BG63972B1 - Сол на производно на нафтиридин карбоксилна киселина - Google Patents

Сол на производно на нафтиридин карбоксилна киселина Download PDF

Info

Publication number
BG63972B1
BG63972B1 BG103750A BG10375099A BG63972B1 BG 63972 B1 BG63972 B1 BG 63972B1 BG 103750 A BG103750 A BG 103750A BG 10375099 A BG10375099 A BG 10375099A BG 63972 B1 BG63972 B1 BG 63972B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methanesulfonate
compound
hydrate
relative humidity
hydrates
Prior art date
Application number
BG103750A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103750A (bg
Inventor
Ae KIM
Jin Lee
Ki Park
Jong CHOI
Tae Lee
Jay CHANG
Do NAM
Hoon Choi
Original Assignee
Lg Chemical Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lg Chemical Ltd. filed Critical Lg Chemical Ltd.
Publication of BG103750A publication Critical patent/BG103750A/bg
Publication of BG63972B1 publication Critical patent/BG63972B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до метансулфонат на 7- (3-аминометил-4-метоксииминопиролидин -1- ил) -1- циклопропил- 6- флуор-4-оксо-1, 4-дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбонова киселина и до негови хидрати, до метод за получаването им, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до тяхното приложение в антибактериалната терапия.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до сол и съответни хидрати на рацемична 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6флуоро-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-Зкарбоксилна киселина, до метод за тяхното получаване, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до приложението им за антибактериална терапия.
Предшестващо състояние на техниката
В ЕР 688772 (съответстващ на Korean Patent Laid open Publication No 96-874) са описани нови производни на хинолин(нафтиридин)карбонова киселина, включващи безводна 7-(3-аминометил-4-метоксиимино-пиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбонова киселина с формула I, притежаваща антибактериална активност.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклоп5 ропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафгиридин-3-карбоксилна киселина метансулфонат.
7- (3-ами нометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина 10 метансулфонат (наричана “метансулфонат” може да бъде получен в дехидратирана форма или като хидрат, т.е. метансулфонат. пН2О.
Предпочитат се хидрати на метансулфоната, в които η е между 1 и 4. В частност, могат да 15 бъдат отбелязани тези хидрати на метансулфоната, в които η е 1,1.5,2,2.5,3,3.5 и 4. Предпочитат се съединенията, в които η е 1.5 или 3, като повече се предпочита η 1.5.
Съдържанието на влага в хидратите на ме20 тансулфоната варира с числото на хидратация (п) в хидратираната молекула. Метансулфонатът е с молекулно тегло 485.5, като оттук изчисленото съдържание на влага в хидратите, в които η е 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 и 4, е съответно 3.6%, 5.0%, 25 6.9%, 8.5%, 10.0%, 11.5% и 12.9%. Действителното съдържание на влага в хидратите на метансулфоната може да се различава от изчислената стойност в зависимост от различни фактори, включващи условията на прекристализиране и 30 условията на сушене. Наблюдаваното съдържание на влага в хидратите на метанасулфоната, в които η е 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 и 4, е показано в Таблица 1:
Таблица 1
Число на хидратиране (п) Съдържание на влага (т./т.%)
1.5
2.5
3.5
Възможно е смесване на хидрати на метансуфоната с различно съдържание на влага до получаване на материали със средно съдържание на влага.
1
4-6
6-8
8-9
- 11
11-12
12-13
Предпочитаните хидрати на метансулфоната притежават съдържание на влага от 4 до 6% или от 9 до 11 %, като по-предпочитано е от 4 до 6 %.
Наблюдава се, че метансулфонатът същест2 вува под формата на стабилен хидрат за всички числа на хидратиране (п). Стабилността на хидрата се отнася до неговата устойчивост на загуба или присъединяване на молекули вода, съдържащи се в съединението. Хидратите на метаслуфоната поддържат постоянно влагосъдържание в големи граници на относителна влажност. Хидратът с и - 3 притежава постоянно влагосъдържание при относителна влажност поне от 23 % до 75%, а хидратът с η - 1.5 притежава постоянно влагосъдържание при относителна влажност от 23 до 64% (Виж Фигури 3 и 4). Обратно, абсорбцията на влага от безводната форма силно варира в зависимост от относителната влажност.
Безводният метансулфонат и хидратът с η = 3 претърпяват превръщане до хидрат с η = 1.5 във водна суспензия, което показва, че последният е термодинамично по-стабилен. Хидратът с η -1.5 е сескихидрат при от 11 до 64% относителна влажност. Над 75% относителна влажност той поема вода над 10% и неговата рентгенограма се променя. Хидратът (друга форма с η - 3 с отличаващи се от хидрата с η = 3, съгласно пример 2, физикохимични свойства), получен от хидрат с η = 1.5 при 93 % относителна влажност, е нестабилен при по-ниска относителна влажност, той отново се превръща в хидарт с η - 1.5 при относителна влажност под 75%.
Понеже влагосъдържанието на безводната форма лесно се променя в зависимост от околната среда, например относителна влажност, добавки в състава и т.н., изисква се внимателно съхранение и получаване на състави, като се включват количествени процедури, които се провеждат в сухо помещение. Хидратите не се променят по влагосъдържание толкова лесно и, следователно, могат да се получат продукти, стабилни при продължително съхранение и получаване на състави. Хидратът може да бъде таблетиран без добавяне на свързващ агент, тъй като съдържащата се в съединението вода играе ролята на свързващо, докато не е възможно при подобно налягане да бъде таблетирана безводната форма.
Изобретението се отнася също така до метод за получаване на метансуфонат на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-окосо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбонова киселина и негови хидрати, който включва взаимодействие на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбонова киселина с метансулфоно ва киселина и изкристализираме на получения метансулфонат от разтвор и, когато се желае или е необходимо, контролиране на хидратирането на съединението.
Метансулфонатът и неговите хидрати могат да бъдат получени чрез прибавяне на метансулфонова киселина към свободна база, която може да бъде получена, както е описано в ЕР 688772. За предпочитане е от 0.95 до 1.5 молни еквивалента метансулфонова киселина да се прибавят към свободната база или един молен еквивалент метансулфонова киселина, разтворена в подходящ разтворител, да се прибави към свободната база. Подходящи разтворители при получаването на метансулфоната и неговите хидарти са всички разтворители, в които метансулфонатът е в голяма степен неразтворим, като подходящите разтворители включват С1-С4-халоалкани, C,-Csалкохоли и вода, или техни смеси. Предпочитаните разтворители са дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, метанол, етанол, пропанол и вода или техни смеси. Ако е необходимо, свободната база може да бъде загрята в разтвора, за да се улесни разтварянето, преди да се добави метансулфоновата киселина, или метансулфоновата киселина може да бъде добавена към суспензия или частична суспензия на свободната база в разтворителя. След прибавяне на метансуфоновата киселина реакционната смес, за предпочитане, се оставя или разбърква в продължение на 1 до 24 h при температури от около -10 до 40°С. Полученият метансулфонат е под формата на твърдо вещество, което може да бъде изолирано чрез филтриране или чрез отстраняване на разтворителя при понижено налягане.
