PT1458391E - Um processo para tratamento de infecções bacterianas através do uso de gemifloxacina ou um seu sal e um antibiótico b-lactâmico - Google Patents

Um processo para tratamento de infecções bacterianas através do uso de gemifloxacina ou um seu sal e um antibiótico b-lactâmico Download PDF

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Nancy Niconovich
Stephen Rittenhouse
Lynn Mccloskey
Kyong-Sook Paek
Mu-Yong Kim
Ha-Sik Youn
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Description

ΡΕ1458391 1 DESCRIÇÃO "UM PROCESSO PARA TRATAMENTO DE INFECÇÕES BACTERIANAS ATRAVÉS DO USO DE GEMIFLOXACINA OU UM SEU SAL E UM ANTIBIÓTICO β-LACTÂMICO"
CAMPO TÉCNICO
Este invento refere-se ao uso de gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico para fabricação de um fármaco para tratamento de infecções bacterianas.
ANTECEDENTES A gemifloxacina [ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4metoxi-iminopirrolidin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidro-l,8-naftiridino-3-carboxílico] é um agente antibacteriano de fluoroquinolona, que tem provocado o aumento da actividade antibacteriana in vitro contra bactérias Gram-positivas, mantendo contudo excelente actividade contra bactérias Gram-negativas). Sem se pretender uma sujeição ou limitação relativamente à teoria, crê-se que a gemifloxacina actua através da inibição de topoisomerase bacteriana II e IV. A gemifloxacina é propriamente muito mais selectiva, no que concerne as bactérias, do que a topoisomerase II humana. 2 ΡΕ1458391 A publicação EP 688772 revela novos derivados de ácidos naftiridinocarboxilicos, incluindo a gemifloxacina. A WO 98/42705 revela o mesilato de gemifloxacina e seus hidratos, incluindo o sesquidrato.
Persiste ainda a necessidade de processos aperfeiçoados para o tratamento de infecções bacterianas. E, em particular, as infecções provocadas por Pseudomonas aeruginosa continuam a ser um problema terapêutico. Na prática da medicina, a combinação de antibiótico β-lac-tâmico e os agentes antibacterianos de aminoglicosideo revelou-se ter uma maior eficácia no tratamento de infecções provocadas por P. aeruginosa. No entanto, uma maior resistência de P. aeruginosa aos aminoglicosideos, associada à sua potencial nefrotoxicidade, significa que persiste a necessidade de tratamentos alternativos.
Outros exemplos de infecções, para as quais são necessários processos aperfeiçoados de tratamento, incluem as provocadas por Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus e Escherichia coli.
DESCRIÇÃO DO INVENTO O presente invento revela um processo para o tratamento de infecções bacterianas, que consiste na administração separada, simultânea ou sequencial, a um paciente em carência, de uma quantidade efectiva de 3 ΡΕ1458391 gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico. 0 doente pode ser humano ou animal, mas, de preferência, tratar-se-á de um humano.
Os presentes inventores descobriram combinações de gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico, que fornecem um regime antibacteriano com um mais vasto espectro de actividade do que qualquer agente isolado. Mais particularmente, verificou-se que tais combinações apresentam sinergia contra vários isolados clinicos de Pseudomonas aeruginosa, bem como estirpes de Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus ou Escherichia coli, relativamente a qualquer agente sozinho.
Os sais adequados de gemifloxacina incluem os descritos em WO 98/42705, EP 688772, na Pat. dos E.U.A. No. 5.776.944. Em formas de realização especificas, o sal de gemifloxacina é seleccionado a partir do mesilato e dos respectivos hidratos, mais particularmente, o sesquidrato, conforme descrito em WO 98/42705.
Os antibióticos β-lactâmicos adequados para uso no processo do invento incluem as penicilinas: e.g., amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina, azido-cilina, azlocilina, aztreonam, benzilpenicilina, bacampi-cilina, carbenicilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxi-cilina, epicilina, flucloxacilina, lenampicilina, meci-linam, meticilina, mezlocilina, fenoximetilpenicilina, piperacilina, pivampicilina, propicilina, sulbenicilina, 4 ΡΕ1458391 talampicilina e ticarcilina; e as cefalosporinas: e.g., cefaclor, cefadroxil, cefatrizina, cefclidina, cefamandole, cefazolina, cefbuperazona, daloxato de cefcanel, cefdinir, cefepima, cefetamet pivoxil, cefixima, cefminox, cefmi-noxima, cefmetazole, cefonicida, cefoperazona, cefotaxima, cefotetano, cefotiam, cefotiam hexetil, cefoxitina, cefpi-mizole, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima proxetil, cefprozil, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftri-axona, cefuroxima axetil, cefuroxima, cefacetrilo, cefalexina, cefaloridina, cefalotina, cefamanadole nafato, cefapirina, cefoperazona, cefsulodina, cefuzonam, cefra-dina, loracarbef, DQ 2556, ME1207, S-1006, SCE-2787 e moxalactama.
