ES2292844T3 - Utilizacion de gemifloxacina o sus sales con un antibiotico b-lactamico para la preparacion de medicamentos. - Google Patents

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Abstract

La utilización de gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico a-lactámico para la preparación de un medicamento para tratar infecciones bacterianas mediante la administración individual, simultánea o secuencial a un paciente que lo necesite, de una cantidad eficaz de gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico a-lactámico.

Description

Utilización de gemifloxacina o sus sales con un antibiótico \beta-lactámico para la preparación de medicamentos.
Campo de la técnica
Esta invención se refiere a la utilización de gemifloxacina o una sal de la misma así como a un antibiótico
\beta-lactámico para la fabricación de un medicamento para tratar infecciones bacterianas.
Antecedentes de la técnica
La gemifloxacina [ácido (R,S)-7-(3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridiín-3-carboxílico] es un agente antibacteriano de fluoro-quinolona cuya actividad antibacteriana in vitro es aumentada contra las bacterias gram positivas, al mismo tiempo que conserva una actividad excelente contra las bacterias gram negativas. Sin pretender ser vinculados o limitados por la teoría, se piensa que la gemifloxacina actúa mediante la inhibición de la topoisomerasa II y IV bacteriana. La gemifloxacina es muy selectiva para la topoisomerasa II bacteriana más que humana.
La EP-688772 revela nuevos derivados del ácido naftiridina carboxílico, incluida la gemifloxacina. La WO-98/42705 revela mesilato de gemifloxacina y los hidratos del mismo incluido el sesquihidrato.
Sigue existiendo la necesidad de métodos mejorados para tratar infecciones bacterianas. En particular, las infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa siguen planteando un problema terapéutico. En la práctica clínica, la combinación del antibiótico \beta-lactámico y de los agentes antibacterianos de aminoglicósido ha demostrado tener una eficacia mejorada para el tratamiento de infecciones causadas por P. aeruginosa. Sin embargo, la resistencia incrementada de P. aeruginosa a los aminoglicósidos, asociada a su potencial para la nefrotoxicidad, significa que sigue habiendo una necesidad de tratamientos alternativos.
Otros ejemplos de infecciones para las cuales se necesitan métodos mejorados de tratamiento incluyen aquellas provocadas por Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus y Escherichia coli.
Revelación de la invención
La presente invención proporciona un método para tratar infecciones bacterianas, método que comprende la administración individual, simultánea o secuencial a un paciente que lo necesite, de una cantidad efectiva de gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico. El paciente puede ser humano o animal, y en una realización preferente es humano.
Los presente inventores han descubierto combinaciones de gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico que proporciona un régimen antibacteriano que tiene un espectro más amplio de actividad que uno de los agentes solo. En particular, se ha descubierto que estas combinaciones exhiben una actividad sinergística contra varios aislados clínicos de Pseudomonas aeruginosa, así como cepas de referencia de Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus o Escherichia coli, con respecto a cualquiera de los agentes solo.
Las sales adecuadas de la gemifloxacina incluyen aquellas descritas en la WO-98/42705, EP-688772, y la patente de los Estados Unidos No. 5.776.944. En realizaciones particulares, la sal de gemifloxacina está seleccionada a partir del mesilato e hidratos del mismo, en particular el sesquihidrato tal como se describe en la WO-98/42705.
Los antibióticos \beta-lactama adecuados para su uso en el método de la invención incluyen las penicilinas: por ejemplo, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina, azidocilina, azlocilina, aztreonam, bencilpenicilina, bacampicilina, carbenicilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, epicilina, flucloxacilina, lenampicilina, mecilinam, meticilina, mezlocilina, fenoximetilpenicilina, piperacilina, pivampicilina, propicilina, sulbenicilina, talampicilina, y ticarcilina; y las cefalosporinas: por ejemplo, cefaclor, cefadroxil, cefatrizina, cefclidina, cefamandola, cefazolina, cefbuperazona, cefcanel daloxato, cefdinir, cefepima, cefetamet pivoxil, cefixima, cefminox, cefmenoxima, cefmetazol, cefonicid, cefoperazona, cefotaxima, cefotetán, cefotiam, cefotiam hexetilo, cefoxitina, cefpimizola, cefpiramida, cefpiroma, proxetil de cefpodoxima, cefprozil, ceftazidima, ceftibutem, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima axetilo, cefuroxima, cefacetril, cefalexina, cefaloridina, cefalotina, cefamandol nafato, cefapirina, cefoperazona, cefsulodina, cefuzonam, cefradina, loracarbef, DQ 2556, ME1207, S-1006, SCE-2787 y moxalactam.
