebo príjmu molekúl vody obsiahnutých v tejto zlúčenine. Hydráty metánsulfonátu udržiavajú svoj obsah vlhkosti v širokom rozmedzí relatívnej vlhkosti. Hydrát s n = 3 má konštantný obsah vlhkosti pri relatívnej vlhkosti od najmenej 23 do 75 % a hydrát s n = 1,5 má konštantný obsah vlhkosti pri relatívnej vlhkosti od 2 do 64 % (pozri obrázky 3 a 4). Oproti tomu sa pri bezvodej forme obsahy vlhkosti značne odlišujú.
Bezvodá forma metánsulfonátu i hydrátu s n = 3 podliehajú prechodu na hydrát s n = 1,5 vo vodnej suspenzii, ktorý ukazuje, že tento hydrát je termodynamicky stabilnejší. Hydrát s n = 1,5 je seskvihydrátom pri relatívnej vlhkosti 11 až 64 %. Pri relatívnej vlhkosti nad 75 % vychytáva vodu v množstve prevyšujúcom 10 % a mení sa jeho difrakčný rontgenogram. Hydrát (iná forma ako s n = 3 majúca fyzikálno-chemické vlastnosti odlišné od vlastností hydrátu s n = 3 z príkladu 2) získaný z hydrátu s n = 1,5 pri relatívnej vlhkosti 93 % nie je stabilný pri nižšej relatívnej vlhkosti a prechádza späť na hydrát s n = 1,5 pri relatívnej vlhkosti pod 75 %.
Pretože sa obsah vlhkosti bezvodej formy rýchlo mení v závislosti od prostredia, napríklad od relatívnej vlhkosti, od obsahu aditív a podobne, môže vyžadovať starostlivé zaobchádzanie v priebehu ukladania alebo prípravy s nutnosťou vykonávať tieto kroky ako kvantifikačné postupy v suchej miestnosti. Hydráty nemenia obsah vlhkosti tak ľahko, a preto možno získať prípravky, ktoré sú stabilné pri dlhodobom skladovaní a príprave. Hydrát možno tabletovať bez pridania spojiva, lebo voda obsiahnutá v zlúčenine pôsobí samotná ako spojivo, pričom nemusí byť možné tabletovať bezvodú formu pri podobnom tlaku.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy metánsulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrín-3-karboxylovej a jej hydrátov, ktorý zahrnuje reakciu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-l-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-nafthydrín-3-karboxylovej s kyselinou metánsulfónovou a kryštalizáciu výsledného metansulfonátu z roztoku a v prípade požiadavky či potreby úpravu hydratácie získanej zlúčeniny.
Metánsulfonát a jeho hydráty sa môžu pripraviť prídavkom kyseliny metánsulfónovej k voľnej báze, ktorú možno pripraviť podľa opisu v publikácii EP 688 772. Prednostne sa pridáva 0,95 až 1,5 molámych ekvivalentov kyseliny metánsulfónovej k voľnej báze alebo sa k voľnej báze pridáva 1 molámy ekvivalent kyseliny metánsulfónovej rozpustenej vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodné rozpúšťadlá na prípravu metánsulfonátu a jeho hydrátov zahrnujú ktorékoľvek rozpúšťadlo, v ktorom je metánsulfonát v podstate nerozpustný a tieto vhodné rozpúšťadlá zahrnujú C|-C4 haloalkány, CrC8 alkoholy a vodu alebo ich zmesi. Preferovanými rozpúšťadlami sú dichlórmetán, chloroform, 1,2-dichlóretán, metanol, etanol, propanol a voda alebo ich zmesi. Ak je potrebné, možno zahrievať voľnú bázu v rozpúšťadle kvôli uľahčeniu rozpúšťania pred prídavkom kyseliny metánsulfónovej, alternatívne možno pridať kyselinu metánsulfónovú do suspenzie alebo čiastočnej suspenzie voľnej bázy v rozpúšťadle. Po prídavku kyseliny metánsulfónovej sa reakčná zmes najlepšie nechá stáť alebo sa mieša počas 1 až 24 hodín pri teplote od zhruba -10 do 40 °C. Výsledný metánsulfonát sa získa ako tuhá látka, ktorú možno izolovať filtráciou alebo odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku.
Rôzne hydráty možno získať zmenou kryštalizačných podmienok použitých pri príprave metánsulfonátu a tieto podmienky možno určiť konvenčnými spôsobmi, ktoré sú známe tomu, kto má skúsenosti v odbore.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy hydrátu metánsulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylovej zahrnujúci expozíciu anhydrátu alebo solvátu metánsulfonátu tejto kyseliny vysokej relatívnej vlhkosti.
Anhydrát alebo solvát metánsulfonátu tejto kyseliny sa prednostne exponuje relatívnou vlhkosťou aspoň 75 %.
Anhydrát alebo solvát metánsulfonátu tejto kyseliny sa môže exponovať relatívnou vlhkosťou priechodom zvlhčeného prúdu plynného dusíka anhydrátom či solvátom metánsulfonátu tejto kyseliny alebo tak, že sa anhydrát či solvát metánsulfonátu tejto kyseliny nechá stáť pod vysokou relatívnou vlhkosťou.
Zvlhčený plynný dusík používaný v tomto spôsobe, napríklad plynný dusík s vlhkosťou aspoň 75 %, sa môže pripraviť konvenčnými spôsobmi. Pri tomto spôsobe sa požaduje udržiavanie teploty v rozmedzí, nad ktorým by mohlo dôjsť ku kondenzácii vlhkosti Tiež sa preferuje, hlavne pri príprave vo veľkom meradle, dôkladné miešanie vzorky pri priechode zvlhčeného plynného dusíka. Keď sa hydrát pripraví státím anhydrátu alebo solvátu metánsulfonátu kyseliny pod vysokou relatívnou vlhkosťou, napríklad aspoň 75 %, preferuje sa rozprestretie vzorky v čo najtenšej vrstve kvôli zvýšeniu účinnosti konverzie.
Solváty anhydrátu metánsulfonátu, ktoré možno použiť podľa spôsobu podľa tohto aspektu tohto vynálezu, zahrnujú solváty s jedným či viacerými organickými rozpúšťadlami. Preferované rozpúšťadlá zahrnujú CrC4 haloalkány a CrC8 alkoholy, napríklad tie, ktoré sa zvolia zo skupi ny zahrnujúcej etanol, dichlórmetán, izopropanol a 2-metyl-2-propanol.
Solváty anhydrátu metánsulfonátu sú nové látky. Preto sa podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu poskytuje solvát metánsulfonátu kyseliny 7-(3-ammometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-nafthydrln-3-karboxylovej s jedným či viacerými organickými rozpúšťadlami.
Solváty metánsulfonátu sa pripravia skryštalizovaním a kontrolujú sa stavom rekryštalizačného systému.