Em formas de realização específicas, o antibiótico β-lactâmico para uso no processo do invento é seleccionado de entre o grupo formado por amoxicilina e as cefalosporinas, por exemplo, cefotaxima, ceftazidima e cefaclor.
Os antibióticos β-lactâmicos aqui referidos podem ter a forma de ácidos livres ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres hidrolisáveis in vitro.
De acordo com o presente invento, pode usar-se uma gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico, ou uma composição formada com estes, para modular o metabolismo de bactérias (por exemplo, isolados clínicos, bactérias de referência, bactérias patogénicas) 5 ΡΕ1458391 e/ou para tratar infecções provocadas por essas bactérias. Os isolados clinicos e as bactérias de referência incluem Streptococcus pneumoniae (por exemplo, ATCC 49619),
Haemophilus influenzae (por exemplo, ATCC 49247), Moraxella catarrâhalis (por exemplo, 1502), Staphilococcus aureus (por exemplo, ATCC 29213), Staphilococcus saprophyticus (por exemplo, 662), Klebsiella pneumoniae (por exemplo, E70), Proteus vulgarís (por exemplo, ATCC 13315), Entero-coccus faecalis (por exemplo, ATCC 29212), Escherichia coli (por exemplo, ATCC 25922), Pseudomonas aeruginosa (por exemplo, ATCC 27853, 6016, 6156, 6168, P003, 6140, PA018R, 6003, 6021, 6030, 6045,6047, 6113, 6123, 6173, P032, P036, P039, 6003, 6021, 6034, 6102, 6104, 6113, 6170, 6173, 6178, P020, P022, P028, P033, P035, P039, P045, P049, P050, P061, P070, P071) .
As formas preferidas de realização do invento incluem os regimes de tratamento seguintes: a) gemifloxacina e ceftazidima para o tratamento de infecções provocadas por Pseudomonas aeruginosa; b) gemifloxacina e cefotaxima para o tratamento de infecções provocadas por Enterococcus faecalis; c) gemifloxacina e amoxilina para o tratamento de infecções provocadas por Staphilococcus sapro-phyticus; 6 ΡΕ1458391 d) gemifloxacina e cefaclor para o tratamento de infecções provocadas por Escherichia coli.
De forma adequada, a gemifloxacina, ou um seu sal, e o antibiótico β-lactâmico são administrados numa relação de cerca de 10:1 a cerca de 1:10, mais preferivelmente cerca de 5:1 a 1:5, tipicamente cerca de 2:1, em peso, expressa como o peso do ácido livre e da base livre, respectivamente.
De forma adequada, a administração é sobretudo realizada de forma simultânea. Tal pode ser feito convenientemente através da administração conjunta de composições farmacêuticas separadas constituídas por gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico. Tais composições separadas podem ser apresentadas num estojo ("kit") contendo uma composição de gemifloxacina, ou um seu sal, e uma de antibiótico β-lactâmico. De preferência, o estojo ("kit") contem doses de gemifloxacina, ou um seu sal, e antibiótico β-lactâmico suficientes para uma simples série de tratamentos para a infecção específica a tratar, juntamente com instruções de administração.
Assim, este invento apresenta também um estojo ("kit") de produtos para utilização no tratamento de infecções bacterianas em mamíferos, que consiste numa quantidade antibacteriana eficaz de(a) uma composição farmacêutica formada por gemifloxacina, ou um seu sal, e um veículo farmaceuticamente aceitável, e (b) uma compo- 7 ΡΕ1458391 sição farmacêutica formada por um antibiótico β-lactâmico e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Em alternativa, a gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico podem ser formulados em conjunto e administrados numa só composição.