En realizaciones particulares, el antibiótico \beta-lactámico para su uso en el método de la invención está seleccionado a partir de amoxicilina y las cefalosporinas, por ejemplo cefotaxima, ceftazidima y cefaclor.
Los antibióticos \beta-lactama mencionados aquí pueden encontrarse en forma de ácidos libres o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo.
La gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico, o una composición que comprende los mismos, pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención para modular el metabolismo de las bacterias (por ejemplo, aislados clínicos, bacterias de referencia, bacterias patogénicas) y/o para tratar infecciones causadas por estas bacterias. Los aislados clínicos o las bacterias de referencia incluyen Streptococcus pneumoniae (por ejemplo, ATCC 49619), Haemophilus influenzae (por ejemplo, ATCC 49247), Moraxella catarrahalis (por ejemplo, 1502), Staphylococcus aureus (por ejemplo, ATCC 29213), Staphylococcus saprophyticus (por ejemplo, 662), Klebsiella pneumoniae Por ejemplo, E70), Proteus vulgaris (por ejemplo, ATCC 13315), Enterococcus faecalis (por ejemplo, ATCC 29212), Escherichia coli (por ejemplo, ATCC 25922), y Pseudomonas aeruginosa (por ejemplo, ATCC 27853, 6016, 6156, 6168, P003, 6140, PA018R, 6003, 6021, 6030, 6045, 6047, 6113, 6123, 6173, P032, P036, P039, 6003, 6021, 6034, 6102, 6104, 6113, 6170, 6173, 6178, P020, P022, P028, P033, P035, P039, P045, P049, P050, P061, P070, P071).
Las realizaciones particulares de la invención incluyen los regímenes de tratamiento siguientes:
a)
gemifloxacina y ceftazidima para el tratamiento de infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa;
b)
gemifloxacina y cefotaxima para el tratamiento de infecciones causadas por Enterococcus faecalis;
c)
gemifloxacina y amoxicilina para el tratamiento de infecciones causadas por Staphylococcus saprophyticus; y
d)
gemifloxacina y cefaclor para el tratamiento de infecciones causadas por Escherichia coli.
Adecuadamente, la gemifloxacina o una sal de la misma y el antibiótico \beta-lactámico se administran en una proporción de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, de forma más apropiada de aproximadamente 5:1 a 1:5, típicamente 2:1 peso/peso aproximadamente, expresado como peso respectivamente del ácido libre y de la base libre.
Adecuadamente, la administración es sustancialmente simultánea. Esto se puede realizar convenientemente mediante la coadministración de composiciones farmacéuticas individuales que comprenden gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico. Estas composiciones individuales se pueden suministrar provechosamente en forma de un kit que comprende una composición de gemifloxacina, o una sal de la misma, y una composición antibiótica \beta-lactama. El kit contiene preferentemente suficientes dosificaciones de gemifloxacina, o una sal de la misma, y del antibiótico \beta-lactámico para un único tratamiento terapéutico para la infección particular que ha de ser tratada, junto con las instrucciones de administración.
En consecuencia, la presente invención proporciona asimismo un kit de partes que se utilizan en el tratamiento de infecciones bacterianas en los mamíferos, el cual comprende una cantidad eficaz desde el punto de vista bacteriano de (a) una composición farmacéutica que comprende gemifloxacina o una sal de la misma, y un soporte farmacéuticamente aceptable, y (b) una composición farmacéutica que comprende un antibiótico \beta-lactámico y un soporte farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, la gemifloxacina, o una sal de la misma, y un antibiótico \beta-lactámico se pueden formular conjuntamente y administrar en una composición única.