Metánsulfonát a jeho hydráty majú rovnako vysokú antibakteriálnu účinnosť ako zodpovedajúca voľná báza opísaná v EP 688 772. Metánsulfonát a jeho hydráty tiež majú žiadané fyzikálno-chemické vlastnosti vrátane zlepšenej rozpustnosti a konštantný obsah vlhkosti bez ohľadu na relatívnu vlhkosť prostredia v porovnaní s voľnou bázou a jej soľami. Metánsulfonát a jeho hydráty teda umožňujú ľahšie zaobchádzanie, kontrolu kvality a prípravu ako voľná báza a jej ďalšie soli.
Ako sa uvádza, majú metánsulfonát a jeho hydráty antibakteriálnu účinnosť. Metánsulfonát a jeho hydráty sa môžu pripravovať na podávanie akýmkoľvek vhodným spôsobom na použitie v humánnej či veterinárnej medicíne podľa techník a spôsobov samých osebe známych v odbore s odkazom na iné antibiotiká a tento vynález teda zahrnuje vo svojom rámci farmaceutický prostriedok obsahujúci metánsulfonát kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylovej alebo jeho hydrát spolu s farmaceutický prijateľnou nosnou či pomocnou látkou.
Prostriedok obsahujúci metánsulfonát alebo jeho hydrát ako aktívnu zložku sa môže pripraviť na podávanie akoukoľvek vhodnou cestou, ako je perorálna, parenterálna či lokálna aplikácia. Prostriedky môžu byť vo forme tabletiek, toboliek, práškov, granúl, pastiliek, krémov alebo kvapalných prípravkov, ako sú perorálne či sterilné parenterálne roztoky či suspenzie. Tabletky a tobolky na perorálne podávanie môžu byť dostupné v jednotkovej dávke a môžu obsahovať konvenčné pomocné látky, ako sú spojivá, napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, sirup, akáciová želatína, želatína, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón, plnivá, napríklad mikrokryštalická celulóza, laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín, mazivá na tabletovanie, napríklad stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý, dezintegračné činidlá, napríklad glykolát sodnej soli škrobu, zosietený polyvinylpyrolidón alebo zemiakový škrob alebo prijateľné zmáčadlá, ako je laurylsulfát sodný. Tabletky sa môžu potiahnuť podľa spôsobov dobre známych v normálnej farmaceutickej praxi. Perorálne kvapalné prípravky môžu byť napríklad vo forme vodných či olejových suspenzií, roztokov, emulzii, sirupov či elixírov alebo sa môžu poskytovať ako suché produkty na rozpúšťanie vo vode či inom vhodnom vehikule pred použitím. Tieto kvapalné prípravky môžu obsahovať konvenčné prísady, ako sú suspenzačné prostriedky, napríklad sorbitol, metylcelulóza, glukóza, sirup, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearátu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulgačné prostriedky, napríklad lecitín, sorbitanmonooleát alebo akáciová želatína, nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrňovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, olejové estery, glycerol, propylénglykol alebo etylalkohol, konzervačné prísady, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová a v prípade požiadavky konvenčné príchuti či farbivá. Čapíky budú obsahovať konvenčnú čapíkovú bázu, napríklad kakaové maslo či iný glycerid.
Na parenterálne podávanie sa kvapalné jednotkové dávkové formy pripravia použitím danej zlúčeniny a sterilného vehikula, prednostne vody. Metánsulfonát alebo jeho hydrát môže byť buď suspendovaný či rozpustený vo vehikule, v závislosti od použitého vehikula a koncentrácie. Pri príprave roztokov metánsulfonátu alebo jeho hydrátov sa môžu tieto látky rozpustiť vo vode pre injekcie a filtračné sterilizovať pred plnením do vhodnej fľaštičky či ampulky a uzatvorením. Výhodne možno prípravky, ako sú lokálne anestetiká, konzervačné prísady a pufre, rozpúšťať vo vehikule. Kvôli zvýšeniu stability možno prostriedok lyofilizovať a suchý lyofilizovaný prášok uzatvoriť vo fľaštičke, a je možné dodať sprievodnú fľaštičku vody na injekcie na rozpúšťanie prášku pred použitím. Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom okrem toho, že sa metánsulfonát alebo jeho hydrát suspenduje vo vehikule namiesto rozpúšťania a v tomto prípade nemožno vykonať sterilizáciu filtráciou. Metánsulfonát alebo jeho hydrát možno sterilizovať expozíciou etylénoxidu pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne sa do prípravku pridáva zmáčadlo kvôli uľahčeniu jednotnej distribúcie metánsulfonátu či jeho hydrátu.
Metánsulfonát alebo jeho hydrát sa môže tiež pripravovať v intramamámom prostriedku na veterinárne použitie.
Prípravok môže obsahovať od 0,1 do 100 hmotnostných %, prednostne od 10 do 99,5 hmotnostných %, ešte lepšie od 50 do 99,5 hmotnostných % účinnej zložky, vyjadrených ako obsah voľnej bázy v závislosti od spôsobu podávania. Tam, kde prípravky zahrnujú dávkové jednotky, bude každá jednotka prednostne obsahovať od 50 do 1 500 mg účinnej zložky pri vyjadrení ako množstva voľnej bázy. Dávkovanie používané pre dospelé osoby bude prednostne v rozmedzí od 100 mg do 12 g na deň pre priemerného dospelého pacienta (telesná hmotnosť 70 kg), napríklad 1500 g na deň, v závislosti od cesty a frekvencie podávania. Toto dávkovanie zodpovedá zhruba 1,5 až 170 mg/kg denne. Vhodné dávkovanie je od 1 do 6 g denne.
Denná dávka sa vhodným spôsobom podáva užívaním účinnej zložky raz až niekoľkokrát za 24 hodín, napríklad možno podávať až 400 mg raz denne, v praxi sa použije najvhodnejšie dávkovanie a frekvencia podávania pre daného pacienta v závislosti od veku, hmotnosti a odpovede pacienta a v niektorých prípadoch lekár zvolí vyššie či nižšie dávkovanie a inú frekvenciu podávania. Tieto dávkové režimy patria do rámca tohto vynálezu.
Tento vynález tiež zahrnuje spôsob liečenia bakteriálnych infekcií u ľudí a zvierat zahrnujúce podávanie terapeuticky účinného množstva metánsulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej alebo jeho hydrátu.
V ďalšom aspekte tento vynález tiež poskytuje použitie metánsulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej alebo jeho hydrátu na prípravu lieku na liečenie bakteriálnej infekcie.
Metánsulfonát a jeho hydráty sú účinné proti širokému rozmedziu grampozitívnych a gramnegatívnych baktérií a môžu sa použiť na liečenie širokého rozmedzia bakteriálnych infekcií vrátane infekcií u pacientov s ohrozenou imunitou.
Medzi mnohými inými prípadmi použitia má metánsulfonát a jeho hydráty význam pri liečení infekcií kože, mäkkých tkanív, dýchacích ciest a močových ciest a pri liečení pohlavných chorôb u ľudí. Metánsulfonát a jeho hydráty sa tiež môžu použiť pri liečení bakteriálnych infekcií u zvierat, ako je mastitída u hovädzieho dobytka.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Nasledujúce príklady a obrázky ilustrujú tento vynález, ale ich zámerom nie je v žiadnom prípade obmedzenie obsahu.