Nesta conformidade, de acordo com um outro aspecto do presente invento, ele fornece ainda uma composição formada por gemifloxacina, ou um seu sal, um antibiótico β-lactâmico e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também inclui o uso de gemifloxacina, ou um seu sal, para preparação de um medicamento a ser usado em combinação com um antibiótico β-lactâmico no tratamento de infecções bacterianas. 0 invento apresenta ainda gemifloxacina, ou um seu sal, em combinação com um antibiótico β-lactâmico, para uso no tratamento de infecções bacterianas. 0 invento inclui ainda um processo para o tratamento de infecções bacterianas, que consiste na administração, a um mamífero em carência de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico. Em formas de realização preferidas, o tratamento consiste na administração de quantidades terapeuticamente eficazes de gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico, em que a ΡΕ1458391 actividade dos antibióticos contra a infecção bacteriana é sinérgica. 0 invento também inclui um processo para modulação do metabolismo de bactérias, que consiste em se colocar as bactérias em contacto com uma quantidade anti-bacteriamente eficaz de gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico (eventualmente na forma de uma composição antibacteriana eficaz ou de um estojo ("kit") de composições, conforme aqui descrito). A modulação do metabolismo consiste, de forma apropriada, na inibição do crescimento das bactérias ou na morte dessas bactérias. A colocação em contacto adequado com as bactérias pode compreender o passo de administrar a um mamífero os antibióticos ou composição, ou estojo ("kit") de composições que os contêm. Em formas de realização preferidas, o processo consiste em se colocar as bactérias em contacto com uma quantidade antibacteriamente eficaz de gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico, ou composição, ou estojo ("kit") de composições que os contêm, em que a actividade dos antibióticos contra a infecção bacteriana é sinérgica.
As formulações adequadas compreendendo gemifloxacina incluem as descritas em WO 98/42705, EP 688772, na Pat. dos E.U.A. No. 5.776.944.
As formulações adequadas compreendendo antibiótico β-lactâmico são bem conhecidas na técnica da especialidade e encontram-se no mercado. 9 ΡΕ1458391 A gemifloxacina, ou um seu sal, podem ser formulados com um antibiótico β-lactâmico e veiculos ou diluentes farmacêuticos padrão, de acordo com procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica da especialidade. Estes procedimentos podem envolver mistura, granulação e compressão ou dissolução dos ingredientes, na forma adequada para a desejada preparação. 0 invento apresenta ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica formada por gemifloxacina, ou um seu sal, e um veiculo farmaceu-ticamente aceitável, que consiste em se misturar a combinação de gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 invento também apresenta ainda uma formulação para o tratamento de infecções bacterianas, contendo gemifloxacina, ou um seu sal, e antibiótico β-lactâmico. Em formas de realização preferidas, a formulação contem uma quantidade de gemifloxacina, ou um seu sal e antibiótico β-lactâmico, em que a actividade dos antibióticos contra a infecção bacteriana é sinérgica. 0 invento também inclui o uso de uma formulação constituída por gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções bacterianas. 10 ΡΕ1458391
Nas composições, estojos ("kits") e processos do presente invento, a infecção bacteriana é, de preferência, uma provocada por P. aeruginosa, S. Saprophyticus, E. faecalis, ou E. coli.
As infecções provocadas por P. aeruginosa incluem infecções de feridas, infecções do tracto urinário e infecções respiratórias, juntamente com infecções gerais num paciente imunodeprimido. As infecções provocadas por S. Saprophyticus e E. faecalis incluem infecções do tracto urinário e infecções gerais num paciente imunodeprimido. As infecções provocadas por E. coli incluem infecções do tracto urinário. O passo de contacto e o passo de administração, em qualquer dos processos do invento, podem ser executados de muitas maneiras, que serão facilmente evidentes para o técnico da especialidade. Contudo, é preferido que o passo de contacto e o passo de administração sejam uma condição de uma composição contendo gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico, ou, no caso de um estojo ("kit") de acordo com o presente invento, uma composição contendo gemifloxacina, ou um seu sal, e uma composição contendo um antibiótico β-lactâmico, com destino a um paciente humano em carência de tal composição ou de tais composições, ou directamente a bactérias em meio de cultura ou tampão.
Por exemplo, quando se coloca em contacto um 11 ΡΕ1458391 paciente humano ou se colocam em contacto as referidas bactérias num paciente humano ou in vitro, a ou as composições que contêm gemifloxacina, ou um seu sal, e/ou um antibiótico β-lactâmico, de preferência a ou as composições farmacêuticas, pode(m) ser administrada(s) de qualquer forma eficaz e conveniente, incluindo, por exemplo, administração por via tópica, oral, anal, vaginal, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, intra-nasal ou intradérmica, entre outras. É também preferido que estas composições sejam usadas em combinação com um veiculo ou veículos estéreis ou não estéreis, para uso com células, tecidos ou organismos, tal como um veículo farmaceuticamente aceitável adequado a administração a um indivíduo. Essas composições incluem, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de gemifloxacina, ou um seu sal, e/ou um antibiótico β-lactâmico, um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e, eventualmente, um aditivo de meios. Tais veículos podem incluir, sem limitar, soro fisiológico, solução salina tamponada, dextrose, água, glicerol, etanol e res-pectivas combinações. A ou as formulações devem estar de acordo com o modo de administração.