Чрез изменение на условията на кристализация, използвани при получаването на метансулфоната, могат да бъдат получени различни хидрати, като тези условия могат да бъдат установени съгласно известни на специалистите конвенционални методи.
Изобретението се отнася също така до метод за получаване на хидрат на метансулфоната на 7- (З-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-
1,8-нафтиридин-З-карбонова киселина, включващ излагане на безводния метансулфонат или неговия солват на висока относителна влажност.
Метансулфоновият анхидрат или неговият солват за предпочитане се поставят в относителна влажност от поне 75%.
Метансулфоновият анхидрат или неговият солват могат да се изложат на висока относителна влажност чрез преминаване на влажен газообразен азот през безводния метансулфонат или неговия солват или чрез поставяне на безводния метансулфонат или неговия солват във висока относителна влажност.
Влажният газообразен азот, използван при настоящия метод, например азот с влажност поне 75%, може да бъде получен по конвенционални начини. При този метод е желателно температурата да се поддържа в граници, над които може да се получи кондензация на влага. Също така, за голямо количество продукция се предпочита старателно разбъркване на пробата, докато през нея преминава влажен азот. Когато хидратът се получава при оставяне на безводния метансулфонат или неговия солват във висока относителна влажност, например, относителна влажност от поне 75%, предпочита се разстилане на пробата възможно най-тънко за повишаване на конверсията.
Солватите на метансулфоновия анхидрат, които могат да бъдат използвани при метода съгласно този аспект на настоящото изобретение, включват солвати с един или повече органични разтворители. Предпочитаните разтворители включват <2,-6^ халоалкани и С[-С8 алкохоли, например, такива, подбрани от групата, включваща етанол, дихлорметан, изопропанол и 2-метил-2-пропанол.
Солватите на метансулфоновия анхидрат са нови. Следователно, съгласно друг аспект на настоящото изобретение, се предлага солват на метансулфоната на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-З-карбонова киселина с един или повече органични разтворители.
Солватите на метансулфоната се получават чрез кристализация и се контролират в зависимост от условията на кристализационната система.
Метансулфонатът и неговите хидрати показват същата по сила антибактериална активност, както съответната свободна база, описана в ЕР 688772. Метансулфонатът и неговите хидрати показват и желани физикохимични свойства, включващи подобрена разтворимост и постоянно влагосъдържание, независимо от относителната влажност на околната среда, в сравнение със свободната база и други нейни соли. Следователно, с метансулфонатът и неговите хидрати може и много по-лесно да се оперира, да се контролира качеството и да се получават състави на тяхна база, в сравнение със свободната база и други нейни соли.
Както е показано по-горе, метансулфонатът и неговите хидрати показват антибактериална активност. Метансулфонатът и неговите хидрати могат да формират състави за администриране по всеки конвенционален начин за приложение в хуманната и ветеринарна медицина съгласно известни на специалистите методи и процедури по отношение на други антибиотици и, следователно, настоящото изобретение включва в обхвата си фармацевтичен състав, съдържащ метансулфонат на
7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1ил)-1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-
1,8-нафтиридин-З-карбонова киселина или негов хидрат, заедно с фармацевтично приемлив носител или ексципиент.
Съставите, включващи метансулфоната или негов хидрат като активен ингредиент, могат да бъдат получени за администриране по всеки подходящ начин като орално, перентерално или локално. Съставите могат да бъдат под формата на таблетки, капсули, прахове, гранули, дражета, кремове или течни състави, като орални или стерилни парентерални разтвори или суспензии. Таблетките и капсулите за орално администриране могат да бъдат в единична доза и могат да включват конвенционални ексципиенти като свързващи агенти, например хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, сироп acacia, желатин, сорбитол, трагант или поливинилпиролидон; пълнители, например микрокристална целулоза, лактоза, захар, царевично нишесте, калциев фосфат, сорбитол или глицин; таблетиращи омазнители, например нагнезиев стеарат, талк, полиетиленгликол или силициев двуокис; дезинтегратори, например натриев скорбелен гликолат, омрежен поливинилпиролидон или картофено нишесте; или подходящи омокрящи агенти като натриев лаурилсулфат. Таблетките могат да имат покритие съгласно известните във фармацевтична практика методи. Оралните течни състави могат да бъдат под формата на водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или еликсири, или могат да бъдат под формата на сух продукт за разтваряне във вода или друга подходяща среда преди употреба. Такива течни състави могат да съдържат конвенционални добавки като суспендиращи агенти, например сорбитол, метилцелулоза, глюкозен сироп, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиев стеарат гел или хидрирани хранителни мазнини; емулгиращи агенти, например лецитин, сорбитан моноолеат или acacia; неводни среди (които могат да включват хранителни масла), напри мер бадемово масло, маслеин естери, глицерин, пропиленгликол или етилов алкохол; консервиращи агенти, например метил- или пропил р-хидроксибензоат или сорбинова киселина; и, ако се желае, конвенционални агенти, подобряващи вкуса или цвета. Свещичките съдържат конвенционална база за свещички, например какаово масло или друг глицерид.
За парентерално администриране се приготвят течни дозични форми при използване на съединението и стерилна среда, като се предпочита вода. Метансулфонатьт или неговия хидрат могат да бъдат или суспендирани или разтворени в средата в зависимост от средата и използваната концентрация. При приготвянето на разтвори мета нсулфонатът или неговия хидрат могат да бъдат разтворени във вода за инжекции и да се стерилизират през филтър преди да се поставят в подходяща стъкленица или ампула и да се запушат. Предимство е, че агентите като локални упойки, консерванти и буфери могат да се разтварят в средата. За подобряване на стабилността съставът може да бъде лиофилизиран и сух лиофилизиран прах да се постави в запушена ампула. Прилага се друга ампула с вода за инжекция за разтваряне на праха преди употреба. Парентералните суспензии се получават по същия начин, с тази разлика че метансулфонатьт или неговия хидрат се суспендират в среда, вместо да бъдат разтворени и при филтриране не може да се постигне стерилизация. Метансулфонатьт или неговият хидрат могат да бъдат стерилизирани с етиленов окис преди суспендиране в стерилната среда. Предимство е в състава да се включват повърхностно активно вещество или омокрящ агент, за да се улесни равномерното разпределение на метансулфоната или неговия хидрат.