Obr. 1 ukazuje profil sorpcie vlhkosti bezvodého metánsulfonátu z príkladu 1 pri 25 °C pri niekoľkých hodnotách relatívnej vlhkosti.
Obr. 2 ukazuje izotermálny profil sorpcie vlhkosti bezvodého metánsulfonátu z príkladu 1 pri 25 °C.
Obr. 3 ukazuje rovnovážny obsah vlhkosti hydrátu metánsulfonátu s n = 3 z príkladu 2 pri relatívnej vlhkosti 23 až 75 %.
Obr. 4 ukazuje rovnovážny obsah vlhkosti hydrátu metánsulfonátu s n = 1,5 z príkladu 3 pri relatívnej vlhkosti 23 až 75 %.
Obr. 5 ukazuje práškový rôntgenový difraktogram bezvodého metánsulfonátu z príkladu 1.
Obr. 6 ukazuje práškový rôntgenový difraktogram hydrátu metánsulfonátu s n = 3 z príkladu 2. Charakteristické vrcholy sú 2 theta = 7,7, 11,8°. Presná poloha vrcholov sa môže mierne odlišovať v závislosti od experimentálnych podmienok.
Obr. 7 ukazuje práškový rôntgenový difraktogram hydrátu metánsulfonátu s n = 1,5 z príkladu 3. Charakteristické vrcholy sú 2 theta = 8,0, 12,7, 14,7°. Presná poloha vrcholov sa môže mierne meniť v závislosti od experimentálnych podmienok.
Obr. 8 ukazuje kolísanie obsahu vlhkosti bezvodého metánsulfonátu z príkladu 1 v priebehu času merané po 0, 5, 10, 20, 30 a 60 minútach od počiatku priechodu zvlhčeného plynného dusíka.
Obr. 9 ukazuje záznam diferenciálnej skenovacej kalorimetrie bezvodého metánsulfonátu z príkladu 1 a hydrátu metánsulfonátu s n = 3 z príkladu 2.
Obr. 10 ukazuje výsledky termografickej analýzy hydrátu metánsulfonátu s n = 3 z príkladu 2.
Obr. 11 ukazuje zmenu rôntgenového difraktogramu solvátu metánsulfonátu (obsah etanolu 0,11 %) z príkladu 4 v priebehu času od počiatku priechodu zvlhčeného plynného dusíka s relatívnou vlhkosťou 93 %.
Obr. 12 ukazuje zmenu rôntgenového difraktogramu solvátu metánsulfonátu (obsah etanolu 1,9 %) z príkladu 5 v priebehu času od začiatku doby státia vzorky pri relatívnej vlhkosti 93 %.
Obr. 13 ukazuje zmenu rôntgenového difraktogramu solvátu metánsulfonátu (obsah alkoholu 0,12 %) z príkladu 5 pri rôznych relatívnych vlhkostiach, t. j. pri relatívnej vlhkosti 93 % (1), relatívnej vlhkosti 52 % (2), resp. relatívnej vlhkosti 11 % (3).
Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu
Autori tohto vynálezu vykonali niekoľko experimentov na určenie obsahu vlhkosti a fyzikálno-chemických vlastností bezvodého metánsulfonátu a každého hydrátu a výsledky sa opisujú ďalej v súvislosti s výkresmi.
Obr. 1 ukazuje profil rýchlosti sorpcie vlhkosti bezvodého metánsulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej pri niekoľkých relatívnych vlhkostiach. Počiatočná adsorpcia vlhkosti rýchlo pokračuje pre každú relatívnu vlhkosť v širokom rozmedzí testovaných relatívnych vlhkosti. Vo väčšine prípadov sa dosiahne rovnováha v priebehu 2 hodín. Obr. 2 ukazuje izotermálny profil sorpcie vlhkosti bezvodého metánsulfonátu so zmenou relatívnej vlhkosti pri 25 °C. Hmotnostný prírastok (%) na osi Y predstavuje rovnovážny obsah vlh kosti, z ktorého možno vidieť, že rovnovážny obsah vlhkosti závisí od relatívnej vlhkosti. Obr. 3 ukazuje rovnovážny obsah vlhkosti hydrátu s n = 3 (ktorý sa získa rekryštalizovaním zo zmesi rozpúšťadiel etanol a voda) po jeho nechaní počas 2 týždne pri relatívnych vlhkostiach v rozmedzí od 23 do 75 %. Tento výsledok ukazuje, že hydrát s n = 3 je stabilnejší ako bezvodá forma, lebo udržiava obsah vlhkosti okolo 10 % pri testovaných relatívnych vlhkostiach. Obr. 4 ukazuje izotermálny profil adsorpcie vlhkosti pre hydrát s n = 1,5. Ten udržiava obsah vlhkosti okolo 5 % pri relatívnej vlhkosti v rozmedzí 23 až 64 %. Možno ho teda rovnako identifikovať ako stabilný hydrát.
Zistilo sa, že fyzikálne vlastnosti hydrátu sa veľmi odlišujú od vlastností bezvodej formy.
Napríklad pri porovnávaní práškových rontgenových difraktogramov bezvodej formy na obr. 5, hydrátu s n = 3 na obr. 6 a hydrátu s n = 1,5 na obr. 7 možno vidieť, že sa ich kryštalické formy odlišujú. Navyše termálna analýza diferenciálnou skenovacou kalorimetriou (DSC) ukazuje výskyt endotermického vrcholu daného vyparovania molekúl vody obsiahnutej v hydráte s n = 3 od zhruba 50 °C a exotermického vrcholu daného tepelným rozkladom pri zhruba 185 až 220 °C, zatiaľ čo bezvodá forma má iba jeden exotermický vrchol zhruba pri 185 až 220 °C daný tepelným rozkladom bez prítomnosti endotermického vrcholu (pozri obr. 9). Pritom termografická analýza ukazuje hmotnostný úbytok v rozmedzí teplôt endotermického vrcholu, ktorého rozsah zodpovedá obsahu vlhkosti určenej kvantitatívne metódou Karla-Fischera (Mettler Toledo DL37KF Coulometer) (pozri obr. 10). Overilo sa teda, že endotermický vrchol pozorovaný pri analýze DSC zodpovedá odpareniu molekuly vody.
Autori tohto vynálezu tiež porovnávali chemickú stabilitu pri zahrievaní hydrátov so stabilitou bezvodej formy kvôli určeniu vplyvu hydratácie na chemickú stabilitu. Pri tejto skúške sa bezvodá forma a hydrát udržiavali pri teplote 70 °C počas 4 týždňov a miera rozkladu sa stanovovala kvapalinovou chromatografiou. Medzi hydrátom a bezvodou formou nebol žiaden rozdiel v miere rozkladu, čo potvrdzuje, že hydrát má rovnakú chemickú stabilitu ako bezvodá forma.