Quer em terapia como em profilaxia, a gemifloxacina, ou um seu sal, e o antibiótico β-lactâmico são, de preferência administrados a um indivíduo na forma de uma composição injectável (incluindo as composições contendo ambos os antibióticos, ou composições injectáveis separadas 12 ΡΕ1458391 contendo um ou o outro antibiótico), por exemplo, como uma dispersão aquosa estéril, de preferência uma isotónica.
Em alternativa, a gemifloxacina, ou um seu sal, e 0 antibiótico β-lactâmico, nos processos do invento, podem ser formulados para aplicação tópica, por exemplo, na forma de unguentos, cremes, loções, pomadas para os olhos, gotas para os ouvidos, produtos para lavar a boca, pensos e materiais para suturas impregnados, bem como aerossóis, e podem conter aditivos convencionais apropriados, incluindo, por exemplo conservantes, solventes para facilitar a penetração da droga, e emolientes em pomadas e cremes. Tais formulações tópicas podem também conter veículos ou excipientes convencionais compatíveis, por exemplo, bases de cremes ou de pomadas, e etanol ou álcool oleílico para loções. Esses veículos podem constituir cerca de 1% a cerca de 98%, em peso, da formulação; mais frequentemente, eles constituirão até cerca de 80%, em peso, da formulação.
Para administração a mamíferos, e mais particularmente a seres humanos, espera-se que a quantidade anti-bacteriana eficaz tenha um nível de dosagem diária do ingrediente activo de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, tipicamente cerca de 0,1 mg/kg a 1 mg/kg, de preferência, cerca de 1 mg/kg. Um médico determinará, em cada caso, uma dosagem que seja a mais adequada para um indivíduo, e tal variará com a idade, peso e resposta do indivíduo particular. As dosagens anteriores são exemplares do caso médio. Poderá, evidentemente, haver casos individuais em que são neces- 13 ΡΕ1458391 sárias maiores ou menores gamas de dosagem, e que se enquadram no âmbito deste invento. É preferido que a dosagem seja seleccionada com vista a modular o metabolismo das bactérias de modo a inibir ou a parar o crescimento das referidas bactérias ou a matar as referidas bactérias. O perito da técnica da especialidade pode identificar esta quantidade, como aqui indicado, ou usando outros processos conhecidos na técnica da especialidade, e.g., pela aplicação de testes MIC.
Uma outra forma de realização do invento, responsável pelo passo de colocação em contacto ou o passo de administração, contempla ainda a introdução de um dispositivo interior num paciente. Estes dispositivos interiores incluem, sem limitar, implantes cirúrgicos, dispositivos protéticos e cateteres, isto é, dispositivos que são introduzidos no corpo de um indivíduo e que permanecem nessa posição por longos períodos de tempo. Tais dispositivos incluem, por exemplo, articulações artificiais, válvulas para o coração, "pacemakers", enxertos vasculares, cateteres vasculares, "shunts" de fluido cerebrospinal, cateteres urinários e cateteres de diálise peritoneal contínua e ambulatória (CAPD). A gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico, ou uma composição, ou estojo ("kit") de composições do invento podem ser administrados por injecção para se obter um efeito sistémico contra bactérias relevantes, pouco antes da inserção de um dispositivo 14 ΡΕ1458391 interior. 0 tratamento pode ser continuado após a cirurgia, durante o tempo de vida, dentro do corpo, do dispositivo. Para além disso, a composição ou estojo ("kit") de composições poderão ser também usados para alargar a cobertura perioperativa de qualquer técnica cirúrgica, para prevenir infecções bacterianas de feridas.
Para além da acção terapêutica descrita anterior-mente, a gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico, ou uma composição, ou estojo ("kit") de composições usados nos processos do invento podem ser geralmente usados como um agente de tratamento de feridas para evitar a adesão de bactérias a proteínas matrizes expostas em tecido ferido e para uso profiláctico em tratamento dentário, como uma alternativa, ou em conjunto com profilaxia com antibióticos.
Em alternativa, a gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico, ou uma composição, ou estojo ("kit") de composições do invento podem ser utilizados para lavar um dispositivo de aplicação interior imediatamente antes da inserção. 0 agente activo estará, de preferência, presente a uma concentração de 1 pg/ml a 10 mg/ml, para lavagem de feridas ou dispositivos de aplicação interna.
