ES2299430T3 - Utilizacion de compuestos de gemifloxacina contra bacterias. - Google Patents
Utilizacion de compuestos de gemifloxacina contra bacterias. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de gemifloxacina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la elaboración de una composición de medicamento antibacteriano eficaz para tratar o impedir una infección bacteriana por bacterias patógenas Mycoplasma en un mamífero susceptible de tener o que corre el riesgo de tener una infección con bacterias patógenas Mycoplasma.
Description
Utilización de compuestos de gemifloxacina
contra bacterias.
Esta invención se refiere, en parte, a las
recientemente identificadas utilizaciones de un compuesto de
gemifloxacina contra las bacterias patógenas atípicas del tracto
respiratorio superior del género bacteriano Legionella y
Micoplasma, tal como la Mycoplasma pneumoniae.
Se ha demostrado que las quinolonas son eficaces
en distintos grados contra un espectro de patógenos bacterianos.
Sin embargo, debido a que las enfermedades causadas por estos
patógenos van en aumento, existe una necesidad de compuestos
antimicrobianos que sean más potentes que el actual grupo de
quinolonas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El mesilato de gemifloxacina
(SB-265805) es una nueva fluoroquinolona útil como
potente agente antibacteriano. En la solicitud de patente
PCT/KR98/00051, publicada como WO 98/42705, se describen en detalle
compuestos de gemifloxacina. La solicitud de patente EP 688 772
revela nuevos derivados de ácido
quinolin(naftiridin)carboxílico, incluyendo el ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
anhidro de fórmula I.
La PCT/KR98/00051 describe el metanosulfonato
del ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
y sus hidratos, incluyendo el sesquihidrato.
Se proporciona aquí una invención basada, en
parte, en un número de descubrimientos significativos realizados
mediante la utilización de un compuesto de gemifloxacina contra un
espectro de bacterias.
Aunque las pruebas in vitro de los nuevos
compuestos antimicrobianos a menudo son extensas, estos estudios
tienden a centrarse en un espectro limitado de patógenos bacterianos
anaeróbicos típicos (Cormicon y col., Antimicrob. Agents
Chemother., 41:204-211, 1997; Hohl y col., Clin.
Microbiol. Infect., 4:280-284, 1998; Marco y col.,
J. Antimicrob. Chemother., 40:605-607, 1997).
Además, se ha encontrado una actividad de la gemifloxacina contra
las bacterias anaeróbicas típicas (Goldstein y col., Antimicrob.
Agents Chemother., Submitted); se demostró actividad contra
Bacteroides fragilis y contra algunas cepas de
Prevotella y Porphyromonas, pero sólo una actividad
limitada contra B. thetalotaomicron, B. distasonis y B.
ovatus. Faltan datos sobre la actividad de los nuevos
compuestos de quinolona contra muchos de los patógenos anaeróbicos
que se encuentran con menos frecuencia, tales como
Actinomyces spp., Anaerobiospirrilum spp.,
Porphyromonas spp. y Bilophila wadsworthia.
Se proporciona aquí una invención basada, en
parte, en un descubrimiento significativo realizado con un compuesto
de gemifloxacina contra un espectro de la variedad
Legionella aislado de infecciones nosocomiales o adquiridas
del tracto respiratorio y de fuentes ambientales, demostrándose que
la actividad del compuesto de gemifloxacina utilizado era superior
a la de cierto número de quinolonas, tal como se describe más
detalladamente aquí. Los compuestos de gemifloxacina son compuestos
valiosos para el tratamiento de enfermedades causadas por o
asociadas a los patógenos atípicos del tracto respiratorio,
satisfaciendo así otra necesidad médica todavía no satisfecha.
Además, la presente invención proporciona un
descubrimiento significativo realizado mediante un compuesto de
gemifloxacina contra los Mycoplasma, lo que demuestra que la
actividad del compuesto de gemifloxacina utilizado era superior a
la de cierto número de quinolonas, tal como se describe más
detalladamente aquí. Los compuestos de gemifloxacina son compuestos
valiosos para el tratamiento de infecciones bacterianas causadas
por un espectro de patógenos Mycoplasma, incluyendo aquellos
resistentes a la terapia oral habitual, satisfaciendo así otra
necesidad médica no satisfecha.
KIM y col., en "Synthesis and antibacterial
activities of LB20304: a new fluoronaphthyridone antibiotic
containing novel oxime functionalized pyrrolidine" ANTIMICROBIAL
AGENTS AND CHEMOTHERAPY, AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY,
WASHINGTON, DC, US, 17 de septiembre de 1995, página 148, describen
la actividad antibacteriana de la gemifloxacina (LB20304) contra
diversos patógenos, incluidos S. aureus, P.
aeruginosa, E. faecalis.
MORRISSEY I. y col., en "THE BACTERIAL
ACTIVITY OF GEMIFLOXACIN AND OTHER FLUOROQUINOLONES AGAINST S.