Bezvodú formu anhydrátu metánsulfonátu alebo jeho solvát možno previesť na hydrát za príslušných podmienok opísaných skôr. Priebeh tohto deja možno sledovať zmenou rôntgenového difraktogramu tejto zlúčeniny a poklesom množstva organického rozpúšťadla v tejto zlúčenine. Zmeny sú spôsobené molekulami vody, ktoré sa novo zabudovávajú do kryštalickej štruktúry.
Ako možno vidieť na obr. 11, rontgenové difrakčné vrcholy založené na solváte miznú pri priechode zvlhčeného plynného dusíka a zostávajú vrcholy zodpovedajúce hydrátu. To ukazuje, že sa všetky solváty prevádzajú na hydráty. Zvyškové rozpúšťadlo sa zníži na množstvo nižšie, ako je kvantitatívny limit, súčasne so zmenou rôntgenového difraktogramu. Obr. 12 ukazuje, že rontgenové difrakčné vrcholy zodpovedajúce solvátu zmiznú, ak sa solvát nechá stáť pri relatívnej vlhkosti 93 %. Nenastáva však žiadna zmena rôntgenového difraktogramu, ak sa solvát nechá stáť pri relatívnych vlhkostiach 11 % alebo 52 % (pozri obr. 13). Možno teda vidieť, že zmena ukázaná na obr. 12 nastáva nie spontánnym vyparovaním zvyškového rozpúšťadla, ale náhradou organického rozpúšťadla v kryštáli molekulami vody.
Pri príprave hydrátu podľa opísaného spôsobu možno príslušné hydráty s rôznymi hydratačnými číslami získať zmenou podmienok, ako je vlhkosť, čas, teplota atď., alebo zmenou rekryštalizačného stavu. Tieto podmienky by sa mali upraviť v závislosti od toho, či je východiskovou látkou bezvodá forma alebo solvát a v závislosti od povahy tohto solvátu.
Tento vynález bude konkrétnejšie vysvetlený nasledujúcimi príkladmi a experimentálnymi príkladmi. Je však potrebné vziať do úvahy, že tieto príklady majú tento vynález iba ilustrovať a nie obmedzovať akýmkoľvek spôsobom jeho obsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava anhydrátu metánsulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej
Kyselina 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrín-3-karboxylová (3,8 g, 10 mmol) sa suspenduje v zmesi dichlórmetánu a etanolu (110 ml, pomer objemov 8 : 2). Po kvapkách sa pridáva kyselina metánsulfónová (0,94 g, 9,8 mmol) a výsledný roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje a premyje etanolom a potom sa vysuší a získa sa zlúčenina podľa nadpisu (4,55 g).
Teplota topenia: 195 “C (s rozkladom).
’H NMR (DMSO-ds) δ (ppm): 8,57 (IH, s), 8,02 (IH, d), 7,98 (3H, široký), 4,58 (2H, široký), 4,39 (IH, m), 3,91 (3H, s), 3,85 (IH, m), 3,71 (IH, m), 3,42 (IH, m), 3,20 ~ ~3,10(2H, m), 1,20- 1,10 (4H, m).
Príklad 2
Príprava hydrátu metánsulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej s n = 3
Teplota sonikačného zariadenia naplneného vodou sa upraví na 40 °C, zariadenie sa uzatvorí vekom a pripojí sa prívod dusíka. Pri tlaku suchého dusíka zavádzaného prívodom 138 kPa (20 psí) sa dosiahne relatívna vlhkosť dusíka vychádzajúceho vývodom viac ako 93 %. Bezvodá forma z príkladu 1 s obsahom vlhkosti 2,5 % (1,0 g) sa umiestni na filter so sklenenou fritou a zvlhčený dusík získaný podľa opisu sa nechá prechádzať filtrom. Vzorky sa odoberajú po 0, 5, 10, 20, 30 a 60 minútach a meria sa obsah vlhkosti. Z výsledkov ukázaných na obr. 8 možno vidieť, že pri vykonávaní zvlhčovania počas presahujúcu zhruba 30 minút sa udržiava obsah vlhkosti okolo 10 %. Rôntgenový difraktogram zvlhčenej vzorky je rovnaký ako difraktogram hydrátu s n = 3 získaného rekryštalizáciou.
Príklad 3
Príprava hydrátu metánsulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fl uór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej sn= 1,5
Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví nasledujúcimi spôsobmi.
Spôsob A
Bezvodá forma z príkladu 1 (1,0 g) sa rozpustí v zmesi vody a acetónu (17 ml, pomer objemov 10 : 7). Rozpúšťadlo sa pomaly odparí v tme a zostane zlúčenina podľa nadpisu vo forme tuhej látky (0,8 g).
Spôsob B
Bezvodá forma z príkladu 1 (5,0 g) sa pridá do vody (10 ml) a zmes sa zahrieva na 45 °C, aby sa pomohlo rozpusteniu. Pridá sa etanol (20 ml) a výsledný roztok sa mie ša a potom sa nechá stáť. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje a vysuší sa pod prúdom dusíka a získa sa zlúčenina podľa nadpisu (2,6 g).
Príklad 4
Príprava hydrátu zo solvátu metánsulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej s použitím zvlhčeného plynného dusíka
Teplota sonikačného zariadenia naplneného vodou sa upraví na 40 “C a zariadenie sa uzatvorí vekom. Potom sa k nádobe pripojí prívod a vývod dusíka. Pri úprave tlaku suchého dusíka privádzaného prívodom dusíka zhruba nad 138 kPa (20 psí) je relatívna vlhkosť zvlhčovaného plynného dusíka vychádzajúceho z vývodu viac ako 93 %. Solvát (1 g, 0,11 % etanolu) bezvodej formy príkladu 1 sa umiestni na filter so sklenenou fritou a filtrom sa nechá prechádzať zvlhčený plynný dusík pripravený podľa opisu. Vzorky sa odoberajú po 40 minútach, 3,5 hod. a 6 hod. Pozoruje sa zmena množstva zvyškového organického rozpúšťadla a rontgenový difraktogram v priebehu času. Po 3,5 hod sa zisťuje, že produkt obsahuje organické rozpúšťadlo v množstve menšom ako 50 ppm, a že vrcholy zodpovedajúce solvátu zmizli, zatiaľ čo sa objavili vrcholy zodpovedajúce zmesi hydrátu s n = 3 a hydrátu s n = 1,5.