Todos os documentos aqui citados ou referidos, incluindo patentes, pedidos de patentes publicadas ou não publicadas, e outras publicações são aqui incorporados como referência. 15 ΡΕ1458391
MELHOR FORMA DE REALIZAÇÃO DO INVENTO O invento será agora descrito pelos exemplos seguintes, que são ilustrativos e não se destinam a limitá-lo, conforme anteriormente descrito.
Exemplos
Procedeu-se à investigação do potencial para a terapia de combinação de gemifloxacina e um antibiótico β-lactâmico. 1) 0 efeito combinado de gemifloxacina e cefotaxima foi investigado em E. faecalis, usando-se um processo de titulação "checkerboard" (disposição em tabuleiro de damas). A avaliação quanto à sinergia foi realizada pelo cálculo de concentrações inibitórias parciais (FlCs), de acordo com o processo de Eliopoulos et al. (1996, Antimi-crobial Combination, Antibiotics in Laboratory Medicine (Combinação Antimicrobiana, Antibióticos em Medicina Laboratorial) Victor Lorian, 4th Edition, págs. 337-338, Baltimore, MD, Williams and Wilkins) . E. faecalis ATCC 29212 foi obtido da "SmithKline Beecham Anti-Infectives Research Culture Collection" e armazenado a -80°C em glicerol a 10%. Antes de se proceder ao teste, o isolado foi passado em placas de ágar (ágar tripticase soja contendo sangue de ovelhas a 5%) proveniente do material congelado armazenado durante dois dias 16 ΡΕ1458391 consecutivos. 0 caldo de Mueller Hinton ajustado com catiões (BBL, Cockeysville, MD) foi usado para o isolado.
As placas de diluição do caldo de microtitulação "checkerboard" (disposição em tabuleiro de damas) foram preparadas usando-se o sistema Hamilton Microlab AT Plus (Reno, NV). Foram feitas diluições em série duplas (50 μΐ) de cefotaxima em colunas 1 a 11 de uma placa de microtitulação. Foram preparadas manualmente diluições em série duplas de gemifloxacina e usou-se o sistema Hamilton Microlab AT Plus para se obter 25 μΐ de gemifloxacina a cada concentração nas filas A a G da placa de microtitulação. A gama de concentrações testada variou para cada combinação fármaco/organismo para abranger as extremidades de MIC dos componentes individuais. A linha 12 continha diluições em série duplas de apenas gemifloxacina e a linha H continha diluições em série duplas de apenas cefotaxa-cima. O último poço (H) na coluna 12 foi usado como um poço de controlo de crescimento positivo, contendo apenas meio e isolado de ensaio.
As bactérias foram diluídas para um padrão McFarland 0,5 e diluído a seguir 1/50. Cada poço foi inoculado com 25 μΐ do isolado para se obter uma densidade de inoculo final de aproximadamente 5 x 105 cfu/ml. Foi usado o MicroLab AT Plus 2 para adicionar o inoculo às placas de microtitulação. Após inoculação, as placas foram cobertas com uma tampa de placa de microtitulação de poço 96 e incubadas a 35°C em ar ambiente durante 20-24 horas. Uma alíquota de 10 μΐ do inoculo foi colocada em ágar 17 ΡΕ1458391 tripticase soja contendo sangue de ovelha a 5%, para determinar a pureza do inoculo de ensaio final. A seguir à incubação, foi usado um leitor por espelho de microtitulação (Cooke Instruments Ltd., England) que ajudou a determinar as extremidades MIC da micro-diluição. A MIC foi determinada como a mais baixa concentração do composto que inibiu o crescimento visível do organismo.
As Concentrações Inibitórias Fraccionadas (FICs) foram calculadas através da seguinte fórmula:
(A)/(MIC A) + (B)/(MIC B) = FIC A + FIC B = índice FIC em que:
A é a MIC do fármaco A na presença do fármaco B
B é a MIC do fármaco B na presença do fármaco A MIC A é a MIC do organismo ao fármaco A sozinho MIC B é a MIC do organismo ao fármaco B sozinho
FIC A é a concentração inibitória parcial do fármaco A
FIC B é a concentração inibitória parcial do fármaco B
Os índices de FIC foram interpretados usando os seguintes critérios: ^0,5 = Sinergia >0,5-1 = Adição >1 - 2 = Indiferença >2 = Antagonismo 18 ΡΕ1458391
As combinações de gemifloxacina/cefotaxima apresentaram um efeito sinérgico contra E. faecalis ATCC 29212.