PNEUMONIAE", JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY, SAUNDERS
CO. LTD., LONDON, GB, vol. 44, nº SUPPL A, julio de 1999, página
147, revelan la actividad antibacteriana de la gemifloxacina
(LB20304) contra S. pneumoniae, incluidas cepas resistentes
a la ciprofloxacina.
CORMICAN M.G. y col., en "STUDIES TO ESTABLISH
QUALITY CONTROL RANGES FOR SB-265805 (LB20304) WHEN
USING NATIONAL COMMITTEE FOR CLINICAL LABORATORY STANDARDS
ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TEST METHODS", JOURNAL OF CLINICAL
MICROBIOLOGY, WASHINGTON, DC, US, vol. 37, nº 1, enero de 1999,
páginas 279-280, describen la actividad
antibacteriana de la gemifloxacina (LB20304) contra varios
patógenos, incluyendo S. aureus, P. aeruginosa, E.
faecalis, S. pneumoniae y H. influenzae.
JOHNSON D.M. y col, en
"ANTI-STREPTOCOCCAL ACTIVITY OF
SB-265805 (LB20304), A NOVEL FLUORONAPHTHYRIDONE,
COMPARED WITH FIVE OTHER COMPOUNDS, INCLUDING QUALITY CONTROL
GUIDE-LINES", DIAGNOSTIC MICROBIOLOGY AND
INFECTIOUS DISEASES, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHING CO., AMSTERDAM,
NL, vol. 33, nº 2, febrero de 1999, páginas 87-91,
describen la actividad antibacteriana de la gemifloxacina
(LB20304/SB265805) contra S. pneumoniae, incluidas cepas
resistentes a la ciprofloxacina.
OH J-I y col., en "IN
VITRO AND IN VIVO EVALUATIONS OF LB20304, A NEW
FLUORONAPHTHYRIDONE", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,
AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY, WASHINGTON, DC, US, vol. 40, nº
6, junio de 1996, páginas 1564-1568, describen la
actividad antibacteriana de la gemifloxacina (LB20304) contra varios
patógenos, incluidos S. pneumoniae y P.
aeruginosa.
KIM M-Y y col., en "IN
VITRO ACTIVITIES OF LB20304, A NEW FLUOROQUINOLONE", ARCHIVES
OF PHARMACAL RESEARCH, NATL. FISHERIES UNIVERSITY, PUSAN, KR, vol.
19, nº 1, 1996, páginas 52-59, describen la
actividad antibacteriana de la gemifloxacina (LB20304) contra
varios patógenos, incluidos S. aureus, P. aeruginosa,
S. pneumoniae.
CORMICAN M.G. y col., en "ANTIMICROBIAL
ACTIVITY AND SPECTRUM OF LB20304, A NOVEL FLUORONAPHTHYRIDONE",
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, AMERICAN SOCIETY FOR
MICROBIOLOGY, WASHINGTON, DC, US, vol. 41, nº 1, enero de 1997,
páginas 204-211, describen la actividad
antibacteriana de la gemifloxacina (LB20304) contra varios
patógenos, incluidos S. aureus, P. aeruginosa, S.
pneumoniae, Clostridium, Peptostreptococcus y
H. influenzae.
OH J-I y col., en "IN
VITRO AND IN VIVO ANTIBACTERIAL ACTIVITIES OF LB20304, A
NEW FLUORONAPHTHYRIDONE", ANNUAL ICAAC ABSTRACTS, XX, XX, 12 de
septiembre de 1995, página 148, y PAEK K-S y col.,
en "BACTERICIDAL ACTIVITIES OF LB20304, A NEW
FLUOROQUINOLONE", ARCHIVES OF PHARMACAL RESEARCH, NATL. FISHERIES
UNIVERSITY, PUSAN, KR, vol. 19, nº 4, 1996, páginas
317-320, describen la actividad antibacteriana de la
gemifloxacina (LB20304) contra S. aureus y P.
aeruginosa.
MARCO F. y col., en "ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF
LB20304, A FLUORONAPHTHYRIDONE, TESTED AGAINST ANAEROBIC
BACTERIA", JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY, SAUNDERS CO.
LTD., LONDON, GB, vol. 40, nº 4, 1997, páginas
605-607, XP000911923 ISSN:
0305-7453, describen la actividad antibacteriana de
la gemifloxacina (LB20304) contra bacterias anaeróbicas, en
particular contra Peptostreptococcus.
Un objetivo de la invención consiste en la
utilización de un compuesto de gemifloxacina en la preparación de
un medicamento para modular el metabolismo de las bacterias
patógenas atípicas del tracto respiratorio superior, que comprende
la etapa de poner en contacto las bacterias patógenas atípicas del
tracto respiratorio superior con una cantidad antibacteriana eficaz
de dicha composición, la cual comprende un compuesto de
gemifloxacina o un derivado antibacteriano eficaz del mismo.