Príklad 5
Príprava hydrátu zo solvátu metánsulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrín-3-karboxylovej pri vysokej relatívnej vlhkosti
Nasýtený vodný roztok dusičnanu draselného sa umiestni do exikátora a relatívna vlhkosť vnútri exikátora sa udržiava na 93 %. Pre skúšky pri relatívnej vlhkosti 11 % alebo 52 % sa pripravia exikátory obsahujúce nasýtené vodné roztoky chloridu lítneho, resp. dusičnanu horečnatého. Do exikátora s relatívnou vlhkosťou 93 % sa umiestni solvát (1,9 % etanolu) bezvodej formy z príkladu 1 a do každého z exikátorov s relatívnou vlhkosťou 93 %, 52 % a 11 % sa umiestni solvát (0,12 % bezvodej formy) príkladu 1. Solváty sa uložia takým spôsobom, aby neboli v priamom styku s opísanými roztokmi soli. Po určitom časovom období sa vzorky vyberú a podrobia sa plynovej chromatografii kvôli zisteniu množstva zvyškového rozpúšťadla. Výsledkom je, že solváty uložené počas 4 týždňov pri relatívnej vlhkosti 93 % obsahujú organické rozpúšťadlo v množstve nižšom ako 50 ppm. Rôntgenová difrakcia tiež ukazuje vymiznutie vrcholov zodpovedajúcich solvátom po 4 týždňoch. Na druhej strane v prípade vzoriek uložených pri relatívnej vlhkosti 52 % alebo 11 % sú množstvá zvyškového organického rozpúšťadla a difrakčné rôntgcnogramy po 4 týždňoch totožné s výsledkami zistenými na začiatku.
Príklad 6
Príprava hydrátu s n = 3 zo solvátu metánsulfonátu kyseliny 7-(3 -aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrín-3-karboxylovej
Suchý plynný dusík a zvlhčený plynný dusík s relatívnou vlhkosťou 78 až 84 % sa nechá prechádzať v priebehu 24 hodín 10 g 4 rôznych solvátov, z ktorých každý má iný typ a množstvo organického rozpúšťadla. Množstvo zvyškového organického rozpúšťadla sa meria a analyzujú sa zmeny rôntgenovcho difraktogramu. Výsledky ukazuje tabuľka 2. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje, že vzorky, ktorými prechádzal suchý plynný dusík, zostávajú vo forme pôvodných solvátov, zatiaľ čo vzorky, ktorými prechádzal zvlhčený plynný dusík, majú rovnaký difraktogram a typ kryštálov ako vzorky hydrátu s n = 3 získaného rekryštalizáciou.
Výsledky z tohto príkladu ukazujú, že molekuly vody obsiahnuté vo zvlhčenom plynnom dusíku nahradzujú organické rozpúšťadlo v solváte. Tento názor je tiež podložený zmenou difŕakčného rontgenogramu ovplyvňovanou relatívnou vlhkosťou.
Tabuľka 2
Vzorka č. Typ a množstvo zvyškového organického rozpúšťadla po priechode suchého plynného dusíka počas 24 hodín Typ a množstvo zvyškového organického rozpúšťadla po priechode zvlhčeného plynného dusíka (relatívna vlhkosť zhruba 78 až 84 %) počas 24 hodín
1 metylénchlorid 1,14 %, etanol 3,73 % 0,08 % < 50 ppm
2 izopropanol 0,45 % 0,06 %
3 2-izopropanol 0,24 % 0,04 %
4 2-metyl-2-propanol 0,07 % etanol 0,06 % 0,01 % < 50 ppm
Príklad 7
Príprava etanolátu s obsahom etanolu 0,11 %
Anhydrát z príkladu 1 (5,0 g) sa pridá k zmesi rozpúšťadiel etanol (25 ml) a voda (25 ml) a zmes sa zahrieva na 50 °C kvôli uľahčeniu rozpúšťania. Potom sa roztok pomaly ochladzuje na -3 °C a nechá sa stáť pri tejto teplote počas zhruba 3 hodiny. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje a premyje zmesou rozpúšťadiel etanol a voda (16,5 ml, objemový pomer etanol : voda = 20 : 8 v/v) a získa sa kvantitatívny výťažok zlúčeniny podľa nadpisu.
Príklad skúšky 1
Sorpcia vlhkosti bezvodej formy z príkladu 1
Rýchlosť sorpcie vlhkosti a rovnovážny obsah vlhkosti bezvodej formy z príkladu 1 sa urči automatickým analyzátorom sorpcie vlhkosti (MB 300G Gravimetric Sorption
Analyzer). Tento prístroj poskytuje výsledok špecifickej relatívnej vlhkosti pri určitej teplote a nepretržite zaznamenáva zmenu hmotnosti vzorky následkom adsorpcie či desorpcie vlhkosti, meranú mikrováhami vnútri prístroja. Bezvodá forma príkladu 1 (16 mg) sa umiestni na mikrováhy a vlhkosť obsiahnutá vo vzorke sa odstráni pod prúdom suchého dusíka pri 50 °C. Zmena hmotnosti menšia ako 5 pg za 5 minút je kritériom na úplné vysušenie. Potom sa miestna teplota upraví na 25 °C a vzorka sa testuje po intervaloch 5 % pri zmene vlhkosti od 0 do 95 %. Uvažuje sa, že vzorka dosiahla rovnováhu, ak zmena hmotnosti za 5 minút je menšia ako 5 pg. Obr. 1 ukazuje rýchlosť adsorpcie vlhkosti, t. j. čas, ktorý vzorka potrebuje na dosiahnutie rovnováhy pri každej relatívnej vlhkosti. Ako možno vidieť, počiatočná adsorpcia vlhkosti prebieha rýchlo pri každej skúšanej relatívnej vlhkosti, vo väčšine prípadov sa rovnováha dosiahne v priebehu 2 hodín. Obr. 2 ukazuje hmotnostný prírastok pri každej relatívnej vlhkosti, t. j. rovnovážny obsah vlhkosti. Z obr. 2 je zrejmé, že rovnovážny obsah vlhkosti bezvodej formy závisí od relatívnej vlhkosti.
Príklad skúšky 2
Termoanalýza bezvodej formy z príkladu 1 a hydrátu s n = = 3 príkladu 2
Na diferenciálnu skenovaciu kalorimetriu sa používa systém METTLER TOLEDO DSC821e a METTLER TOLEDO STARe. Vzorka (3,7 mg) sa naváži do hliníkovej misky, ktorá sa potom zakryje hliníkovým vekom. Do veka sa urobia tri tenké otvory ihlou a vzorka sa testuje zahrievaním od normálnej teploty do 250 °C pri rýchlosti zvyšovania teploty 10 °C/min. Ako možno vidieť z obr. 9, endotermický vrchol zodpovedajúci odparovaniu molekúl vody obsiahnutej v hydráte s n = 3 začína zhruba pri 50 °C a exotermický vrchol zodpovedajúci tepelnému rozkladu možno pozorovať zhruba pri 180 až 220 °C. Oproti tomu bezvodá forma má iba exotermický vrchol následkom tepelného rozkladu zhruba pri 185 až 220 °C bez prítomnosti endotermického vrcholu.
Pri termografickej analýze sa používa zariadenie SEIKO TG/DTA220. Vzorka (3,8 mg) sa naváži do hliníkovej misky a zahrieva sa pri normálnej teplote na 250 °C pri rýchlosti zvyšovania teploty 10 °C/min. podľa programu zvyšovania teploty. Ako možno vidieť z obr. 10, možno pozorovať váhový úbytok v rozmedzí teploty endotermického vrcholu, ktorého rozsah zodpovedá obsahu vlhkosti určenému metódou Karla-Fischera (Mettler Toledo DL37KF Coulometer).