Метансулфонатьт или неговият хидрат могат да участват също така в състави за администриране в млечни жлези за ветеринарно приложение.
Съставът може да съдържаща от 0.1 до 100%, за предпочитане от 10 до 95% и най-много се предпочита от 50% до 99.5% тегл. активен ингредиент, изчислен като свободна база, в зависимост от метода на администриране. Когато съставите включват дозични единици, всяка единица за предпочитане включва от 50 до 1500 mg активен ингредиент, изчислен като свободна база. Дозата, която се прилага при лечение на възрастен човек, за предпочитане варира от 100 mg до 12 g на ден за средно възрастен пациент (телес но тегло 70 kg), например 1500 mg, дневно, в зависимост от начина и честотата на администриране. Такива дози съответстват на приблизително
1.5 до 170 mg/kg дневно. Подходяща доза е от 1 до 6 g дневно.
Дневната доза е подходящо дадена при администриране на активен ингредиент веднъж или няколко пъти за 24-часов период, например до 400 mg могат да бъдат администрирани веднъж на ден, на практика, дозата и честотата на администриране, които са най-подходящи за отделен пациент, варират с възрастта, теглото и състоянието на пациентите и може да има случаи, когато лекарите избират по-висока или по-ниска доза и различна честота на адмистриране. В обхвата на настоящото изобретение влизат такива дозировки.
Настоящото изобретение се отнася и до метод за лечение на бактериални инфекции при хора и животни, който включва администриране на терапевтично ефективно количество от метансулфонат на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4дихидро-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина или негов хидрат.
В друг аспект настоящото изобретение включ-ва също така приложение на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина метансулфонат или негов хидрат за получаване на медикамент за лечение на бактериална инфекция.
Метансулфонатьт и неговите хидрати са активни по отношение на широк спектър от грамположителни и грам-отрицателни бактерии и могат да бъдат използвани за лечение на широк спектър от бактериални инфекции, включващи такива в пациенти с проблеми в имунната система.
Метансулфонатьт и неговите хидрати са активни при лечение на инфекции на кожата, меките тъкани, дихателния тракт и отделителния тракт и заболявания на половата система при хората. Метансулфонатът и неговите хидрати могат да се използват и при лечение на бактериални инфекции при животни като мастит при говедата.
Описание на приложените фигури
Следващите примери и фигури илюстрират настоящото изобретение, без да ограничават обхвата му.
На фигура 1 е показана сорбцията на влага на метансулфонат анхидрат съгласно пример 1, при 25°С при различни относителни влажности.
На фигура 2 е показана изотермичната сорбция на влага на метансулфонат анхидрат съгласно пример 1, при 25°С.
На фигура 3 е показано равновесното съдържание на влага на метансулфонат п-3 хидрат съгласно пример 2, при относителна влажност от 23 до 75%.
На фигура 4 е показано равновесното съдържание на влага на метансулфонат п-1.5 хидрат съгласно пример 3, при относителна влажност от 23 до 75%.
На фигура 5 е показана рентгенограма на прахообразен безводен метансулфонат съгласно пример 1.
На фигура 6 е показана рентгенограма на прахообразен метансулфонат п-3 хидрат, съгласно пример 2. Характеристичните пикове са 2 7.7, 11.8°. Точната позиция на пиковете може слабо да варира в зависимост от експерименталните условия.
На фигура 7 е показана рентгенограма на прахообразен метансулфонат п-1.5 хидрат съгласно пример 3. Характеристичните пикове са 2 - 8.0, 12.2,14.7°. Точната позиция на пиковете може слабо да варира в зависимост от експерименталните условия.
На фигура 8 е показана промяната във влагосъдържанието в зависимост от изминалото време на безводен метансулфонат съгласно пример 1, след 0,5, 10, 20, 30 и 60 min, съответно, от изходната точка на преминаващия през него влажен азот.
На фигура 9 е показана диференциална сканираща калориметрия на безводен метансулфонат съгласно пример 1 и метансулфонат п-3 хидрат съгласно пример 2.
На фигура 10 са показани резултати от термогравиметричен анализ на метансулфоната η =3 хидрат съгласно пример 2.
На фигура 11 е показана промяна в рентгенограмите с времето на метансулфонат солват (съдържание на етанол 0.11%) съгласно пример 4, от изходната точка на преминаващия през него влажен азот с относителна влажност 93%.
На фигура 12 е показана промяна в рентгенограмата с времето на метансулфонат солват (съдържание на етанол 1.9%) съгласно пример 5, от изходната точка на преминаващия през него влажен азот с относителна влажност 93%.
На фигура 13 е показана промяна в рентгенограмата на метансулфонат солват (съдържание на етанол 0.12%) съгласно пример 5 при различ на относителна влажност, т.е. относителна влажност 93 (1), 52(2) и 11 % (3), съответно.
Изпълнение на изобретението
Заявителите на настоящото изобретение представляват различни експерименти за идентифициране на влагосъдържанието и физикохимичните свойства на безводния метансулфонат и всеки хидрат и резултатите са описани във връзка с приложените фигури.
На фигура 1 е показана скоростта на влагопоглъщането на безводен метансулфонат на 7(З-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) 1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8нафтиридин-3-карбонова киселина при различна относителна влажност. В целия интервал на изследваната относителна влажност, началната адсорбция на влага протича лесно при всяка относителна влажност. В най-много случаи, равновесие се достига за 2 h. На фигура 2 е показана изотермичната сорбция на влага на безводен метансулфонат съгласно промяна на относителната влажност при 25°С. Тегловният инкремент (%) на оста Y представлява равновесното влагосъдържание, от което може да се разбере, че равновесното влагосъдържание зависи от относителната влажност. На фигура 3 е показано равновесното съдържание на влага на метансулфонат η =3 хидрат (получен при изкристализиране от разтворителна смес етанол и вода) след престой в продължение на 2 седмици при относителна влажност от 23 до 75%. Резултатите показват, че п-3 хидратът е по-стабилен от безводната форма, тъй като при него се поддържа влагосъдържание около 10% при изследваната относителна влажност. На фигура 4 е показана изотермичната адсорбция на влага за метансулфонат п-1.5 хидрат. Тук се поддържа влагосъдържание около 5% при относителна влажност от 23 до 64%. Следователно, той също се идентифицира като стабилен хидрат.