En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende gemifloxacina o una sal de la misma, un antibiótico \beta-lactámico, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
La presente invención incluye también la utilización de gemifloxacina o una sal de la misma en la fabricación de un medicamento para su uso en combinación con un antibiótico \beta-lactámico en el tratamiento de infecciones bacterianas.
La invención proporciona además gemifloxacina o una sal de la misma en combinación con un antibiótico
\beta-lactámico para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
La invención incluye asimismo un método para tratar infecciones bacterianas que comprende la administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico. En las realizaciones preferentes, el tratamiento comprende la administración de cantidades terapéuticamente eficaces de gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico, en el que la actividad de los antibióticos contra la infección bacteriana es sinergística.
La invención incluye también un método para modular el metabolismo de las bacterias, que comprende el poner en contacto las bacterias con una cantidad efectiva desde el punto de vista bacteriano de gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico (opcionalmente en forma de una composición eficaz desde el punto de vista antibacteriano o kit de composiciones, tal como se describe aquí). La modulación del metabolismo comprende adecuadamente la inhibición del desarrollo de las bacterias o matar las bacterias. El contacto con las bacterias puede comprender apropiadamente la etapa de introducir en un mamífero los antibióticos o composición o kit de composiciones que comprende los mismos. En las realizaciones preferentes, el método comprende el contacto de las bacterias con una cantidad eficaz desde el punto de vista antibacteriano de gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico, o composición o kit de composiciones que comprenden los mismos, en las que la actividad de los antibióticos contra las bacterias es sinergística.
Las formulaciones adecuadas que comprenden gemifloxacina incluyen aquellas descritas en WO-98/42705, EP-688772 y la Patente de los Estados Unidos No. 5.776.944.
Las formulaciones apropiadas que comprenden el antibiótico \beta-lactámico son bien conocidas en la técnica y comercialmente se dispone fácilmente de las mismas.
La gemifloxacina o una sal de la misma se puede formular con un antibiótico \beta-lactámico y soportes farmacéuticos o diluyentes estándar de acuerdo con los procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Estos procedimientos pueden implicar la mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada.
La invención proporciona además un método para la preparación de una composición farmacéutica que comprende gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico, método que comprende la mezcla de la combinación de gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico así como un soporte farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además una formulación para el tratamiento de infecciones bacterianas que comprende gemifloxacina o una sal de la misma y el antibiótico \beta-lactámico. En las realizaciones preferentes, la formulación comprende una cantidad de gemifloxacina o una sal de la misma y el antibiótico \beta-lactámico en la que la actividad de los antibióticos para el tratamiento de infecciones bacterianas es sinergística.
La invención proporciona además la utilización de una formulación que comprende gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas.
En las composiciones, kits y métodos de la presente invención, la infección bacteriana es causada preferentemente por P. aeruginosa, S. saprophyticus, E. faecalis o E. coli.
Las infecciones causadas por P. aeruginosa incluyen infecciones por heridas, infecciones del tracto urinario e infecciones del tracto respiratorio, junto con las infecciones generales en un paciente inmunocomprometido. Las infecciones causadas por S. saprophyticus y E. faecalis incluyen las infecciones del tracto urinario y las infecciones generales en un paciente inmunocomprometido. Las infecciones causadas por E. coli incluyen las infecciones del tracto urinario.
La etapa de puesta en contacto y la etapa de administración en cualquiera de los métodos de la invención pueden realizarse de muchas maneras que serán fácilmente evidentes para los técnicos especializados. Sin embargo, es preferible que la etapa de puesta en contacto y la etapa de administración estén previstas en una composición que comprende gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico, o en el caso de un kit de acuerdo con la presente invención, una composición que comprenda gemifloxacina o una sal de la misma y una composición que comprenda un antibiótico \beta-lactámico, a un paciente humano que necesite dicha(s) composición(es), o directamente a las bacterias en un medio de cultivo o tampón.