Dichas bacterias patógenas atípicas del tracto
respiratorio superior se seleccionan de entre el grupo consistente
en: un miembro del género Legionella, una cepa de
Legionella pneumophila, un serogrupo 1 de Legionella
pneumophila, un serogrupo 2 de Legionella pneumophila, un
serogrupo 3 de Legionella pneumophila, un serogrupo 4 de
Legionella pneumophila, un serogrupo 5 de Legionella
pneumophila, un serogrupo 6 de Legionella pneumophila,
un serogrupo 7 de Legionella pneumophila, un serogrupo 8 de
Legionella pneumophila, una cepa de Legionella
dumoffii, una cepa de Legionella longbeacheae, una cepa
de Legionella micdadei, una cepa de Legionella
oakridgensis, una cepa de Legionella feelei, una cepa de
Legionella anisa, una cepa de Legionella
sainthelensi, una cepa de Legionella bozemanii, una cepa de
Legionella wadsworthii, una cepa de Legionella jordanis y una cepa
de Legionella gormanii.
La invención proporciona también la utilización
de un compuesto de gemifloxacina en la preparación de un medicamento
para tratar o impedir una infección bacteriana por bacterias
patógenas atípicas del tracto respiratorio superior, que comprende
la etapa de administrar una cantidad antibacteriana eficaz de una
composición que incluye un compuesto de gemifloxacina a un mamífero
susceptible de tener o que corre el riesgo de tener una infección
de bacterias patógenas atípicas del tracto respiratorio
superior.
La invención proporciona otras realizaciones
preferentes en las que dichas bacterias del género Legionella
son: una cepa de L. pneumophila, un serogrupo 1 de L.
pneumophila, un serogrupo 2 de L. pneumophila, un
serogrupo 3 de L. pneumophila, un serogrupo 4 de L.
pneumophila, un serogrupo 5 de L. pneumophila, un
serogrupo 6 de L. pneumophila, un serogrupo 7 de L.
pneumophila, un serogrupo 8 de L. pneumophila, una cepa
de L. dumoffii, una cepa de L. longbeacheae, una cepa
de L. micdadei, una cepa de L. oakridgensis, una cepa
de L. feelei, una cepa de L. anisa, una cepa de L.
sainthelensi, una cepa de L. bozemanii, una cepa de L.
wadsworthii, una cepa de L. jordanis y una cepa de L.
gormanii.
En las utilizaciones de la invención es
preferente que dicho contacto se realice una vez al día.
Un objeto de la invención consiste en la
utilización de un compuesto de gemifloxacina en la preparación de
un medicamento para modular el metabolismo de bacterias patógenas
Mycoplasma, que comprende la etapa de poner en contacto las
bacterias patógenas Mycoplasma con una cantidad
antibacteriana eficaz de una composición que incluye un compuesto
de gemifloxacina o un derivado antibacteriano eficaz del mismo.
Otro objeto de la invención consiste en una
utilización donde dichas bacterias patógenas Mycoplasma se
seleccionan de entre el grupo consistente en: Mycoplasma
pneumoniae, M. hominis, M. fermentans, M. genitalium, M.
penetrans y Ureaplasma urealyticum.
La invención también proporciona la utilización
de un compuesto de gemifloxacina en la preparación de un medicamento
para tratar o impedir una infección bacteriana por bacterias
patógenas Mycoplasma, que comprende la etapa de administrar
una cantidad antibacteriana eficaz de una composición que incluye un
compuesto de gemifloxacina a un mamífero susceptible de tener o que
corre el riesgo de tener una infección de bacterias patógenas
Mycoplasma.
La invención proporciona otras utilizaciones
preferentes en las que dichas bacterias se seleccionan de entre el
grupo consistente en Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, M.
fermentans, M. genitalium, M. penetrans y Ureaplasma
urealyticum.
Una utilización preferente de la invención
emplea un compuesto de gemifloxacina que es mesilato de
gemifloxacina, en particular sus hidratos, en especial hemihidratos
y sesquihidratos del mismo.
Se proporciona aquí otra utilización preferente
donde la citada modulación del metabolismo inhibe el crecimiento de
dichas bacterias o las mata.
Se proporciona aquí otra utilización preferente
donde la citada puesta en contacto de dichas bacterias comprende
otra etapa de introducción de dicha composición en un mamífero,
particularmente en un ser humano.
Se proporciona también una utilización mediante
el empleo de un compuesto de gemifloxacina en aplicaciones
veterinarias, particularmente en el ganado.
La presente invención proporciona, entre otras
cosas, métodos para utilizar una composición que comprende un
compuesto de gemifloxacina contra bacterias patógenas atípicas del
tracto respiratorio superior, en especial contra un miembro del
género Legionella, una cepa de L. pneumophila, un
serogrupo 1 de L. pneumophila, un serogrupo 2 de L.
pneumophila, un serogrupo 3 de L. pneumophila, un
serogrupo 4 de L. pneumophila, un serogrupo 5 de L.
pneumophila, un serogrupo 6 de L. pneumophila, un
serogrupo 7 de L. pneumophila, un serogrupo 8 de L.
pneumophila, una cepa de L. dumoffii, una cepa de L.
longbeacheae, una cepa de L. micdadei, una cepa de L.
oakridgensis, una cepa de L. feelei, una cepa de L.
anisa, una cepa de L. sainthelensi, una cepa de L.
bozemanii, una cepa de L. wadsworthii, una cepa de L. jordanis o
una cepa de L. gormanii.