Установено е, че физичните свойства на хидрата са много различни στ тези на безводната форма.
Например, при сравняване на рентгенограмите на прахообразната безводна форма на фигура 5, η -3 хидратът на фигура 6 и η -1.5 хидратът на фигура 7, може да се види, че техните кристални форми са различни една от друга. Термичният анализ при използване на диференциална сканираща колориметрия (DSC) показва, че ендотермичният пик, изразяващ изпарението на водните молекули, съдържащи се в η » 3 хидрата, е с начало при около 50°С, а екзотермичният пик, изразяващ разлагането, се наблюдава при от около 185 до 220°С, докато при безводната форма се наблюдава само екзотермичен пик при от около 185 до 22°С, който се дължи на термично разлагане без ендотермичен пик (виж фигура 9). В същото време термогравиметричният анализ показва понижаване на теглото в температурния интервал на ендотермичния пик, степента на което съответства на влагосъдържанието, определено по метода на Karl-Fisher (Mettler Toledo DL37KF Coulometer) (виж фигура 10). Следователно, действително ендотермичният пик, показан на DSC термограмата, се дължи на отделяне на водни молекули.
В настоящото изобретение, също така, се сравнява химичната стабилност при нагряване на хидратите с тази на безводната форма, за да се проследи влиянието на хидартирането върху химичната стабилност. При този тест безводната форма и хидратът се държат при 70° С в продължение на 4 седмици и посредством течна хроматография се анализира степента на разлагане. Не се забелязва никаква разлика в степента на разлагане между хидратите и безводната форма, като това потвърждава, че хидратът притежава същата химична стабилност като безводната форма.
Безводният метансулфонат или неговия солват могат да бъдат превърнати в хидрат при подходящи условия, описани по-горе. Този метод може да се контролира по изменението на рентгенограмата на съединението и понижаване на количеството ограничен разтворител в съединението. Тези изменения се причиняват от водните молекули, които наново са се вмъкнали в кристалната структура.
От фигура 11 може да се види, че рентгенографските пикове на солвата изчезват при преминаване на влажен газообразен азот, като остават пиковете на хидрата. Това показва, че всички солвати се превръщат в хидрати. Остатъчният разтворител намалява до количество, по-малко от количествения лимит, едновременно с промяна на рентгенограмата. От фигура 12 може да се види, че рентгенографските пикове на солвата изчезват, когато солватът се остави да престои при относителна влажност 93%. Няма промяна в рентгенограмата, когато солватът се остави да престои при относителна влажност 11 или 52% (виж фигура 13). Следователно, промяната, показана на фигура 12, се дължи не на спонтанно изпарение на остатъчен разтворител, а на заместване на органичните разтворители в кристала с водни молекули.
При получаване на хидрата съгласно описания по-горе метод, чрез промяна на условията, като влажност, време, температура и т.н. или чрез промяна на условията на кристализация могат да бъдат получени съответни хидрати с различно число на хидратиране. Тези условия могат да бъдат установени според това, дали изходният материал е безводен или солват и в зависимост от природата на солвата.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение е специфично обяснено чрез дадените по-долу примери и експериментални примери. Примерите само илюстрират, но не ограничават обхвата на настоящото изобретение.
Пример 1. Синтез на безводен метансулфонат на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4дихидро-1,8-нафти ридин-3-карбонова киселина
7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбонова киселина (3.89 g, 10 mmol) се суспендира в смес на дихлорметан и етанол (110 ml, 8:2 об./об.). На капки се прибавя метансулфонова киселина (0.94 g, 9.8 mmol) и полученият разтвор се разбърква в продължение на 1 h при 0°С. Полученото твърдо вещество се филтрира, промива се с етанол, след което се суши до получаване на съединението от заглавието (4.55 g).
Т.т.: 195°С (разлагане); 1Н NMR (DMSOd6)5(ppm): 8.57 (1 H,s), 8.02 (lH,d), 7.98 (3H,br),
4.58 (2H,br), 4.39 (lH,m), 3.91 (lH,m), 3.85 (lH.rn), 3.71 (lH,m), 3.42 (lH,m), 3.20-3.10 (2H,m), 1.20-1.10. (4H,m).
Пример 2. Синтез на n-3 хидрат на метансулфонат на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-
1,4-дихидро-1,8-нафгиридин-З-карбонова киселина
Уред за разрушаване на ултразвук, напълнен с вода при 40°С, се затваря с капак и се свързват вход и изход за пропускане на азот. Когато налягането на сухия азот, пропускан през входа, стане 20 psi, относителната влажност на азота, напускащ през изхода, е по-голяма от 93%. Безвод7 ният продукт, получен съгласно пример 1, притежаващ влагосъдържание 2.5% (1.0 g), се поставя върху фритован филтър и влажният азот, получен, както е описано по-горе, се пропуска през филтъра. След 0, 5, 10, 20, 30 и 60 min се взимат проби и се измерва влагосъдържанието. От резултатите, показани на фигура 8, може да се види, че, когато овлажняващата процедура се провежда над около 30 min, тогава се поддържа влагосъдържание около 10%. Рентгенограмата на влажната проба е идентична с тази на п«3 хидрата, получен чрез кристализация.
Пример 3. Синтез на η - 1.5 хидрат на метансулфонат на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-
1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-З-карбонова киселина
Съединението от заглавието се получава по следните начини:
Начин А.
Безводният продукт, получен съгласно пример 1 (1.0 g), се разтваря в смес на вода и ацетон (17 ml, 10:7 об./об.). Разтворителят бавно се изпарява на тъмно, като оставя съединението от заглавието като твърдо вещество (0.8 g).
Начин Б.
Безводният продукт, получен съгласно пример 1 (1.0 g), се прибавя към вода (10 ml) и сместа се нагрява до 45“С, за да се подпомогне разтварянето. Прибавя се етанол (20 ml) и полученият разтвор се разбърква, след което се оставя да престои. Полученото твърдо вещество се филтрира и суши в поток от азот до получаване на съединението от заглавието (2.6g).
Пример 4. Синтез на хидрат от солват на метансулфонат на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбонова киселина при използване на овлажнен газообразен азот.
Уред за разрушаване с ултразвук, напълнен с вода при 40°С, се затваря с капак. След това към съда се свързват вход и изход за пропускане на азот. Когато налягането на сухия азот, пропускан през входа за азот, стане около 20 psi, относителната влажност на овлажнения азот, напускащ през изхода, е по-голяма от 93%. Солватът (1 g, етанол 0.11 %) на безводния продукт, получен съгласно пример 1, се поставя върху фритован филтър и влажният азот, получен, както е описано погоре, се пропуска през филтъра. След 40 min, 3.5 h и 6 h се взимат проби. Измерва се промяната в количеството на остатъчния органичен разтвори тел и рентгенограмата с течение на времето. Установено е, че след 3.5 h продуктът съдържа органичен разтворител в количество по-малко от 50 ррт и че пиковете, дължащи се на солват, изчезват, докато се появяват пикове, дължащи се на смес на η - 3 хидрат и п “ 1-5 хидрат.