Por ejemplo, cuando se contacte a un paciente humano o se contacten dichas bacterias en un paciente humano o in vitro, la(s) composición(es) que comprenden la gemifloxacina o una sal de la misma, y/o un antibiótico \beta-lactámico, preferentemente composición(es) farmacéutica(s), se pueden administrar de una manera eficaz, conveniente, incluida, por ejemplo, la administración por vía tópica, oral, anal, vaginal, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intranasal o intradérmica, entre otras vías.
También es preferible que estas composiciones se empleen en combinación con un soporte o soportes estériles o no-estériles para su utilización con células, tejidos u organismos, tal como un soporte farmacéutico adecuado para la administración a un individuo. Estas composiciones comprenden, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de gemifloxacina o una sal de la misma, y/o un antibiótico \beta-lactámico, un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un aditivo en el soporte. Estos soportes puede incluir, sin limitarse a los mismos, una solución salina, solución salina tampón, dextrosa, agua, glicerol, etanol y las combinaciones de los mismos. La(s) formulación(es) deben adaptarse al modo de administración.
En una terapia o como profiláctico, la gemifloxacina o una sal de la misma y el antibiótico \beta-lactámico se administran preferentemente a un individuo como composición inyectable (incluidas las composiciones que comprenden tanto antibióticos como composiciones inyectables individuales que comprenden un antibiótico u otro), por ejemplo como dispersión acuosa estéril, preferentemente una que sea isotónica.
Alternativamente, la gemifloxacina o una sal de la misma y el antibiótico \beta-lactámico en los métodos de la invención se pueden formular para aplicación tópica por ejemplo en forma de ungüentos, cremas, lociones, ungüentos oculares, gotas oculares, gotas para los oídos, enjuagues bucales, vendajes impregnados y suturas así como aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados, incluidos, por ejemplo, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del medicamento, y emolientes en los ungüentos y cremas. Estas formulaciones tópicas pueden contener asimismo soportes convencionales compatibles, por ejemplo bases para cremas o ungüentos, y etanol o alcohol de oleilo para lociones. Estos soportes pueden constituir desde aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 98% en peso de la formulación; normalmente, constituirán hasta aproximadamente un 80% en peso de la formulación.
Para su administración a mamíferos, y particularmente humanos, se espera que la cantidad eficaz desde el punto de vista antibacteriano sea un nivel de dosificación diaria del agente activo desde 0,001 mg/kg hasta 10 mg/kg, típicamente alrededor de 0,1 mg/kg hasta 1 mg/kg, preferentemente 1 mg/kg aproximadamente. Un médico, en cualquier caso, determinará una dosificación concreta que sea la más adecuada para un individuo y la variará con la edad, peso y respuesta del individuo particular. Las dosificaciones anteriores son ilustrativas del promedio de los casos. Por supuesto, pueden existir casos individuales en los que se merecen rangos de dosificación más alta o más baja, y éstos se encuentran dentro del alcance de esta invención. Es preferible que se seleccione la dosificación para modular el metabolismo de las bacterias de modo tal que se inhiba o interrumpa el desarrollo de dichas bacterias o matando dichas bacterias. El técnico especializado puede identificar esta cantidad tal como se proporciona aquí, así como utilizar otros métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante la aplicación de pruebas MIC.
Otra realización de la invención prevé que la etapa de contacto o la etapa de administración de los métodos comprenda además la puesta en contacto de un dispositivo totalmente implantable en un paciente. Los dispositivos totalmente implantables incluyen, sin limitarse a los mismos, implantes quirúrgicos, dispositivos protéticos y catéteres, es decir, dispositivos que se introducen en el cuerpo de un individuo y permanecen en la posición durante un tiempo prolongado. Estos dispositivos incluyen, por ejemplo, articulaciones artificiales, válvulas cardíacas, marcapasos, injertos vasculares, catéteres vasculares, derivaciones de fluido cerebroespinal, catéteres urinarios, y catéteres de diálisis peritoneal continua ambulatoria (CAPD).
La gemifloxacina o una sal de la misma y el antibiótico \beta-lactámico, o composición o kit de composiciones de la invención, puede administrarse mediante inyección para conseguir un efecto sistémico contra las bacterias relevantes, poco tiempo antes de la inserción de un dispositivo totalmente implantable. El tratamiento puede continuarse después de la cirugía durante el tiempo de permanencia en el cuerpo del dispositivo.