Tal como se emplea aquí, el término
"compuesto(s) de gemifloxacina" significa un compuesto
que tiene la actividad antibacteriana descrita en la solicitud de
patente PCT/KR98/00051, publicada como WO 98/42705, o la solicitud
de patente EP 688772.
Esta invención se basa, en parte, en los
análisis que evalúan la actividad in vitro y el efecto
postantibiótico (en adelante "PAE") de la gemifloxacina en
comparación con los de trovafloxacina, moxifloxacina,
grepafloxacina, levofloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina,
azitromicina, claritromicina, eritromicina y rifampicina contra
aislados de Legionella pneumophila y demás Legionella
spp. Los aislados de ensayo incluían el serogrupo
1-12 (204) de L. pneumophila, L.
dumoffii (10), L. micdadei (10) y L. longbeacheae
(7). Se determinó el PAE exponiendo los aislados a los
antimicrobianos de ensayo durante 1 hora a cuatro veces la
concentración inhibidora mínima (en adelante "MIC"). Se eliminó
el antimicrobiano mediante tres centrifugaciones consecutivas en
caldo fresco. Se calculó el PAE midiendo la cinética de crecimiento
bacteriano en cultivos similares libres de antimicrobiano. La
rifampicina y la trovafloxacina fueron los agentes más activos
ensayados (MIC_{90} \leq 0,008 mg/l). La gemifloxacina demostró
una gran potencia (MIC_{50} 0,016 mg/l), comparable a la de la
levofloxacina, grepafloxacina y moxifloxacina (MIC_{90} 0,016
mg/l) y más activa que la ciprofloxacina y la ofloxacina
(MIC_{90} 0,03 mg/l). Contra L. dumoffii y L.
longbeacheae, la gemifloxacina (MIC_{90} 0,06 mg/l) era tan
activa como la ciprofloxacina, la ofloxacina, la grepafloxacina y la
moxifloxacina. Contra L. pneumophila resistente a la
eritromicina, la gemifloxacina mostró el PAE más largo, de 4,65
horas, en comparación con las 4,18 horas de la grepafloxacina, las
3,38 horas de la moxifloxacina y las 2,83 horas de la
trovafloxacina. El PAE de la gemifloxacina era notablemente superior
al de la rifampicina (0,9 h), la claritromicina (1,9 h) y la
levofloxacina (2,59 h). Contra L. pneumophila sensible a la
eritromicina, solamente gemifloxacina, moxifloxacina,
levofloxacina, ofloxacina y ciprofloxacina tenían un PAE de 3 horas.
Para Legionella spp., distinta de L. pneumophila,
resistente a la eritromicina, gemifloxacina, moxifloxacina,
levofloxacina y ofloxacina tenían sus PAE superiores a 3 horas, que
era notablemente mayor que el PAE de la ciprofloxacina,
grepafloxacina y eritromicina. La vida media para la gemifloxacina y
los datos presentados aquí indican un PAE significativo para
soportar la administración una vez al día de este agente
para el tratamiento de infecciones por Legionella, siendo preferente esta dosificación en los métodos de la invención.
para el tratamiento de infecciones por Legionella, siendo preferente esta dosificación en los métodos de la invención.
El rango de MIC de la gemifloxacina contra los
serogrupos 1-9 de L. pneumophila era de
0,008-0,06 mg/l (Tablas 2 y 3). La gemifloxacina
era 5-6 veces más activa que la eritromicina contra
las cepas de L. pneumophila ensayadas. La actividad de la
gemifloxacina contra las cepas de L. pneumophila era más alta
que la de la ciprofloxacina y ofloxacina, pero similar a la de la
grepafloxacina y moxifloxacina.
Las cepas de L. pneumophila de los
serogrupos 1-3 y 7-9 eran más
sensibles a la gemifloxacina que las de los serogrupos
4-6. Contra la L. pneumophila más frecuente,
como el serogrupo 1, la MIC_{90} de gemifloxacina (0,016 mg/l)
era superior a la de la azitromicina, claritromicina, eritromicina,
ofloxacina y ciprofloxacina.
Contra L. dumoffii y L.
longbeacheae, la gemifloxacina, grepafloxacina y claritromicina
mostraron una actividad superior a la azitromicina y eritromicina
(Tabla 4). Contra L. micdadei, las MIC dela gemifloxacina,
ciprofloxacina, ofloxacina y moxifloxacina eran 5 veces más activas
que las de la eritromicina.