Пример 5. Синтез на хидрат на солват на метансулфонат на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-З-карбонова киселина при използване на висока относителна влажност.
В ексикатор се поставя наситен воден разтвор на калиев нитрат, като относителната влажност вътре в ексикатора се поддържа 93%. За тестовете при относителни влажности 11 % или 52% в ексикаторите се поставя наситен воден разтвор на литиев хлорид и магнезиев нитрат, респективно. В ексикатора с относителна влажност 93% се поставя солват (1.9% етанол) на безводната форма, получена съгласно пример 1, и във всеки от ексикаторите с относителна влажност 93%, 52% и 11 % се поставя солват (0.12% етанол) на безводната форма, получена съгласно пример 1. Солватите с съхраняват така, че да не контактуват директно с гореописаните солеви разтвори. След като мине известно време, се взимат проби, които се анализират с помощта на хроматография за остатъчен разтворител. В резултат е установено, че солватите, които се съхраняват в продължение на 4 седмици при относителна влажност 93%, свдържат органичен разтворител в количество по-малко от 50 ррт. Рентгенографски е установено, че пиковете, дължащи се на солвати, изчезват след 4 седмици. Обратно, в случай, когато пробите се съхраняват при относителни влажности 11 % или 52%, количеството на остатъчния органичен разтворител и рентгенограмата след 4 седмици са идентични с тези в началото.
Пример 6. Синтез на n-З хидрати от солвати на метансулфонат на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-Зкарбонова киселина
Сух и влажен газообразен азот, респективно с относителни влажности 78% и 84%, се пропускат в продължение на 24 h през по 10 g от четири различни солвати, всеки с различен вид и количество органичен разтворител. Измерва се количеството на остатъчния органичен разтворител и се анализира промяната в рентгенограмата, като резултатите са представени в таблица 2.
Рентгенографският анализ показва, че пробите, през които преминава сух азот, остават като изходните солвати, докато пробите, през които преминава овлажнен азот, има същата рентгенограма и същата кристалност като тези на η “ 3 хидрат, получен чрез кристализация.
Таблица 2
Проба Вид и количество на остатъчен
No органичен разтворител след преминаване на сух азот в продължение на 24 часа
Метиленхлорид 1.14%
Етанол 3.73%
Изопропанол 0.45%
2-Изопропанол 0.24%
2-Метил-2-пропанол 0.07%
Етанол 0.06%
Пример 7. Синтез на етанолат, съдържащ етанол 0.11 %
Безводният продукт, получен съгласно пример 1 (50.0 g), се прибавя към разтворителна смес на етанол (25 ml) и вода (25 ml) и сместа се нагрява до 50“С, за да се улесни разтварянето. След това разтворът бавно се охлажда до -3°С и се оставя при тази температура в продължение на около 3 h. Поученото твърдо вещество се филтрира и се промива с разтворителна смес на етанол и вода (16.5 ml етанол: вода - 20:8 об./об.) до количествено получаване на съединението от заглавието.
Пример за изследване 1. Влагопоглъщане на безводния продукт, получен съгласно пример 1.
Скоростта на влагопоглъщане и равновесното влагосъдържание на безводния продукт, получен съгласно пример 1, се определят при използване на автоматичен анализатор на влагопоглъщането (MB 300 G Gravimetric Sorption Analyzer) . Този инструмент осигурява специфична относителна влажност при специфична температура и непрекъснато регистрира тегловните загуби на пробата, дължащи се на адсорбция или десорбция на влага, измерени от микровезна вътре в инструмента. Безводният продукт, получен съгласно пример 1(16 mg), се поставя върху микровезната, и влагата, съдържаща се в пробата, се от50
Резултатите от този пример показват, че водните молекули, съдържащи се в овлажнения азот, заместват органичните разтворители в солвата.Това предположение се потвърждава от рен5 тгенограмата!, която се влияе от относителната влажност.
Вид и количество на остатъчен органичен разтворител след преминаване на влажен азот (78-84% относителна влажност) в продължение на 24 часа
0.08% <50 ppm
0.06%
0.04%
0.01% <50 ppm странява в поток от сух азот при 50°С. Тегловна промяна от по-малко от 5 pg за 5 min е критерий за пълно изсушаване. След това вътрешна температура се установява на 25°С и пробата се изследва през интервали от 5%, докато влажността варира от 0 до 95%. Счита се, че пробата е достигнала равновесие, когато тегловната промяна е помалка от 5 pg за 5 min. На фигура 1 е показана скоростта на адсорбция на влага, т.е. времето, необходимо на пробата за достигане равновесие при всяка относителна влажност. Както може да се види, изходната адсорбция на влага лесно може да се постигне при всяка от изследваните относителни влажности, като в повечето случаи равновесието се достига за 2 h. На фигура 2 показан тегловният инкремент за всяка относителна влажност, т.е. равновесното влагосъдържание. От фигура 2 става ясно, че равновесното влагосъдържание на безводната форма зависи от относителната влажност.
Пример за изследване 2. Термичен анализ на безводния продукт, получен съгласно пример 1 и η - 3 хидрата, получен съгласно пример 2.
За диференциалната сканираща калориметрия са използвани METTLER TOLEDO DSC 821 и системата METTLER TOLEDO STARe. Пробата (3.7 mg) се претегля в алуминиева паничка, която се запечатва на преса с алуминиево капаче. На капачето с игла се правят три дупки и пробата се изследва чрез нагряване до стайна температура 250°С със скорост 10°C/min. Както се вижда от фигура 9, ендотермичният пик, дължащ се на изпаряване на водните молекули, съдържащи се в η» 3 хидрата, е с начало при около 50оС, екзотермичният пик, дължащ се на термично разлагане, се наблюдава при от около 180 до 220°С. Обратно, безводната форма показва само екзотермичен пик, дължащ се на термично разлагане при от около 185 до 220°С, без ендотермичен пик.
За термогравиметричен анализ е използван SEIKO TG/DTA220. Пробата (3.8 mg) се претегля в алуминиева паничка и се нагрява до стайна температура до 250°С със скорост 10-C/min съгласно зададена температурна програма. Както се вижда от фигура 10, в температурния интервал на ендотермичния пик се наблюдава понижаване на теглото, степента на което съответства на влагосъдържанието, определено по метода на Karl-Fisher (Mettler Toledo DL37KF Coulometer).