Además, la composición o kit de composiciones podría utilizarse también para ampliar la cobertura perioperatoria de cualquier técnica quirúrgica para impedir infecciones bacterianas de las heridas.
Además de la terapia descrita anteriormente, la gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico, o composición o kit de composiciones utilizadas en los métodos de esta invención pueden emplearse generalmente como agente de tratamiento de heridas para impedir la adhesión de las bacterias a las proteínas matriciales, expuestas en el tejido de la herida y su uso profiláctico en el tratamiento dental como alternativa a, o conjuntamente con, la profilaxis antibiótica.
Alternativamente, la gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico, o composición o kit de composiciones de la invención pueden utilizarse para lavar un dispositivo totalmente implantable inmediatamente antes de la inserción. El agente activo estará presente preferentemente a una concentración de 1 \mug/ml a 10 mg/ml para lavar las heridas o los dispositivos implantables.
Todos los documentos citados o mencionados aquí, incluidas las patentes editadas, las solicitudes de patentes publicadas y no-publicadas, y demás publicaciones se incorporan por este medio aquí como referencia como si se expusieran totalmente.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Ahora se describirá la invención por medio de los ejemplos siguientes que son ilustrativos y no se pretende limitar la invención descrita anteriormente aquí.
Ejemplos
Se investigó el potencial para la terapia de combinación de la gemifloxacina y un antibiótico \beta-lactámico.
1)
Se investigó el efecto combinado de la gemifloxacina y la cefotaxima en E. faecalis mediante la utilización de un método de evaluación en tablero de ajedrez. La evaluación de la actividad sinergística se llevó a cabo mediante el cálculo de las concentraciones fraccionales inhibitorias (FICs) de acuerdo con el método de Eliopoulos y col., (1996, Antimicrobial Combinations, Antibiotics in Laboratory Medicine, Victor Lorian, 4th Edition, pp 337-338, Baltimore, MD, Williams and Wilkins).
Se obtuvo la E. faecalis ATCC 29212 a partir de la Colección de Cultivos para Investigación de Antiinfecciosos de SmithKline Beecham y se almacenó a -80ºC en glicerol al 10%. Antes de las pruebas, se pasó el aislado a placas de agar (agar tripticasa de soja que contenía un 5% de sangre de oveja) procedentes del stock congelado durante dos días consecutivos. Para el aislado se utilizó caldo Mueller Hinton (BBL, Cockeysville, MD) ajustado por catión.
Se prepararon las placas de dilución en caldo de microvaloración en tablero de ajedrez mediante la utilización del sistema Hamilton MicroLab AT Plus (Reno, NV). Se realizaron diluciones seriales duplicadas (50 \mul) de cefotaxima en las columnas 1 a 11 de una placa de microvaloración. Se prepararon manualmente diluciones seriales duplicadas de gemifloxacina y se utilizó el MicroLab AT Plus para distribuir 25 \mul de gemifloxacina de cada concentración en las filas A a G de la placa de microvaloración. El rango de concentraciones sometidas a prueba variaba por cada combinación de medicamento/organismo para abarcar los puntos finales MIC de los componentes individuales. La columna 12 contenía diluciones seriales duplicadas de gemifloxacina solamente, y la fila H contenía diluciones seriales duplicadas de cefotaxima solamente. El último pocillo (H) en la columna 12 se utilizó como pocillo de control de desarrollo positivo, el cual contenía solamente el medio y el aislado de prueba.
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Se diluyeron las bacterias hasta un estándar McFarland de 0,5 y luego se diluyeron al 1/50. Cada pocillo fue inoculado con 25 \mul del aislado para producir una densidad final de inóculo de aproximadamente 5 x 10^{5} cfu/ml. Se utilizó el MicroLab AT Plus 2 para añadir el inóculo a las placas de microvaloración. Después de la inoculación, las placas se cubrieron con una tapa de placa de microvaloración de 96 pocillos y se incubaron a 35ºC en aire ambiente durante 20-24 horas. Una parte alícuota de 10 \mul del inóculo se colocó en placas sobre agar tripticasa de soja que contenía un 5% de sangre de oveja para determinar la pureza del inóculo final de prueba.