Gemifloxacina pg/ml 0,008 _ _ _ Cefotaxima pg/ml - 64 32 16 Gemifloxacina MIC pg/ml 0, 008 0,008 0,008 Cefotaxima MIC pg/ml 16 - - _ FIC 0,31 0,5 0,38 0,31 Gemifloxacina MIC 0,03 0, 03 0,03 0,03 Cefotaxima MIC 256 256 256 256
Outras combinações de gemifloxacina/cefotaxima apresentaram um efeito aditivo ou indiferente contra E. faecalis ATCC 29212. Em poços onde se não observou crescimento, e a MIC de um dos agentes foi alcançada ou ultrapassada, o resultado foi registado como inibido. 2) S.Saprophyticus 662 foi obtido da "SmithKline
Beecham Anti-Infectives Research Culture Collection" e armazenado a -80°C em glicerol a 10%. Antes de se proceder ao teste, o isolado foi passado em placas de ágar (ágar tripticase soja contendo sangue de ovelhas a 5%) proveniente do material congelado armazenado durante dois dias consecutivos. O caldo de Mueller Hinton ajustado com catiões (BBL, Cockeysville, MD) foi usado para o isolado. O efeito combinado de gemifloxacina e amoxicilina foi investigado em S. saprophyticus 662, usando-se o 19 ΡΕ1458391 processo de titulação "checkerboard" (disposição em tabuleiro de damas), descrito no Exemplo 1.
Os índices de FIC foram calculados e interpretados como no Exemplo 1. Uma combinação de gemiflo-xacina/amoxicilina apresentou uma sinergia contra S. saprophyticus 662. gemifloxacina pg/ml 0,004 - amoxicilina pg/ml - 0,125 gemifloxacina MIC pg/ml - 0,004 amoxicilina MIC pg/ml 0,125 - FIC 0,50 0,5 gemifloxacina MIC 0,016 0,016 amoxicilina MIC 0,5 0,5
Outras combinações de gemifloxacina/amoxicilina apresentaram um efeito aditivo ou indiferente contra S. saprophyticus 662. Em poços onde se não observou crescimento e a MIC de um dos agentes tinha sido alcançada ou ultrapassada, o resultado foi registado como interdito. 3) E. coli ATCC 25922 foi obtido da "SmithKline
Beecham Anti-Infectives Research Culture Collection" e armazenado a -80°C em glicerol a 10%. Antes de se proceder ao ensaio, o isolado foi passado em placas de ágar (ágar tripticase soja contendo sangue de ovelhas a 5%) prove niente do material congelado armazenado durante dois dias consecutivos. O caldo de Mueller Hinton ajustado com catiões (BBL, Cockeysville, MD) foi usado para o isolado. 20 ΡΕ1458391 O efeito combinado de gemifloxacina e cefaclor foi investigado em E. coli ATCC 25922, usando-se o processo de titulação "checkerboard" (disposição em tabuleiro de damas), descrito no Exemplo 1. Os índices de FIC foram calculados e interpretados como no Exemplo 1.
Uma combinação de gemifloxacina e cefaclor apresentou uma sinergia contra E. coli 25922. gemifloxacina pg/ml 0,002 - cefaclor pg/ml - 1 gemifloxacina MIC pg/ml - 0,002 cefaclor MIC pg/ml 1 - FIC o LO O 0,5 gemifloxacina MIC 0,008 0,008 cefaclor MIC 4 4
Outras combinações de gemifloxacina e cefaclor apresentaram um efeito aditivo ou indiferente contra E. coli 25922. Em poços onde se não observou crescimento e a MIC de um dos agentes tinha sido alcançada ou ultrapassada, o resultado foi registado como interdito. 4) A actividade sinérgica de gemifloxacina em combinação com ceftazidima foi investigada em 27 estirpes de P. aeruginosa clinicamente isoladas, usando a técnica de "checkerboard" (disposição em tabuleiro de damas), que foi comparada à da combinação de ciprofloxacina/ceftazidima. 21 ΡΕ1458391 A combinação de gemifloxacina/ceftazidima revelou uma boa sinergia contra P. aeruginosa e tinha perfis sinérgicos melhores que a combinação de ciprofloxacina/ce-ftazidima. Para a combinação de gemifloxacina/ceftazidima, observou-se uma sinergia (FIC ^ 0,5) com 13 de 27 estirpes e um efeito aditivo ou indiferente (0,5 > FIC ^ 4) em 14 de 27 estirpes. Com uma combinação de ciprofloxacina/ceftazidima, verificou-se uma sinergia em 7 estirpes e um efeito aditivo ou indiferente em 20 estirpes. Não se verificou qualquer antagonismo (FIC >4) em nenhuma combinação. Para além disso, a combinação de gemifloxacina/ceftazidima revelou melhores perfis sinérgicos contra P. aeruginosa (gama de MIC: 0,063-1 pg/ml) do que a combinação de ciprofloxacina/ceftazidima (gama de MIC: 0,063-4 pg/ml), mesmo se a própria gemifloxacina (gama de MIC: 0,25-32 pg/ml), for menos potente que a ciprofloxacina (gama de MIC: 0,13-16 pg/ml).