Contra L. pneumophila resistente a la
mitromicina, sólo gemifloxacina, moxifloxacina y grepafloxacina
mostraron un PAE medio superior a 3 horas (Tabla 5). La
claritromicina, eritromicina y rifampicina mostraron un PAE
inferior a 2 horas contra estas cepas. Contra la Legionella
spp. distinta de la pneumophila resistente a la
eritromicina, gemifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina,
ofloxacina y rifampicina mostraron un PAE medio superior a 3 horas,
y eritromicina y claritromicina inferior a 2 horas.
Contra la L. pneumophila sensible a la
eritromicina, gemifloxacina, moxifloxacina, ofloxacina y
ciprofloxacina mostraron un PAE medio superior a 3 horas. La
gemifloxacina y la ofloxacina fueron las únicas quinolonas que
mostraron un PAE medio superior a 2 horas contra la
Legionella spp. distinta de la L. pneumophila
sensible a la eritromicina.
La gemifloxacina es un agente antimicrobiano
eficaz contra la mayoría de las Legionella spp, y era
notablemente superior que la terapia habitualmente utilizada contra
la legionelosis, la eritromicina.
Contra la L. pneumophila sensible a la
eritromicina, el PAE medio de la gemifloxacina (3,49 horas) era al
menos una hora mayor que el de la trovafloxacina, levofloxacina y
claritromicina.
Contra la Legionella spp. distinta de la
pneumophila sensible a la eritromicina, el PAE medio de la
gemifloxacina (2,27 horas) era al menos una hora mayor que el de la
trovafloxacina, moxifloxacina y claritromicina.
Contra la L. pneumophila resistente a la
eritromicina, el PAE medio de la gemifloxacina (4,65 horas) era
notablemente superior al PAE medio de la trovafloxacina,
levofloxacina, ciprofloxacina, azitromicina, claritromicina,
eritromicina y rifampicina. Se observó también una diferencia en el
PAE medio entre la gemifloxacina y la trovafloxacina contra la
Legionella spp distinta de la L. pneumophila.
Los resultados de este estudio indican que la
gemifloxacina es un agente prometedor para el tratamiento de
infecciones del tracto respiratorio inferior causadas por la
Legionella spp.
La invención proporciona una utilización para
modular el metabolismo de las bacterias patógenas atípicas del
tracto respiratorio superior tal como se ha descrito anteriormente.
Los especialistas pueden elegir fácilmente las bacterias patógenas
atípicas del tracto respiratorio superior o los pacientes infectados
o susceptibles de estar infectados con estos organismos para poner
en práctica los métodos de la invención, por ello las bacterias
útiles en los métodos de la invención son las que se describen
aquí.
La invención también proporciona una utilización
de un compuesto de gemifloxacina en la preparación de un
medicamento para tratar o impedir una infección bacteriana por
bacterias patógenas atípicas del tracto respiratorio superior, que
comprende la etapa de administrar una cantidad antibacteriana eficaz
de una composición que incluye un compuesto de gemifloxacina a un
mamífero, preferentemente a un ser humano, susceptible de tener o
que corre el riesgo de tener una infección de bacterias patógenas
atípicas del tracto respiratorio superior.
Un objeto preferente de la invención proporciona
un método en el que dichas bacterias patógenas atípicas del tracto
respiratorio superior se seleccionan de entre el grupo consistente
ne: un miembro del género Legionella, una cepa de L.
pneumophila, un serogrupo 1 de L. pneumophila, un
serogrupo 2 de L. pneumophila, un serogrupo 3 de L.
pneumophila, un serogrupo 4 de L. pneumophila, un
serogrupo 5 de L. pneumophila, un serogrupo 6 de L.
pneumophila, un serogrupo 7 de L. pneumophila, un
serogrupo 8 de L. pneumophila, una cepa de L.
dumoffii, una cepa de L. longbeacheae, una cepa de L.
micdadei, una cepa de L. oakridgensis, una cepa de L.
feelei, una cepa de L. anisa, una cepa de L.
sainthelensi, una cepa de L. bozemanii, una cepa de L.
wadsworthii, una cepa de L. jordanis y una cepa de L. gormanii.
El especialista puede identificar estos organismos tal como está
previsto aquí, así como utilizar otros métodos conocidos en la
técnica, por ejemplo ensayos MIC.