Después de la incubación, se utilizó un lector conectado a espejo de microvaloración (Cooke Instruments Ltd., Inglaterra) para ayudar a determinar los puntos finales MIC de microdilución. La MIC fue determinada como la concentración más baja del compuesto que inhibía el desarrollo visible del organismo.
Las Concentraciones Fraccionales Inhibitorias (FICs) se calcularon por medio de la fórmula siguiente:
(A)/(MIC A) + (B)/(MIC B) = FIC A + FIC B = Índice FIC
en la que:
A es la MIC del medicamento A en presencia del medicamento B
B es la MIC del medicamento B en presencia del medicamento A
MIC A es la MIC del organismo con respecto al medicamento A solo
MIC B es la MIC del organismo con respecto al medicamento B solo
FIC A es la concentración fraccional inhibitoria del medicamento A
FIC B es la concentración fraccional inhibitoria del medicamento B
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Los índices FIC se interpretaron utilizando los criterios siguientes:
\leq 0,5 = Sinergia
> 0,5-1 = Aditivo
> 1-2 = Indiferencia
> 2 = Antagonismo
Las combinaciones de gemifloxacina/cefotaxima mostraron un efecto sinergístico contra el E. faecalis ATCC 29212.
1
Otras combinaciones de gemifloxacina/cefotaxima sometidas a prueba exhibieron un efecto aditivo o indiferente contra E. faecalis ATCC 29212. En los pocillos en los que no se observó ningún desarrollo y en los que la MIC de uno de los agentes se había logrado o sobrepasado, el resultado se notificó como siendo inhibido.
2)
Se obtuvo S. saprophyticus 662 a partir de la Colección de Cultivos para Investigación de Antiinfecciosos de SmithKline Beecham y se almacenó a -80ºC en glicerol al 10%. Antes de las pruebas, se pasó el aislado a placas de agar (agar tripticasa de soja que contenía un 5% de sangre de oveja) procedentes del stock congelado durante dos días consecutivos. Para el aislado se utilizó caldo Mueller Hinton (BBL, Cockeysville, MD) ajustado por catión.
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Se investigó en S. saprophyticus 662 el efecto combinado de la gemifloxacina y la amoxicilina mediante la utilización del método de valoración en tablero de ajedrez descrito en el Ejemplo 1.
Los Índices FIC se calcularon e interpretaron como en el Ejemplo 1. Una combinación de gemifloxacina/amoxicili-
na mostró un efecto sinergístico contra S. saprophyticus 662.
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2 
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Otras combinaciones de gemifloxacina/amoxicilina sometidas a prueba mostraron un efecto aditivo o indiferente contra S. saprophyticus 662. En los pocillos en los que no se observó ningún desarrollo y en los que la MIC de uno de los agentes se había logrado o sobrepasado, el resultado se notificó como siendo inhibido.
3)
Se obtuvo E. coli ATCC 25922 a partir de la Colección de Cultivos para Investigación de Antiinfecciosos de SmithKline Beecham y se almacenó a -80ºC en glicerol al 10%. Antes de las pruebas, se pasó el aislado a placas de agar (agar tripticasa de soja que contenía un 5% de sangre de oveja) procedentes del stock congelado durante dos días consecutivos. Para el aislado se utilizó caldo Mueller Hinton (BBL, Cockeysville, MD) ajustado por catión.
Se investigó en E. coli ATCC 25922 el efecto combinado de la gemifloxacina y el cefaclor mediante la utilización del método de valoración en tablero de ajedrez descrito en el Ejemplo 1. Los Índices FIC se calcularon e interpretaron como en el Ejemplo 1.
Una combinación de gemifloxacina/cefaclor mostró un efecto sinergístico contra E. coli 25922.
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3 
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Otras combinaciones de gemifloxacina/cefaclor sometidas a prueba mostraron un efecto aditivo o indiferente contra E. coli 25922. En los pocillos en los que no se observó ningún desarrollo y en los que la MIC de uno de los agentes se había logrado o sobrepasado, el resultado se notificó como siendo inhibido.