Os organismos de ensaio eram isolados clínicos recolhidos na Coreia. Os organismos foram congelados a -70°C antes do ensaio. O ensaio foi feito pelo processo de disposição em tabuleiro de damas em placas de 96 poços, usando-se um caldo de Mueller-Hinton. A gemifloxacina e a ciprofloxacina foram submetidas a ensaio a 13 concentrações (0,016-64 pg/ml), e a ceftazidima foi submetida a ensaio a 6 concentrações (1-32 pg/ml). A solução de gemifloxacina e de ciprofloxacina foi distribuída sozinha na primeira fila e combinada com ceftazidima nas restantes filas. A ceftazidima foi também distribuída sozinha na primeira fila na 22 ΡΕ1458391 primeira coluna. As estirpes de ensaio de P. aeruginosa foram deixadas crescer durante 18 horas em caldo de Mueller-Hinton, e a seguir estas culturas foram diluídas com o mesmo meio fresco para a densidade de aproximadamente 107 CFU/mL. As concentrações bacterianas foram determinadas pela medição da densidade óptica ou turbidez da suspensão e foram verificadas por contagens de colónia padrão em placas de ágar livres de antibióticos. Uma solução bacteriana diluída foi colocada em placas de 96 poços contendo agentes antimicrobianos diluídos em série, para se obter 104 CFU por mancha. As placas foram incubadas de um dia para o outro por via aeróbia.
Foram determinadas as Concentrações Inibitórias Mínimas (MICs) para cada fármaco separado. Foi determinada a sinergia para poços ao longo da interface crescimento -não crescimento, calculando-se o índice da Concentração Inibitória Parcial (FIC). Os índices da Concentração Inibitória Parcial (FIC) foram calculadas através da seguinte fórmula:
índice FIC = FICA + FICB = [A] /MICa + [B]/MICB em que: FICA(0u b) é a FIC do fármaco A (ou B) MICA(ou b) é a MIC do organismo para o fármaco A (ou B) A (ou B) é a concentração da droga A (ou B), que é a concentração inibitória mais baixa. 23 ΡΕ1458391
Os índices de FIC foram interpretados usando os seguintes critérios: ^0,5 = Sinergia >0,5-1,0 = Adição >1,0-4,0 = Indiferença >4,0 = Antagonismo
As seguintes combinações de gemifloxacina/ cefta-zidima apresentaram uma sinergia contra a estirpe P. aeru-ginosa: P. Gemifloxacina Ceftazidima Cgemifloxacina ^ceftazidima fica FICb aeruginosa MIC μς/ιηΐ MIC μς/ιηΐ MIC μς/ιηΐ MIC μς/ιηΐ 6003 1 4 0,25 1 0,25 0,25 6021 1 4 0,25 1 0,25 0,25 6030 1 4 0,125 1 0,13 0,25 6045 4 64 1 8 0,25 0,13 6047 8 64 1 2 0,13 0,03 6113 0,5 8 0,125 2 0,25 0,25 6123 1 4 0,125 1 0,13 0,25 6173 1 4 0,125 1 0,13 0,25 P032 0,5 4 0,0625 1 0,13 0,25 P036 8 32 1 4 0,13 0,13 P039 2 8 0,5 2 0,25 0,25
Outras combinações de gemifloxacina/ceftazidima submetidas a ensaio apresentaram um efeito aditivo ou indiferente contra outras estirpes P. aeruginosa. 5) A actividade sinérgica de gemifloxacina ou ciprofloxacina em combinação com ceftazidima foi investigada em 6 estirpes de P. aeruginosa clinicamente isoladas. 24 ΡΕ1458391
Os organismos de ensaio eram isolados clínicos recolhidos na Coreia. Os organismos foram congelados a -70°C antes do ensaio. 0 efeito combinado de gemifloxacina ou ciproflo-xacina e ceftazidima foi investigado pelo processo de disposição em tabuleiro de damas em placas de 96 poços, usando-se um caldo de Mueller-Hinton. A gemifloxacina e a ciprofloxacina foram submetidas a ensaio a 12 concentrações (0,016-32 pg/ml), e a ceftazidima foi submetida a ensaio a 8 concentrações (0,25-32 pg/ml). A solução de gemifloxacina ou ciprofloxacina foi distribuída sozinha na primeira fila e combinada com ceftazidima nas restantes filas. A ceftazidima também foi colocada na primeira fila na primeira coluna. As estirpes de ensaio de P. aeruginosa foram deixadas crescer durante 18 horas em caldo de Mueller-Hinton, e a seguir estas culturas foram diluídas com o mesmo meio fresco para a densidade de aproximadamente 107 CFU/mL. As concentrações bacterianas foram determinadas pela medição da densidade óptica ou turbidez da suspensão e foram verificadas por contagens de colónia padrão em placas de ágar livres de antibióticos. Uma solução bacteriana diluída foi colocada em placas de 96 poços contendo agentes antimicrobianos diluídos em série, para se obter 5 X 105 CFU/mL. As placas foram incubadas a 35°C durante 18 horas.