La presente invención proporciona, entre otras
cosas, métodos para utilizar una composición que comprende un
compuesto de gemifloxacina contra un espectro de bacterias
patógenas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Esta invención se basa, en parte, en los
análisis que evalúan la actividad in vitro de un compuesto de
gemifloxacina, así como otras nuevas quinolonas y macrólidos que
utilizan aislados clínicos de vías inferiores y cepas del tipo de
las especies de Mycoplasma comúnmente encontradas en el
tracto respiratorio y urogenital de humano. Los organismos
utilizados en los análisis incluían Mycoplasma pneumoniae
(MPN), M. hominis (Mh), M. fermentans (Mf), M.
genitalium (Mg), M. penetrans (Mp) y Ureaplasma
urealyticum (Uu). Las Concentraciones Inhibidoras Mínimas (MIC)
se determinaron utilizando un método de dilución en microcaldo. Los
ensayos para la Ureaplasma urealyticum se realizaron en los
medios 10B y todos los demás ensayos de mycoplasma se
llevaron a cabo en un medio SP4. Los medicamentos de referencia con
los que se comparó la gemifloxacina, siendo de utilidad al mismo
tiempo en los métodos de la invención, incluyen levofloxacina (Lev),
trovafloxacina (Tro), grepafloxacina (Gre), azitromicina (Azi),
claritromicina (Cla), tetraciclina (Tet) y clindamicina (Cli). Los
resultados de estos ensayos MIC figuran en la Tabla 6.
Dependiendo de las especies ensayadas, la
gemifloxacina tenía resultados variables cuando se comparaba con
los macrólidos. La gemifloxacina era tan activa o más activa in
vitro en comparación con la tetraciclina, clindamicina y demás
quinolonas.
La invención proporciona una utilización para
modular el metabolismo de las bacterias patógenas Mycoplasma.
Los especialistas pueden elegir fácilmente las bacterias patógenas
Mycoplasma o a los pacientes infectados o susceptibles de
estar infectados con estos organismos para poner en práctica los
métodos de la invención. Alternativamente, las bacterias que sirven
en los métodos de la invención son las que se describen aquí.
La invención proporciona también la utilización
de un compuesto de gemifloxacina en la preparación de un medicamento
para tratar o impedir una infección bacteriana por bacterias
patógenas Mycoplasma, que comprende la etapa de administrar
una cantidad antibacteriana eficaz de una composición que incluye un
compuesto de gemifloxacina a un mamífero, preferentemente a un ser
humano, susceptible de tener o correr el riesgo de tener una
infección con bacterias patógenas Mycoplasma.
Aunque un objeto preferente de la invención
proporciona un método en el que dichas bacterias patógenas
Mycoplasma se seleccionan de entre el grupo consistente en:
Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, M. fermentans, M. genitalium,
M. penetrans y Ureaplasma urealyticum, se pueden incluir
también en los métodos otras bacterias patógenas Mycoplasma.
Los especialistas pueden identificar estos organismos tal como está
previsto aquí, así como emplear otros métodos conocidos en la
técnica, por ejemplo ensayos MIC.
La etapa de puesta en contacto en cualquiera de
las utilizaciones de la invención puede llevarse a cabo de muchas
maneras que serán fácilmente evidentes para los especialistas. Sin
embargo, es preferible que la etapa de puesta en contacto consista
en el suministro de una composición que comprende un compuesto de
gemifloxacina a un paciente humano que necesita esta composición o
directamente a las bacterias en un medio de cultivo o tampón.
Por ejemplo, cuando se pone en contacto a un
paciente humano o se ponen en contacto dichas bacterias en un
paciente humano o in vitro, particularmente según cualquiera
de los métodos de la invención, las composiciones que comprenden un
compuesto de gemifloxacina, preferentemente las composiciones
farmacéuticas, pueden administrarse de forma eficaz, adecuada,
incluyendo por ejemplo, la administración por vía tópica, oral,
anal, vaginal, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular,
subcutánea, intranasal o intradérmica, entre otras.
También es preferible que estas composiciones se
empleen, en cualquiera de las utilizaciones de la invención en
combinación con uno o más vehículos no estériles o estériles para su
utilización con células, tejidos u organismos, tal como un vehículo
farmacéutico adecuado para su administración a un sujeto. Estas
composiciones comprenden, por ejemplo, un aditivo en un medio o una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención,
un compuesto de gemifloxacina, y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Estos vehículos pueden incluir, pero
no se limitan a, una solución salina, una solución salina tamponada,
dextrosa, agua, glicerol, etanol y combinaciones de los mismos. La
formulación debe adaptarse al modo de administración. Los
compuestos de gemifloxacina y las composiciones de las utilizaciones
de la invención pueden emplearse, en cualquiera de los usos de la
invención, solos o junto con otros compuestos, tal como compuestos
inhibidores de la bomba de eflujo bacteriana o compuestos
antibióticos, particularmente compuestos sin quinolona, por ejemplo
antibióticos beta-lactama.
En la terapia o como profiláctico, el agente
activo de un método de la invención se administra preferentemente a
un individuo en forma de composición inyectable, por ejemplo como
dispersión acuosa estéril, preferentemente isotónica.
Como alternativa, los compuestos o composiciones
de gemifloxacina en cualquiera de las utilizaciones de la invención
se pueden formular para su aplicación tópica, por ejemplo en forma
de ungüentos, cremas, lociones, ungüentos oculares, gotas oculares,
gotas para los oídos, enjuagues, suturas y apósitos impregnados, así
como aerosoles, y pueden contener los aditivos convencionales
apropiados, incluyendo, por ejemplo, conservantes, disolventes para
ayudar a la penetración del medicamento y emolientes en los
ungüentos y cremas. Estas formulaciones tópicas pueden contener
también vehículos convencionales compatibles, por ejemplo bases para
cremas o ungüentos y etanol y oleil alcohol para las lociones.