4)
Se investigó la actividad sinergística de la gemifloxacina en combinación con ceftazidima en 27 cepas de P. aeruginosa clínicamente aisladas mediante la utilización de un método de valoración en tablero de ajedrez, y se comparó con la actividad de una combinación de ciprofloxacina/ceftazidima. La combinación de gemifloxacina/ceftazidima mostró un buen efecto sinergístico contra P. aeruginosa y tenía mejores perfiles sinergísticos que la combinación de ciprofloxacina/ceftazidima. Para la combinación de gemifloxacina/ceftazidima, se observó un efecto sinergístico (FIC \leq 0,5) con 13 de 27 cepas y un efecto aditivo o indiferente (0,5 > FIC \leq 4) en 14 de 27 cepas. Con una combinación de ciprofloxacina/ceftazidima, se observó un efecto sinergístico en 7 cepas y un efecto aditivo o indiferente en 20 cepas. No se observó antagonismo alguno (FIC > 4) con ninguna de las combinaciones. Además, la gemifloxacina/ceftazidima mostró mejores perfiles de MIC contra P. aeruginosa (rango de MIC: 0,063-1 \mug/ml) que la ciprofloxacina/ceftazidima (rango de MIC: 0,063-4 \mug/ml), aunque la gemifloxacina misma (rango de MIC: 0,25-32 \mug/ml) resultara menos potente que la ciprofloxacina (rango de MIC: 0,13-16 \mug/ml).
Los organismos de prueba eran aislados clínicos recogidos en Corea. Los organismos se congelaron a -70ºC antes de la pruebas. Las pruebas se realizaron mediante el método en tablero de ajedrez en placas de 96 pocillos por medio de caldo Mueller-Hinton. Se sometieron a prueba la gemifloxacina y ciprofloxacina a 13 concentraciones (0,016-64 \mug/ml), y se sometió a prueba la ceftazidima a 6 concentraciones (1-32 \mug/ml). La solución de gemifloxacina o ciprofloxacina se distribuyó sola en la primera fila y se combinó con ceftazidima en las filas restantes. La ceftazidima se distribuyó también sola en la primera fila en la primera columna. Se cultivaron cepas de prueba de P. aeruginosa durante 18 horas en el caldo Mueller-Hinton, y luego estos cultivos de una noche se diluyeron con el mismo medio nuevo hasta la densidad de aproximadamente 10^{7} CFU/mL. Se determinaron las concentraciones bacterianas midiendo la densidad óptica o la turbidez de la suspensión y se comprobaron mediante conteos de colonias estándar sobre placas de agar exentas de antibiótico. Se aplicó una solución bacteriana diluida a placas de 96 pocillos que contenían agentes antimicrobianos diluidos en serie para producir 10^{4} CFU por mancha. Se incubaron las placas de forma aeróbica durante toda la noche.
Se determinaron las Concentraciones Inhibitorias Mínimas (MICs) por cada medicamento individual. Para los pocillos a lo largo de la superficie de contacto de desarrollo/no-desarrollo, se determinó la sinergia mediante el cálculo del índice de Concentración Fraccional Inhibitoria (FIC). Los índices de Concentración Fraccional Inhibitoria (FIC) se calcularon utilizando la fórmula siguiente:
Índice FIC = FIC_{A} + FIC_{B} = [A]/MIC_{A} + [B]/MIC_{B}
en la cual:
FIC_{A (o B)} es la FIC del medicamento A (o B)
MIC_{A (o B)} es la MIC del organismo con respecto al medicamento A (o B)
A (o B) es la concentración del medicamento A (o B) que es la concentración inhibitoria más baja.
\vskip1.000000\baselineskip
Los índices de FIC se interpretaron por medio de los criterios siguientes:
\leq 0,5 = Sinergia
> 0,5-1,0 = Aditivo
> 1,0-4,0 = Indiferencia
> 4,0 = Antagonismo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Las siguientes combinaciones de gemifloxacina/ceftazidima mostraron sinergia contra la cepa P. aeruginosa observada:
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4 
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Otras combinaciones de gemifloxacina/ceftazidima sometidas a prueba mostraron un efecto aditivo o indiferencia contra otras cepas de P. aeruginosa.