Foram determinadas as Concentrações Inibitórias Mínimas (MICs) para cada fármaco separado e foi determinada a sinergia para poços ao longo da interface crescimento -não crescimento, calculando-se os índices FIC como no Exemplo 4. Os índices da Concentração Inibitória Parcial (FIC) foram calculadas e interpretados como no Exemplo 4. 25 ΡΕ1458391
As combinações de gemifloxacina/ceftazidima apresentaram sinergia para P. aerugínosa 6168, P003 e 6140. P. Gemifloxacina Ceftazidima ^gemifloxacina ^ceftazidima fica FICb aerugínosa MIC yg/ml MIC yg/ml MIC yg/ml MIC μg/ml 6168 0,5 32 0,0625 2 0,13 0,06 P003 2 32 0,125 2 0,06 0,06 6140 8 32 0,5 8 0,06 0,25
Combinações de gemifloxacina/ceftazidima submetidas a ensaio apresentaram um efeito aditivo contra outras estirpes P. aerugínosa 6016, 6156 e PA018R.
UTILIZAÇÃO INDUSTRIAL
De acordo com o presente invento, combinações de gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico fornecem um regime antibacteriano que tem um espectro de actividade mais alargado do que qualquer agente sozinho. Mais particularmente, tais combinações apresentam sinergia contra vários isolados clínicos de Pseudomonas aerugínosa, bem como estirpes de referência de Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus ou Escherichia colí, em relação a qualquer agente sozinho.
Lisboa, 29 de Novembro de 2007

Claims (10)

  1. ΡΕ1458391 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico para a preparação de um fármaco para tratamento de infecções antibacterianas, que consiste na administração separada, simultânea ou sequencial, a um paciente em carência, de uma quantidade efectiva de gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico.
  2. 2. A utilização de acordo com a reivindicação 1, que compreende a administração de mesilato de gemifloxacina .
  3. 3. A utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o antibiótico β-lactâmico é uma cefalosporina.
  4. 4. A utilização de acordo com a reivindicação 3, em que a cefalosporina é cefotaxima.
  5. 5. A utilização de acordo com a reivindicação 3, em que a cefalosporina é ceftazidima.
  6. 6. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico são administrados numa relação de cerca de 10:1 a cerca de 1/10 (em peso). 2 ΡΕ1458391
  7. 7. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a infecção bacteriana é provocada por Pseudomonas aeruginosa.
  8. 8. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que são administrados, sobretudo em simultâneo, uma quantidade eficaz de gemi-floxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico.
  9. 9. A utilização de acordo com a reivindicação 8, em que se procede à administração conjunta de composições separadas compreendendo gemifloxacina, ou um seu sal, e um antibiótico β-lactâmico.
  10. 10. Um estojo ("kit") contendo uma formulação de gemif loxacina, ou um seu sal, e uma formulação de antibiótico β-lactâmico. Lisboa, 29 de Novembro de 2007 1 ΡΕ1458391 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * EF 638772 A * US 5776944 A * WQ 3842705 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * AítSbiGftes in Lataatoty Medicine. ELIOFOU LOS et ai. Antfeitoobiai Combircations. Williarnsand Wiffcins, 1396, 337-338
PT02795444T 2001-11-30 2002-11-29 Um processo para tratamento de infecções bacterianas através do uso de gemifloxacina ou um seu sal e um antibiótico b-lactâmico PT1458391E (pt)

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