Estos vehículos pueden constituir desde aproximadamente un 1% hasta
aproximadamente un 98% en peso de la formulación; normalmente,
constituirán aproximadamente hasta un 80% en peso de la
formulación.
Para la administración a los mamíferos, y
particularmente a los seres humanos, se espera que la cantidad
antibacteriana eficaz tenga un nivel de dosificación diaria del
agente activo de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, típicamente de
aproximadamente 0,1 mg/kg a 1 mg/kg, preferentemente 1 mg/kg
aproximadamente. El médico, en cualquier caso, determinará una
dosificación concreta que será la más adecuada para un individuo y
que variará con la edad, peso y respuesta del individuo particular.
Las dosificaciones anteriores son ilustrativas de un promedio de
casos. Por supuesto, pueden existir ejemplos individuales en los
que hagan falta rangos de dosificación más altos o más bajos,
encontrándose éstos dentro del alcance de esta invención. Es
preferible seleccionar la dosificación para modular el metabolismo
de las bacterias de modo que se inhiba o interrumpa el crecimiento
de dichas bacterias o matando dichas bacterias. El especialista
puede identificar esta cantidad tal como está previsto aquí, así
como utilizar otros métodos conocidos en la técnica, por ejemplo
aplicando ensayos MIC.
Otra realización de la invención prevé la etapa
de poner en contacto las utilizaciones de la invención comprendiendo
además poner en contacto con el paciente un dispositivo interno.
Los dispositivos internos incluyen, sin limitarse a los mismos,
implantes quirúrgicos, dispositivos protésicos y catéteres, es
decir, aquellos dispositivos que se introducen en el cuerpo de un
individuo y permanecen en su posición durante un tiempo prolongado.
Estos dispositivos incluyen, por ejemplo, articulaciones
artificiales, válvulas cardíacas, marcapasos, injertos vasculares,
catéteres vasculares, derivaciones de fluido cerebroespinal,
catéteres urinarios y catéteres de diálisis peritoneal ambulatoria
continua (CAPD).
Se puede administrar vía inyección un compuesto
o composición de gemifloxacina de la invención para lograr un
efecto sistémico según la invención contra una bacteria poco antes
de la inserción de un dispositivo interior. El tratamiento puede
continuar después de la cirugía durante el tiempo de permanencia en
el cuerpo del dispositivo. Además, la composición se puede utilizar
también para ampliar la cobertura perioperativa de cualquier técnica
quirúrgica para impedir infecciones bacterianas en heridas.
Además de la terapia descrita anteriormente, en
general puede emplearse un compuesto o una composición de
gemifloxacina utilizada en los métodos de esta invención como agente
de tratamiento de heridas para impedir la adherencia bacteriana a
las proteínas matriciales, expuestas en el tejido de la herida, y
para uso profiláctico en el tratamiento dental, como alternativa a,
o conjuntamente con, la profilaxis antibiótica.
Alternativamente, se puede utilizar un compuesto
o composición de gemifloxacina de la invención para lavar un
dispositivo interior inmediatamente antes de su inserción.
Preferentemente, el agente activo estará presente a una
concentración de 1 \mug/ml a 10 mg/ml para lavar heridas o los
dispositivos interiores.
Las realizaciones preferentes de la invención
incluyen, entre otras cosas, aquellas utilizaciones donde
composición comprende gemifloxacina o un derivado farmacéuticamente
aceptable de la misma.
La presente invención se describe además
mediante los siguientes ejemplos. Se proporcionan los ejemplos
solamente para ilustrar la invención como referencia a las
realizaciones específicas.
Todos los ejemplos se llevaron a cabo utilizando
técnicas estándar, rutinarias y bien conocidas por los
especialistas en la materia, salvo donde se describa de otro modo
en detalle.
Todas las partes o cantidades citadas en los
siguientes ejemplos son en peso, salvo especificado de otra
manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aisló una variedad de Legionella del
tracto respiratorio y de fuentes ambientales. La identificación de
los organismos se realizó por medio de los métodos estándar
conocidos en la técnica (por ejemplo, véase Washington, C.W. Jr.
Legionella. En: Murray y col., eds. Manual of Clinical Microbiology.
6th ed. American Society of Microbiology
1993:533-544).
\vskip1.000000\baselineskip
Las MIC para las cepas de Legionella
fueron determinadas por el procedimiento estándar de dilución de
agar repetido 2 veces, utilizando agar tamponado con Extracto de
Levadura (aquí "BYE") (National Committee for Clinical
Laboratory Standards: Methods for antimicrobial susceptibility tests
for bacteria that growth aerobically, approved standards
M7-A4. National Committee for Laboratory Standards,
Villanova, PA. 1997).