Príklad skúšky 3
Stanovenie rovnovážneho obsahu vlhkosti hydrátov
Šesť nasýtených vodných roztokov soli sa umiestni do jednotlivých exikátorov kvôli kontrole vnútornej relatívnej vlhkosti na konkrétnu hodnotu uvedenú v tabuľke 3. Rovnovážne obsahy vlhkosti hydrátu s n = 3 a hydrátu s n = 1,5 príkladov 2 a 3 sa určia pri niekoľkých relatívnych vlhkostiach.
Tabuľka 3
Roztok soli Relatívna vlhkosť (%) pri 25 °C
octan draselný 23
chlorid horečnatý 33
uhličitan draselný 43
dusičnan horečnatý 52
dusitan sodný 64
chlorid sodný 75
Vzorka (100 mg) sa rozprestrie na predváženej Petriho miske, presne sa odváži celková hmotnosť a potom sa do každého exikátora podľa tabuľky 3 vložia tri vzorky. Exikátory sa nechajú stáť pri normálnej teplote počas 7 dní a potom sa vzorka odváži. Po 13 dňoch sa z každého exikátora odoberie jedna z troch vzoriek a meria sa obsah vlhkosti termogravimetrickou analýzou opísanou v príklade skúšky
2. Rovnovážny obsah vlhkosti pri každej relatívnej vlhkosti je znázornený na obr. 3 (hydrát s n = 3) a na obr. 4 (hydrát s n = 1,5). Obr. 3 ukazuje, že obsah vlhkosti hydrátu s n = 3 sa udržiava okolo 10 % pre celé testované rozmedzie relatívnej vlhkosti. Obr. 4 ukazuje, že obsah vlhkosti hydrátu s n = 1,5 sa udržiava okolo 5 % pri relatívnej vlhkosti 23 až 64 %. Oba hydráty sú stabilné, lebo udržiavajú svoj rovnovážny obsah vlhkosti bez ohľadu na zmenu relatívnej vlhkosti.
Príklad skúšky 4
Rontgenová difrakčná analýza
Bezvodá forma príkladu 1, hydrát s n = 3 z príkladu 2 a hydrát s n = 1,5 z príkladu 3 (50 mg každej formy) sa tenko rozprestrie na držiaku vzorky, rontgenová difrakčná analýza (35 kV x 20 mA Rigaku Gergeflex D/max-III C) sa vykoná za podmienok opísaných neskôr.
- rýchlosť snímania (2 theta) 5 °/min.
- čas vzorkovania 0,03 s
- režim skenovania: nepretržitý
- odraz 2 theta/theta
- medený terč (niklový filter)
Výsledky rôntgenovej difrakčnej analýzy s hydrátom s n = 3 a hydrátom s n = 1,5 ukazujú obrázky 5, 6 a 7. Difraktogramy znázorňujú rozdiel v kryštalických formách týchto troch látok.
Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu sa poskytuje metánsulfonát kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej, ktorá má rôntgenový difraktogram, ako v podstate ukazujú obrázky 5, 6 alebo 7.
Vynález tiež poskytuje hydrát metánsulfonátu kyseliny 7-(3-aminomctyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej s vrcholmi pri 2 theta = 8,0, 12,2 a 14,7 ° v rontgenovom difŕaktograme a hydrát metánsulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-f!uór-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-nafthydrín-3-karboxylovej s vrcholmi na rôntgenovom difraktometri pri 2 theta = = 7,7 a 11,8°.
Zmena kryštálovej formy pri premene zo solvátu na hydrát v príkladoch 4 a 5 sa identifikuje rôntgenovou difrakčnou analýzou za rovnakých podmienok, ktoré sa opisujú (pozri obr. 11 a 13). Obr. 11 ukazuje zmenu rôntgenového difraktogramu solvátu na difraktogram hydrátu s n = 3 (pozri príklad 4). Obr. 12 znázorňuje zmenu rôntgenového difraktogramu solvátu obsahujúceho 1,9 % etanolu pred expozíciou a po expozícii 93 % relatívnej vlhkosti počas jedného týždňa, dvoch týždňov, troch týždňov a štyroch týždňov. Obr. 13 znázorňuje zmenu difrakčného rôntgenogramu solvátu obsahujúceho 0,12 % etanolu po expozícii relatívnej vlhkosti 93 %, 52 %, resp. 11 % počas štyroch týždňov (pozri príklad 5).
Príklad skúšky 5 Chemická stabilita
Chemická stabilita hydrátu s n = 3 príkladu 2 a hydrátu s n = 1,5 príkladu 3 a bezvodej formy príkladu 1 sa porovnáva pri zvýšenej teplote kvôli určeniu účinku chemickej stability na rozsah hydratácie.
Bezvodá forma a každý z hydrátov sa umiestni do sklenenej fľaštičky a udržiava pri teplote 70 °C. Rozsah rozkladu v priebehu času sa analyzuje kvapalinovou chromatografiou. Získané výsledky ukazuje tabuľka 4.
Tabuľka 4 - Tepelná stabilita v priebehu času (pri 70 °C, jednotky: %) '
Čas (týždne) Počiatočná 1 2 3 4
Vzorka
bezvodá forma 100 99,8 98,6 97,7 96,7
hydrát n = 3 100 102,4 100,7 99,2 99,2
hydrát n = 1,5 100 97,3 95,8 97,2 96,2
Ako možno vidieť z tabuľky 4, hydrát s n = 3 i hydrát s n = 1,5 má rovnaký stupeň chemickej stability ako bezvodá forma.
Príklad skúšky 6
Antibakteriálna účinnosť in vitro
Kvôli zisteniu, či má metánsulfonát kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej rovnakú antibakteriálnu účinnosť ako voľná báza, sa zisťuje antibakteriálna účinnosť metánsulfonátu in vitro s po užitím zried’ovacej metódy v agarovom médiu. Výsledky ukazuje tabuľka 5. Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC, pg/ml) sa jednoducho vypočíta v pomere hmotností bez úvahy molekulárnej hmotnosti a ako kontrola sa použije ciprofloxacín.