5)
Se investigó la actividad sinergística de la gemifloxacina o la ciprofloxacina en combinación con ceftazidima en 6 cepas de P. aeruginosa clínicamente aisladas. Los organismos de prueba eran aislados clínicos recogidos en Corea. Los organismos se congelaron a -70ºC antes de la pruebas. Se investigó el efecto combinado de la gemifloxacina o ciprofloxacina y la ceftazidima por medio del método en tablero de ajedrez en placas de 96 pocillos utilizando el caldo Mueller-Hinton. Se sometieron a prueba la gemifloxacina y ciprofloxacina a 12 concentraciones (0,016-32 \mug/ml), y se sometió a prueba la ceftazidima a 8 concentraciones (0,25-32 \mug/ml). La solución de gemifloxacina o ciprofloxacina se distribuyó sola en la primera fila y se combinó con ceftazidima en las filas restantes. La ceftazidima se distribuyó también sola en la primera fila en la primera columna. Se cultivaron cepas de prueba de P. aeruginosa durante 18 horas en el caldo Mueller-Hinton, y luego estos cultivos de una noche se diluyeron con el mismo medio nuevo hasta la densidad de aproximadamente 10^{7} CFU/mL. Se determinaron las concentraciones bacterianas midiendo la densidad óptica o la turbidez de la suspensión y se comprobaron mediante conteos de colonias estándar sobre placas de agar exentas de antibiótico. Se aplicó una solución bacteriana diluida a placas de 96 pocillos que contenían agentes antimicrobianos diluidos en serie para producir 5 x 10^{5} CFU/mL. Se incubaron las placas a 35ºC durante 18 horas.
Se determinaron las MICs por cada medicamento individual, y para los pocillos a lo largo de la superficie de contacto de desarrollo/no-desarrollo, se determinó la sinergia mediante el cálculo de los índices de FIC como en el Ejemplo 4. Los índices de FIC se calcularon e interpretaron como en el Ejemplo 4.
\newpage
Las combinaciones de gemifloxacina/ceftazidima fueron sinergísticas para P. aeruginosa 6168, P003 y 6140.
5
Las combinaciones de gemifloxacina/ceftazidima sometidas a prueba mostraron un efecto aditivo contra P. aeruginosa 6016, 6156 y PA018R.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, las combinaciones de gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico proporcionan un régimen antibacteriano que tiene un espectro más amplio de actividad que cualquiera de los agentes solos. En particular, estas combinaciones muestran actividad sinergística contra varios aislados clínicos de Pseudomonas aeruginosa, así como cepas de referencia de Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus, o Escherichia coli, con respecto a cualquiera de los agentes solos.

Claims (10)

1. La utilización de gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico para la preparación de un medicamento para tratar infecciones bacterianas mediante la administración individual, simultánea o secuencial a un paciente que lo necesite, de una cantidad eficaz de gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico.
2. La utilización según la Reivindicación 1, que comprende la administración de mesilato de gemifloxacina.
3. La utilización según la Reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el antibiótico \beta-lactámico es una cefalosporina.
4. La utilización según la Reivindicación 3, caracterizada porque la cefalosporina es cefotaxima.
5. La utilización según la Reivindicación 3, caracterizada porque la cefalosporina es ceftazidima.
6. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico se administran en una proporción desde aproximadamente 10:1 hasta aproximadamente 1:10 (peso/peso).
7. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la infección bacteriana es causada por Pseudomonas aeruginosa.
8. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la cual una cantidad eficaz de gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico se administran de forma sustancialmente simultánea.
9. La utilización según la Reivindicación 8 realizada mediante la coadministración de composiciones individuales que comprenden gemifloxacina o una sal de la misma y un antibiótico \beta-lactámico.
10. Un kit que comprende la formulación de gemifloxacina o una sal de la misma y una formulación de antibiótico \beta-lactámico.
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