Пример за изследване 3. Определяне на равновесното влагосъдържание в хидратите
Шест наситени водни разтвора на соли се поставят в отделен ексикатор за контролиране на вътрешната относителна влажност до специфични стойности, както е показано в таблица 3. След това, при различни относителни влажности се определя равновесното влагосъдържание на п=3 хидрата и η 1.5 хидрата, съответно получени съг5 ласно примери 2 и 3.
Пробата (100 mg) се разстила върху предварително претеглено блюдо на Petri и внимателно се измерва общото тегло, след което по три проби се поставят в отделен ексикатор съгласно таблица 3. Ексикаторите се оставят при стайна температура в продължение на 7 дни и след това пробите се претеглят. След 13 дни на една от трите проби във всеки ексикатор чрез термогравиметричния анализ, описан в пример за изследване 2 се измерва влагосъдържанието. Равновесното влагосъдържание при всяка относителна влажност е представено на фигура 3 (п - 3 хидрат) и фигура 4 (п - 1.5 хидрат). На фигура 3 е показано, че влагосъдържанието на η - 3 хидрата се поддържа около 10% за целия изследван интервал на относителна влажност; на фигура 4 е показано, че влагосъдържанието на п-1.5 хидрата се поддържа около 5% при относителна влажност от 23 до 64%. И двата хидрата са стабилни, тъй като поддържат постоянно равновесно влагосъдържание независимо от промяната на относителната влажност.
Таблица 3
Наситени солеви разтвори в ексикаторите
Разтвор на сол
Калиев ацетат
Магнезиев хлорид
Калиев карбонат
Магнезиев нитрат
Натриев нитрит
Натриев хлорид
Пример за изследване 4. Рентгенографски анализ
Безводната форма, получена съгласно пример 1, п“3 хидратът получен съгласно пример 2 и η «1.5 хидратът, получен съгласно пример 3 (50 mg от всеки), се разстилат на тънък слой върху носителя. Рентгенографският анализ (35 kV х 20 mA Rigaku Gergeflex D/max-ΠΙ С) се провежда при описаните по-долу условия.
скорост на сканиране (2Θ): 5“/min време: 0.03 sec
Относителна влажност (%) при 25 С начин на сканиране: непрекъснат
2Θ/Θ рефлекс
Cu-носител (Νΐ филтър).
3 Резултатите от рентгенографския анализ за анхидрата η ш 3 хидрата и η - 1.5 хидрата са показани на фигури 5, 6 и 7. Рентгенограмите показват разликите в кристалното състояние на тези три съединения.
θ Съгласно друг аспект, настоящото изобретение се отнася до 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиралидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4 оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина метансулфонат, който показва рентгенограмите, отразени на фигури 5, 6 и 7.
Предлага се, също така, хидрат на метансулфоната на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-
1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбонова киселина, притежаващ пикове при 2Θ ·= 8.0, 12.2 и 14.7° на рентгенограмата; и хидрат на метансулфоната на 7- (З-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-
1,8-нафтиридин-З-карбонова киселина притежаващ пикове при 2Θ “ 7.7 и 11.8° на рентгенограмата.
При същите условия, показани по-горе (виж фигури от 11 до 13), с помощта на рентгенографски анализ е показана промяната в кристалността през време на превръщането от солват в хидрат съгласно примери 4 и 5. На фигура lie показана рентгенограма на солвата, която се променя в тази на п - 3 хидрата (виж пример 4); на фигура 12 е показана промяната в рентгенограмата на сол15 ват, съдържащ 1.9% етанол преди и след съхранение в продължение на една, три и четири седмици при 93% относителна влажност; и на фигура 13 е показана промяната в рентгенограмата на 5 солват, съдържащ 0.12% етанол след съхранение в продължение на 4 седмици, съответно при 93, 52, и 11 % относителна влажност (виж пример 5). Пример за изследване 5. Химична стабилност
Химичната стабилност на n-З хидрата, по- лучен съгласно пример 2 и η “ 1.5 хидрата, получен съгласно пример 3 и безводната форма, получена съгласно пример 1, се сравняват при повишени температури, за да се определи ефекта на степента на хидратиране върху химичната стабилност.
Анхидратът и всеки от хидратите се поставят в стъкленица и се държат при 70°С. Степента на разлагане с течение на времето се анализира посредством течна хроматография. Получените резултати са показани в таблица 4.
Таблица 4
Термична стабилност с течение на времето при 70°С, %
Време
(седм.) Изходна 1 2 3 4
Проба
Безводна 100 99.8 98.6 97.7 96.7
п=3 хидрат 100 102.4 100.7 99.2 99.2
п=1.5 хидрат 100 93.7 95.8 97.2 96.2
Както се вижда от таблица 4, η - 3 хидратът и η = 1.5 хидратът показва еднаква степен на химична стабилност като безводната форма.
Пример за изследване 6. In vitro антибактериална активност
За да се определи дали 7-(3-аминометил-
4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-
6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-Зкарбонова киселина метансулфонатът притежава същата антибактериална активност като свободната база, посредством метода на разтваряне в среда на агар, се измерва in vitro антибактериалната активност на метансулфоната. Резултатите са показани в таблица 5. Минималната анхибиторна концентрация (MIC, pg/ml) лесно се изчислява по отношение на теглото, без да се отчита молекулното тегло, като за контролна проба беше избран ципрофлоксацин.
Таблица 5
In vitro антибактериална активност (Минималната Инхибиторна Концентрация: MIC, pg/ml)
СолнаметанИзследаани щамове сулфоновата Ципрофлоксацин киселина
Staphylococcus aureus 6538р 0.016 0.13
Staphylococcus aureus giorgio 0.016 0.13
Staphylococcus aureus 77 0.031 0.25
Staphylococcus aureus 241 4 . 128
Staphylococcus aureus epidermidis 887E 0.016 0.13
Staphylococcus aureus epidermidis 178 4 128
Staphylococcus aureus faecalis 29212 0.13 0.5
Bacillus subtilis 6633 0.016 0.031
Micrococcus luteus 9431 0.13 2
Escherichia coli 10536 0.008 <0.008
Escherichia coli 3190Y 0.008 <0.008
Escherichia coli 85 IE 0.016 <0.008
Escherichia coli TEM3 3455E -0.25 0.5
Escherichia coli TEM5 3739E 0.13 0.13
Escherichia coli TEM9 2639E 0.031 0.016
Pseudomonas aeruginosa 1912E 0.25 0.13
Pseudomonas aeruginosa 10145 0.5 0.5
Acinetobacter calcoaceticus 15473 0.031 0.25
Citrobacter diversus 2046E 0.031 0.016
Enterobacter cloacae 1194E 0.031 0.016
Enterobacter cloacae P99 0.016 <0.008
Klebsiella aerogenes 1976E 0.13 0.13
Klebsiella aerogenes 1082E 0.031 0.016
Proteus vulgaris 6059 0.25 0.031
Seratia marsecence 1826E 0.13 0.063
Salmonella thypimurium 14028 0.031 0.031 1
Пример за изследване 7. Разтворимост във вода на безводната форма, получена съгласно пример 1.