Tabuľka 5 - Antibakteriálna účinnosť in vitro (minimálna inhibičná koncentrácia: MIC, pg/ml)
Skúšobné kmene Soľ metánsulfónovej kyseliny Ciprofloxacín
Staphylococcus aureus 6538p 0,016 0,13
Staphylococcus aureus giorgio 0,016 0,13
Staphylococcus aureus 77 0,031 0,25
Staphylococcus aureus 241 4 128
Staphylococcus aureus epidermidis 887E 0,016 0,13
Staphylococcus aureus epidermidis 178 4 128
Staphylococcus aureus faecalis 29212 0,13 0,5
Bacillus subtilis 6633 0,016 0,031
Micrococcus luteus 9431 0,13 2
Escherichia coli 10536 0,008 < 0,008
Escherichia coli 3190Y 0,008 < 0,008
Escherichia coli 851E 0,016 < 0,008
Escherichia coli TEM3 3455E 0,25 0,5
Escherichia coli TEM5 3739E 0,13 0,13
Escherichia coli TEM9 2639E 0,031 0,016
Pseudomonas aeruginosa 1912E 0,25 0,13
Pseudomonas aeruginosa 10145 0,5 0,5
Acinetobacter calcoaceticus 15473 0,031 0,25
Citrobacter diversus 2046E 0,031 0,016
Enterobacter cloacae 1194E 0,031 0,016
Enterobacter cloacae P99 0,016 < 0,008
Klebsiella aerogenes 1976E 0,13 0,13
Klebsiella aerogenes 1082E 0,031 0,016
Proteus vulgaris 6059 0,25 0,031
Seratia marsecence 1826E 0,13 0,063
Salmonella thypimurium 14028 0,031 0,031
Príklad skúšky 7
Rozpustnosť bezvodej formy príkladu 1 vo vode
Rozpustnosť vo vode voľnej bázy a rôznych solí kyseliny 7-(3 -aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrín-3-karboxylovej vrátane metánsulfonátu z príkladu 1 sa meria pri 25 °C. Výsledky ukazuje tabuľka 6.
Tabuľka 6 - Rozpustnosť vo vode pri 25 °C
Vzorka Rozpustnosť vo vode (mg/ml)
voľná forma 0,007
tartarát 6,7
sulfurát 11,4
p-toluénsulfonát 7,5
metánsulfonát >30
Ako možno vidieť, metánsulfonát má zvýšenú rozpustnosť vo vode v porovnaní s tartarátom, sulfurátom, ptoluénsulfonátom a voľnou bázou.

Claims (14)

1. Soľ derivátu nafthydrínkarboxylovej kyseliny vo forme hydrátu, ktorou je metánsulfonát.nH2O kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklo propyl-6-fluór-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-nafthydrín-3-karboxylovej, kde n je v rozmedzí od 1 do 4.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej n je 1,5.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 s vrcholmi pri 2 theta = = 8,0, 12,2 a 14,7° v räntgenovom difraktograme.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej n je 3.
5. Zlúčenina podľa nároku 1 s vrcholmi pri 2 theta = = 7,7 a 11,8° v difŕakčnom rôntgenograme.
6. Zlúčenina podľa nároku 1 majúca obsah vlhkosti od 4 do 6 %.
7. Zlúčenina podľa nároku 1 majúca obsah vlhkosti od 9 do 11 %.
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov spolu s farmaceutický prijateľným nosičom či pomocnou látkou.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie ako liečivo.
10. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na výrobu liečiva na liečenie bakteriálnej infekcie.
11. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej s kyselinou metánsulfónovou a kryštalizáciu výslednej látky z roztoku a v prípade potreby úpravu hydratácie tejto zlúčeniny.
12. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že sa bezvodá forma metansulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l ,4-dihydro-1,8-nafthydrin-3-karboxylovej alebo solvát tejto zlúčeniny vystaví pôsobeniu relatívnej vlhkosti aspoň 75 %.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že tento solvát je solvátom s jedným alebo viacerými organickými rozpúšťadlami zvolenými z C| -C4 haloalkánov a Ci - C8 alkoholov.
14. Solvát metansulfonátu kyseliny 7-(3-aminometyl-4-metoxyiminopyrolidin-1 -y 1)-1 -cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrín-3-karboxylovej s jedným alebo viacerými organickými rozpúšťadlami ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 7.
SK1236-99A 1997-03-21 1998-03-20 Soľ derivátu nafthydrínkarboxylovej kyseliny, farmaceutický prostriedok s jej obsahom, jej použitie na výrobu liečiva a spôsob prípravy tejto soli a medziprodukt na jej prípravu SK284107B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19970009840 1997-03-21
PCT/KR1998/000051 WO1998042705A1 (en) 1997-03-21 1998-03-20 Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK123699A3 SK123699A3 (en) 2000-08-14
SK284107B6 true SK284107B6 (sk) 2004-09-08

Family

ID=19500439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1236-99A SK284107B6 (sk) 1997-03-21 1998-03-20 Soľ derivátu nafthydrínkarboxylovej kyseliny, farmaceutický prostriedok s jej obsahom, jej použitie na výrobu liečiva a spôsob prípravy tejto soli a medziprodukt na jej prípravu

Country Status (39)

Country Link
US (9) US7700617B2 (sk)
EP (2) EP0981527B1 (sk)
JP (3) JP3759962B2 (sk)
KR (1) KR100266499B1 (sk)
CN (1) CN1131229C (sk)
AP (1) AP1331A (sk)
AR (1) AR012125A1 (sk)
AT (2) ATE239724T1 (sk)
AU (1) AU726634B2 (sk)
BG (1) BG63972B1 (sk)
BR (1) BR9808290A (sk)
CA (1) CA2283671C (sk)
CZ (2) CZ288673B6 (sk)
DE (2) DE69821147T2 (sk)
DK (2) DK0981527T3 (sk)
DZ (1) DZ2448A1 (sk)
EA (1) EA001674B1 (sk)
ES (2) ES2198697T3 (sk)
HK (1) HK1026698A1 (sk)
HU (2) HU227536B1 (sk)
ID (1) ID22681A (sk)
IL (2) IL131812A0 (sk)
IN (1) IN188178B (sk)
IS (2) IS2093B (sk)
MA (1) MA24500A1 (sk)
MY (1) MY137653A (sk)
NO (1) NO312515B1 (sk)
NZ (1) NZ337748A (sk)
OA (1) OA11161A (sk)
PE (1) PE67999A1 (sk)
PL (1) PL191815B1 (sk)
PT (2) PT981527E (sk)
SA (1) SA98181055B1 (sk)
SI (2) SI0981527T1 (sk)
SK (1) SK284107B6 (sk)
TR (1) TR199902313T2 (sk)
UA (1) UA56218C2 (sk)
WO (1) WO1998042705A1 (sk)
ZA (1) ZA982335B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
KR20020038567A (ko) * 1999-03-19 2002-05-23 독터. 호르스트 하스칼, 잉에 린스 골관절염의 치료방법
US6331550B1 (en) 1999-06-29 2001-12-18 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria
US6262071B1 (en) 1999-06-29 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria
CA2282066C (en) 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
US6803376B1 (en) 1999-06-29 2004-10-12 Smithkline Beecham Corporation Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
GB9920919D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
WO2001021176A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria
GR1003520B (el) * 1999-09-22 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων
JP2001097891A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
JP2001097863A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
JP2001097864A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法
GR1003521B (el) * 1999-09-23 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων
KR20010091379A (ko) * 2000-03-15 2001-10-23 성재갑 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법
SI1412078T1 (sl) 2001-08-02 2009-04-30 Lg Life Sciences Ltd Lg Twin T Postopki za pripravo amino-zaščitenih derivatov 4-aminometilen-pirolidin-3-ona, gemifloksacina ali njegove soli
DK1458391T3 (da) * 2001-11-30 2008-01-07 Lg Life Sciences Ltd Fremgangsmåde til at behandle bakterielle infektioner ved anvendelse af gemifloxacin eller et salt deraf og et beta-lactamantibiotikum
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
AR043880A1 (es) * 2003-04-22 2005-08-17 Solvay Pharm Gmbh Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas
US7834027B2 (en) 2005-06-15 2010-11-16 Hetero Drugs Limited Gemifloxacin process and polymorphs
CA2644661C (en) * 2006-03-07 2013-12-31 Wockhardt Ltd Prodrugs of benzoquinolizine-2-carboxylic acid
WO2010001408A2 (en) * 2008-06-06 2010-01-07 Matrix Laboratories Ltd. Novel polymorphic forms of gemifloxacin mesylate
WO2010146594A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of gemifloxacin mesylate
EP2491921A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Deva Holding Anonim Sirketi Conservation of anhydrous form of gemifloxacin
DK2820016T3 (da) * 2012-02-27 2017-11-13 Bristol Myers Squibb Co N-(5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3-difluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h- cyclohepta[b]pyridin-9-yl-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-1- yl)piperidin-1-carboxylat, hemisulfatsalt
CZ2016104A3 (cs) * 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR223983A1 (es) 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
HU188181B (en) 1981-06-11 1986-03-28 Warner-Lambert Co,Us Process for producing salts of naphtiridine and quinoline compounds of antimicrobial activity
IN162769B (sk) 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
NZ222047A (en) 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
JPH01100165A (ja) 1987-10-13 1989-04-18 Shionogi & Co Ltd オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4931446A (en) 1988-03-23 1990-06-05 Abbott Laboratories Antimicrobial for in-vitro diagnostic kits
US5286723A (en) 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
CA1336090C (en) 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
RU2049777C1 (ru) 1989-08-16 1995-12-10 Пфайзер Инк. Азабицикло-хинолон-карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и промежуточные продукты для их получения
EP0541086A1 (en) 1991-11-08 1993-05-12 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial 6-fluoro-quinolones having an oxime group on the substituent in position 7
WO1993025545A1 (en) 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
US5776944A (en) 1994-06-16 1998-07-07 Lg Chemical Ltd. 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof
DE69509442T2 (de) 1994-06-16 1999-09-02 Lg Chemical Ltd Chinolincarbonsäurederivate mit 7-(4-Amino-methyl-3-oxim)-pyrrolidin-Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0787720B1 (en) 1994-10-20 2003-07-16 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyridonecarboxylate derivative or salt thereof and antibacterial containing the same as active ingredient
KR100499366B1 (ko) 1995-01-30 2005-09-08 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 신규피리돈카르복실산유도체또는그염및그물질을유효성분으로하는항균제
DK0789697T3 (da) 1995-06-06 1998-10-19 Pfizer Krystalform af vandfrit 7-([1alfa, 5alfa, 6alfa,]-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-d
US20020032216A1 (en) * 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
KR100286874B1 (ko) 1998-03-04 2001-04-16 성재갑 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process

Also Published As

Publication number Publication date
US7700617B2 (en) 2010-04-20
NO312515B1 (no) 2002-05-21
ES2213669T3 (es) 2004-09-01
JP2004002413A (ja) 2004-01-08
HU225412B1 (en) 2006-11-28
HUP0600401A3 (en) 2010-05-28
SK123699A3 (en) 2000-08-14
HUP0000728A2 (hu) 2000-09-28
IS7952A (is) 2005-07-21
EA199900855A1 (ru) 2000-04-24
PT981527E (pt) 2003-09-30
HUP0000728A3 (en) 2002-12-28
IL131812A (en) 2006-04-10
DE69814378D1 (de) 2003-06-12
BR9808290A (pt) 2000-05-16
US20090182006A1 (en) 2009-07-16
IS5181A (is) 1999-09-14
HU227536B1 (en) 2011-08-29
KR100266499B1 (ko) 2000-12-01
SI1179533T1 (en) 2004-04-30
CZ328299A3 (cs) 2000-02-16
CN1251101A (zh) 2000-04-19
AP1331A (en) 2004-11-26
UA56218C2 (uk) 2003-05-15
US20160264569A1 (en) 2016-09-15
HK1026698A1 (en) 2000-12-22
HU0600401D0 (en) 2006-07-28
US20170253588A1 (en) 2017-09-07
CN1131229C (zh) 2003-12-17
PT1179533E (pt) 2004-05-31
IS2095B (is) 2006-04-12
MA24500A1 (fr) 1998-10-01
ATE257836T1 (de) 2004-01-15
CA2283671A1 (en) 1998-10-01
NO994595L (no) 1999-09-21
PL191815B1 (pl) 2006-07-31
AR012125A1 (es) 2000-09-27
US20140187576A1 (en) 2014-07-03
CZ288673B6 (cs) 2001-08-15
ZA982335B (en) 1999-11-23
WO1998042705A1 (en) 1998-10-01
SA98181055B1 (ar) 2006-10-11
EP0981527A1 (en) 2000-03-01
US20080039488A1 (en) 2008-02-14
AU726634B2 (en) 2000-11-16
SI0981527T1 (en) 2003-10-31
ES2198697T3 (es) 2004-02-01
EP0981527B1 (en) 2003-05-07
JP2000510484A (ja) 2000-08-15
OA11161A (en) 2003-04-25
MY137653A (en) 2009-02-27
KR19980080504A (ko) 1998-11-25
DE69821147T2 (de) 2004-11-11
EP1179533A2 (en) 2002-02-13
US20110312987A1 (en) 2011-12-22
DK0981527T3 (da) 2003-09-01
DZ2448A1 (fr) 2003-01-11
CZ288715B6 (cs) 2001-08-15
DE69821147D1 (de) 2004-02-19
TR199902313T2 (xx) 1999-12-21
AU6636698A (en) 1998-10-20
EP1179533B1 (en) 2004-01-14
CA2283671C (en) 2003-09-16
JP3759962B2 (ja) 2006-03-29
PE67999A1 (es) 1999-09-30
AP9901649A0 (en) 1999-09-30
BG63972B1 (bg) 2003-08-29
EA001674B1 (ru) 2001-06-25
IS2093B (is) 2006-04-12
US20100240694A1 (en) 2010-09-23
NO994595D0 (no) 1999-09-21
PL335812A1 (en) 2000-05-22
US20150291585A1 (en) 2015-10-15
JP4781614B2 (ja) 2011-09-28
IN188178B (sk) 2002-08-31
ID22681A (id) 1999-12-09
ATE239724T1 (de) 2003-05-15
NZ337748A (en) 2001-03-30
BG103750A (en) 2000-06-30
EP1179533A3 (en) 2002-03-20
DE69814378T2 (de) 2004-02-26
DK1179533T3 (da) 2004-05-03
JP2009051851A (ja) 2009-03-12
IL131812A0 (en) 2001-03-19
US20130065917A1 (en) 2013-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7700617B2 (en) Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
US6723734B2 (en) Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
AU2006210810B2 (en) Crystalline 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine,7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1H-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20180320