Un inóculo final de aproximadamente 10^{4}
colonias formando unidades (aquí "CFU") se inoculó en un BYE
que contenía diluciones de antibióticos por dupicado
(0,004-256 mg/l). Se incubaron las placas a 35ºC
durante 48 horas. El MIC se definió como la concentración más baja
de antimicrobianos que inhibía completamente el crecimiento
visible. Como control, se incluyeron cepas de Pseudomonas
aeruginosa ATCC 27853 y L. pneumophila ATCC 33152.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el método in vitro mediante la
técnica en caldo (Craig, W-A, Antibiotics in
laboratory medicine. Williams & Wilkins
1986:515-536) para determinar el PAE con Extracto de
Levadura Tamponado (BYE). Se expuso cada cepa del Ejemplo 1 a una
concentración antimicrobiana de cuatro veces la MIC. Se añadió
inóculo fresco (1 ml, concentración final de
10^{6}-10^{7} CFU/ml) a 9 ml de medio preparado
que contenía un antimicrobiano y a 9 ml de medio de control sin
medicamento y se incubó a 37ºC durante 1-2 horas. Se
eliminó el agente antimicrobiano mediante tres centrifugaciones
consecutivas a 1.200xg durante 10 minutos. Se realizaron los
recuentos de CFU/ml en todos los cultivos en el tiempo cero, antes
y después del lavado, y cada hora hasta que se desarrollara la
turbidez. Se representaron gráficamente los recuentos de CFU/ml y la
duración del PAE se calculó mediante la ecuación:
PAE =
T\cdotC
donde T es el tiempo necesario para
que el recuento de CFU en el cultivo de ensayo se incremente en 1
log_{10} por encima del recuento observado inmediatamente después
de la eliminación del medicamento y C es el tiempo necesario para
que el recuento de cultivo control no tratado aumente en 1
log_{10} por encima del recuento observado inmediatamente después
de la finalización del mismo procedimiento utilizado en el cultivo
de ensayo para la eliminación del
medicamento.
Claims (12)
1. Utilización de gemifloxacina o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en la elaboración de una
composición de medicamento antibacteriano eficaz para tratar o
impedir una infección bacteriana por bacterias patógenas
Mycoplasma en un mamífero susceptible de tener o que corre el
riesgo de tener una infección con bacterias patógenas
Mycoplasma.
2. Utilización de gemifloxacina o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en la elaboración de una
composición de medicamento antibacteriano eficaz para matar o
inhibir el crecimiento de bacterias patógenas Mycoplasma en
un mamífero.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque dichas bacterias patógenas
Mycoplasma se seleccionan de entre el grupo consistente en:
Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, M. fermentans, M. genitalium,
M. penetrans y Ureaplasma urealyticum.
4. Utilización de gemifloxacina o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en la elaboración de una
composición de medicamento antibacteriano eficaz para tratar o
impedir una infección bacteriana por bacterias patógenas atípicas
del tracto respiratorio superior en un mamífero susceptible de tener
o que corre el riesgo de tener una infección con bacterias
patógenas atípicas del tracto respiratorio superior,
caracterizada porque las bacterias son un miembro del género
Legionella.
5. Utilización de gemifloxacina o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en la elaboración de una
composición de medicamento antibacteriano eficaz para matar o
inhibir el crecimiento de bacterias patógenas atípicas del tracto
respiratorio superior en un mamífero, caracterizada porque
las bacterias son un miembro del género Legionella.
6. Utilización según se la reivindicación 4 ó 5,
caracterizada porque dichas bacterias son de una cepa de
Legionella pneumophila.
7. Utilización según la reivindicación 6,
caracterizada porque dichas bacterias se seleccionan de entre
el grupo consistente en un serogrupo 1 de L. pneumophila, un
serogrupo 2 de L. pneumophila, un serogrupo 3 de L.
pneumophila, un serogrupo 4 de L. pneumophila, un
serogrupo 5 de L. pneumophila, un serogrupo 6 de L.
pneumophila, un serogrupo 7 de L. pneumophila y un
serogrupo 8 de L. pneumophila.
8. Utilización según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizada porque dichas bacterias se seleccionan de entre
el grupo consisitente en: una cepa de L. dumoffii, una cepa
de L. longbeacheae, una cepa de L. micdadei, una cepa
de L. oakridgensis, una cepa de L. feelei, una cepa de
L. anisa, una cepa de L. sainthelensi, una cepa de
L. bozemanii, una cepa de L. wadsworthii, una cepa de L. jordanis
y una cepa de L. gormanii.
9. Utilización según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizada porque la composición medicamentosa es para una
administración al mamífero una vez al día.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho
mamífero es un ser humano.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la
gemifloxacina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma es
mesilato de gemifloxacina o un hidrato del mismo.
12. Utilización según la reivindicación 11,
caracterizada porque el mesilato de gemifloxacina o el
hidrato del mismo es sesquihidrato de mesilato de
gemifloxacina.
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