Разтворимостта във вода на свободната база и различните соли на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-З-карбоновата киселина, включващи метансулфонат, получен съгласно пример 1, се измерва при 25°С. Резултатите са показани в таблица 6.
Таблица 6
Разтворимост във вода (при 25°С)
Проба Свободна форма Тартарат Сулфурат р-Толуолсулфонат Метансулфонат Разтворимост във вода (mg/ml) 0.007 6.7 11.4 7.5 >30
Както може да се види, метансулфонатът показва по-добра разтворимост във вода, в сравнение с тартарата, сулфурата и р-толуолсулфоната и свободната база.

Claims (16)

  1. Патентни претенции
    1. 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4дихидро-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина метансулфонат. пН2О, където η е от 1 до 4.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където п е 1.5.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, където рентгеноструктурна дифракционна решетка има пикове при 2Θ = 8.0, 12.2 и 14.7°.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, където рентгеноструктурна дифракционна решетка е показана на фигура 7.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, където η е 3.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, където рентгеноструктурна дифракционна решетка има пикове при 20 = 7.7 и 11.8°.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, където рентгеноструктурна дифракционна решетка е показана на фигура 6.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, където има влагосъдържание от 4 до 6%.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, където има влагосъдържание от 9 до 11 %.
  10. 10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 9, заедно с фармацевтично приемлив носител или ексципиент.
  11. 11. Съединение съгласно която и да е от претенция от 1 до 9 характеризиращо се с това, че се използва като фармацевтично средство.
  12. 12. Приложение на съединение съгласно
    5 претенции от 1 до 9 за получаването на медикамент за лечение на бактериална инфекция.
  13. 13. Метод за получаване на съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 9, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на 7-
    10 (З-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) 1-циклопропил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8нафтиридин-З-карбоксилна киселина с метансулфонова киселина и изкристализиарне на полученото съединение из разтвор и, когато се желае или е необходимо - регулиране хидратацията на съединението.
  14. 14. Метод за получаване на съединение съгласно претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че включва излагане на 7-(3-аминометил-4метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6флуор-4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксилна киселина метансулфонат анхидрат или негов солват на относителна влажност поне 75 %.
  15. 15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че солватьт представлява солват с един или повече органични разтворители, подбрани от С1-С4 халоалкани и С1-С8 алкохоли.
  16. 16. Солват на 7-(3-аминометил-4-метоксииминопиролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-флуор4-оксо-1,4-дихидро-1,8-нафтиридин-З-карбоксилна киселина метансулфоната с един или повече органични разтворители.
BG103750A 1997-03-21 1999-09-21 Сол на производно на нафтиридин карбоксилна киселина BG63972B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19970009840 1997-03-21
PCT/KR1998/000051 WO1998042705A1 (en) 1997-03-21 1998-03-20 Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103750A BG103750A (bg) 2000-06-30
BG63972B1 true BG63972B1 (bg) 2003-08-29

Family

ID=19500439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103750A BG63972B1 (bg) 1997-03-21 1999-09-21 Сол на производно на нафтиридин карбоксилна киселина

Country Status (39)

Country Link
US (9) US7700617B2 (bg)
EP (2) EP1179533B1 (bg)
JP (3) JP3759962B2 (bg)
KR (1) KR100266499B1 (bg)
CN (1) CN1131229C (bg)
AP (1) AP1331A (bg)
AR (1) AR012125A1 (bg)
AT (2) ATE257836T1 (bg)
AU (1) AU726634B2 (bg)
BG (1) BG63972B1 (bg)
BR (1) BR9808290A (bg)
CA (1) CA2283671C (bg)
CZ (2) CZ288673B6 (bg)
DE (2) DE69821147T2 (bg)
DK (2) DK0981527T3 (bg)
DZ (1) DZ2448A1 (bg)
EA (1) EA001674B1 (bg)
ES (2) ES2198697T3 (bg)
HK (1) HK1026698A1 (bg)
HU (2) HU227536B1 (bg)
ID (1) ID22681A (bg)
IL (2) IL131812A0 (bg)
IN (1) IN188178B (bg)
IS (2) IS2093B (bg)
MA (1) MA24500A1 (bg)
MY (1) MY137653A (bg)
NO (1) NO312515B1 (bg)
NZ (1) NZ337748A (bg)
OA (1) OA11161A (bg)
PE (1) PE67999A1 (bg)
PL (1) PL191815B1 (bg)
PT (2) PT981527E (bg)
SA (1) SA98181055B1 (bg)
SI (2) SI1179533T1 (bg)
SK (1) SK284107B6 (bg)
TR (1) TR199902313T2 (bg)
UA (1) UA56218C2 (bg)
WO (1) WO1998042705A1 (bg)
ZA (1) ZA982335B (bg)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
TR200102699T2 (tr) * 1999-03-19 2002-03-21 Knoll Gmbh Kronik mafsal bozukluĞunun (osteoarthritis) tedavisi
US6331550B1 (en) 1999-06-29 2001-12-18 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria
US6262071B1 (en) 1999-06-29 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria
US6803376B1 (en) 1999-06-29 2004-10-12 Smithkline Beecham Corporation Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria
CA2282066C (en) 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
GB9920917D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
JP2001097863A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
JP2001097864A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法
GR1003520B (el) * 1999-09-22 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων
JP2001097891A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
WO2001021176A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria
GR1003521B (el) * 1999-09-23 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων
KR20010091379A (ko) * 2000-03-15 2001-10-23 성재갑 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법
ATE410225T1 (de) 2001-08-02 2008-10-15 Lg Life Sciences Ltd Verfahren zur herstellung von amino-geschützten 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-on-derivaten, gemifloxacin und deren salze
PT1458391E (pt) * 2001-11-30 2007-12-10 Lg Life Sciences Ltd Um processo para tratamento de infecções bacterianas através do uso de gemifloxacina ou um seu sal e um antibiótico b-lactâmico
KR100517638B1 (ko) * 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
AR043880A1 (es) * 2003-04-22 2005-08-17 Solvay Pharm Gmbh Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas
EP2161269A1 (en) 2005-06-15 2010-03-10 Hetero Drugs Limited Process for the preparation of amorphous gemifloxacin
EP1993547B1 (en) * 2006-03-07 2012-08-22 Wockhardt Limited Prodrugs of benzoquinolizine-2-carboxylic acid
WO2010001408A2 (en) * 2008-06-06 2010-01-07 Matrix Laboratories Ltd. Novel polymorphic forms of gemifloxacin mesylate
WO2010146594A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of gemifloxacin mesylate
EP2491921A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-29 Deva Holding Anonim Sirketi Conservation of anhydrous form of gemifloxacin
KR102220969B1 (ko) * 2012-02-27 2021-02-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 N-(5S,6S,9R)-5-아미노-6-(2,3-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트, 헤미술페이트 염
CZ2016104A3 (cs) * 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR223983A1 (es) 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
ES8304117A1 (es) 1981-06-11 1983-02-16 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina".
IN162769B (bg) 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
NZ222047A (en) 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
JPH01100165A (ja) 1987-10-13 1989-04-18 Shionogi & Co Ltd オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4931446A (en) 1988-03-23 1990-06-05 Abbott Laboratories Antimicrobial for in-vitro diagnostic kits
CA1336090C (en) 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US5286723A (en) 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
PL166381B1 (pl) 1989-08-16 1995-05-31 Pfizer Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL
US5276041A (en) 1991-11-08 1994-01-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Oxime derivatives
WO1993025545A1 (en) 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
US5776944A (en) 1994-06-16 1998-07-07 Lg Chemical Ltd. 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof
EP0688772B1 (en) * 1994-06-16 1999-05-06 LG Chemical Limited Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation
DE69531305T2 (de) 1994-10-20 2004-05-13 Wakunaga Seiyaku K.K. Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten
CA2211681C (en) 1995-01-30 2003-05-13 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient
JP3145715B2 (ja) 1995-06-06 2001-03-12 ファイザー・インコーポレーテッド 無水７−（［１α，５α，６α］−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリディン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩の新規な結晶形態
US20020032216A1 (en) * 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
KR100286874B1 (ko) 1998-03-04 2001-04-16 성재갑 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process

Also Published As

Publication number Publication date
HU227536B1 (en) 2011-08-29
US7700617B2 (en) 2010-04-20
US20160264569A1 (en) 2016-09-15
PE67999A1 (es) 1999-09-30
US20170253588A1 (en) 2017-09-07
EP0981527A1 (en) 2000-03-01
DZ2448A1 (fr) 2003-01-11
HK1026698A1 (en) 2000-12-22
AP9901649A0 (en) 1999-09-30
WO1998042705A1 (en) 1998-10-01
US20080039488A1 (en) 2008-02-14
SK123699A3 (en) 2000-08-14
ATE239724T1 (de) 2003-05-15
MA24500A1 (fr) 1998-10-01
BG103750A (bg) 2000-06-30
EP0981527B1 (en) 2003-05-07
US20130065917A1 (en) 2013-03-14
NO312515B1 (no) 2002-05-21
HUP0000728A3 (en) 2002-12-28
AP1331A (en) 2004-11-26
CZ328299A3 (cs) 2000-02-16
ATE257836T1 (de) 2004-01-15
US20100240694A1 (en) 2010-09-23
KR100266499B1 (ko) 2000-12-01
PT981527E (pt) 2003-09-30
NO994595L (no) 1999-09-21
JP2009051851A (ja) 2009-03-12
IL131812A (en) 2006-04-10
IS2095B (is) 2006-04-12
HUP0000728A2 (hu) 2000-09-28
CN1251101A (zh) 2000-04-19
EA199900855A1 (ru) 2000-04-24
EP1179533A3 (en) 2002-03-20
BR9808290A (pt) 2000-05-16
ES2213669T3 (es) 2004-09-01
PL191815B1 (pl) 2006-07-31
CA2283671A1 (en) 1998-10-01
US20090182006A1 (en) 2009-07-16
AU726634B2 (en) 2000-11-16
UA56218C2 (uk) 2003-05-15
OA11161A (en) 2003-04-25
NO994595D0 (no) 1999-09-21
JP2004002413A (ja) 2004-01-08
CZ288673B6 (cs) 2001-08-15
DE69814378T2 (de) 2004-02-26
US20150291585A1 (en) 2015-10-15
TR199902313T2 (xx) 1999-12-21
KR19980080504A (ko) 1998-11-25
CA2283671C (en) 2003-09-16
IS2093B (is) 2006-04-12
US20110312987A1 (en) 2011-12-22
PL335812A1 (en) 2000-05-22
EP1179533B1 (en) 2004-01-14
SA98181055B1 (ar) 2006-10-11
IL131812A0 (en) 2001-03-19
ID22681A (id) 1999-12-09
IS5181A (is) 1999-09-14
JP3759962B2 (ja) 2006-03-29
DE69821147T2 (de) 2004-11-11
EP1179533A2 (en) 2002-02-13
PT1179533E (pt) 2004-05-31
AU6636698A (en) 1998-10-20
DK1179533T3 (da) 2004-05-03
CN1131229C (zh) 2003-12-17
AR012125A1 (es) 2000-09-27
DK0981527T3 (da) 2003-09-01
SK284107B6 (sk) 2004-09-08
HU225412B1 (en) 2006-11-28
ES2198697T3 (es) 2004-02-01
DE69821147D1 (de) 2004-02-19
ZA982335B (en) 1999-11-23
HUP0600401A3 (en) 2010-05-28
HU0600401D0 (en) 2006-07-28
IS7952A (is) 2005-07-21
US20140187576A1 (en) 2014-07-03
JP2000510484A (ja) 2000-08-15
NZ337748A (en) 2001-03-30
JP4781614B2 (ja) 2011-09-28
SI0981527T1 (en) 2003-10-31
MY137653A (en) 2009-02-27
SI1179533T1 (en) 2004-04-30
IN188178B (bg) 2002-08-31
DE69814378D1 (de) 2003-06-12
CZ288715B6 (cs) 2001-08-15
EA001674B1 (ru) 2001-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20170253588A1 (en) Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
US6723734B2 (en) Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
JP2022524741A (ja) セリネクソールの共結晶形態
JP2005527629A (ja) 結晶性フルオロキノロン・アルギニン塩形態