ES2905979T3 - Composiciones antibacterianas - Google Patents

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Manohar Baburao Nandanwar
Atul Kansagara
Rajendra Nandlal Nagori
Muftedar Ahmed Iftekhar Patel
Ravindra Dattatraya Yeole
Bhaskar Chauhan
Keshav Deo
Mahesh Vithalbhai Patel
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Abstract

Composición farmacéutica adecuada para la administración parenteral, donde dicha composición comprende: (a) 2 gramos de cefepima o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, (b) 2 gramos de tazobactam o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y (c) arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico; donde la cantidad de arginina o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico en la composición es suficiente para mantener el pH de la composición dentro del rango de 6 a 8 antes de la administración parenteral.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones antibacterianas
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La invención se refiere a composiciones antibacterianas y a su uso en métodos para el tratamiento, el control o la prevención de infecciones bacterianas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Las infecciones bacterianas continúan siendo una de las principales preocupaciones a nivel mundial. Uno de los desafíos principales en el tratamiento, el control o la prevención de las infecciones bacterianas es la capacidad de las bacterias para desarrollar resistencia a uno o más agentes antibacterianos con el tiempo. Entre los ejemplos representativos de tales bacterias que han desarrollado resistencia a los agentes antibacterianos típicos se incluyen: Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, Enterococci resistentes a la vancomicina y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. El problema de la aparición de resistencia a los medicamentos en las bacterias a menudo se aborda cambiando a agentes antibacterianos más nuevos. Sin embargo, el desarrollo de nuevos agentes antibacterianos puede ser costoso y no siempre es una solución permanente, ya que las bacterias también suelen desarrollar resistencia a los agentes antibacterianos gracias a su capacidad para multiplicarse muy rápido y transmitir los genes de resistencia a medida que se replican. Las bacterias desarrollan resistencia a los agentes antibacterianos existentes a través de diversos mecanismos, incluida la producción de betalactamasas, las mutaciones en las proteínas de unión a penicilina (PBP), el desarrollo de bombas de expulsión y la disminución de la expresión de proteínas o porinas de la membrana externa. Por ejemplo, en respuesta a la exposición continua a una variedad de agentes antibacterianos betalactámicos, las bacterias han desarrollado varios tipos de betalactamasas que son capaces de hidrolizar agentes antibacterianos que pertenecen a las penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos e incluso carbapenémicos.
[0003] Existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas formas de tratar las infecciones bacterianas y, en particular, las infecciones causadas por bacterias que han adquirido resistencia a uno o más de los agentes antibacterianos existentes. En la solicitud de patente internacional PCT n.° PCT/IB2011/053398 se describe una composición que comprende al menos un agente antibacteriano y tazobactam. Por ejemplo, una composición que comprende cefepima y tazobactam mostró un efecto antibacteriano sinérgico contra una amplia variedad de bacterias. Sin embargo, una combinación de cefepima y tazobactam cuando se administró por vía intravenosa provocó inflamación de las venas (efecto también conocido como flebitis). Los inventores ahora han descubierto sorprendentemente que es posible usar una composición que comprende cefepima y tazobactam sin causar flebitis si se agrega a la composición una cantidad específica de arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico antes de su administración, y también manteniendo cuidadosamente el pH de la composición dentro de un determinado rango durante la administración.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0004] Por consiguiente, se proporciona una composición farmacéutica adecuada para la administración parenteral, donde dicha composición comprende: (a) 2 gramos de cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, (b) 2 gramos de tazobactam o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y (c) arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde la cantidad de arginina o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico en la composición es suficiente para mantener el pH de la composición dentro del rango de 6 a 8 antes de la administración parenteral.
[0005] En otro aspecto general, las composiciones farmacéuticas según la invención se proporcionan para su uso en un método de tratamiento, control o prevención de una infección bacteriana.
[0006] Los detalles de una o más formas de realización de la invención se establecen en la descripción siguiente. Otras características, objetos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción, incluyendo las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0007] A continuación se hará referencia a las formas de realización ejemplares y se utilizará un lenguaje específico para describirlas. Debe observarse que, como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la” incluyen referentes plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario.
[0008] Los inventores ahora han descubierto sorprendentemente que es posible tratar infecciones bacterianas utilizando cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tazobactam o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico y arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Las composiciones y los métodos descritos en el presente documento también minimizan o eliminan los problemas relacionados con la flebitis.
[0009] El término "sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico", como se usa en el presente documento, se refiere a una o más sales de un compuesto dado que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto libre y que no son indeseables ni biológicamente ni de otro modo. En general, las "sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico" se refieren a e incluyen aquellas sales que son adecuadas para usar en contacto con los tejidos humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y reacciones similares indebidas, y son proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son ampliamente conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)) describen en detalle varias sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
[0010] El término "infección" o "infección bacteriana", tal como se usa en el presente documento, se refiere a e incluye la presencia de bacterias, en o sobre un sujeto, cuyo crecimiento, si se inhibiera, daría como resultado un beneficio para el sujeto. Como tal, el término "infección", además de referirse a la presencia de bacterias, también se refiere a flora normal que no es deseable. El término "infección" incluye infecciones causadas por bacterias.
[0011] El término "tratar" o "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a la administración de un medicamento, incluyendo una composición farmacéutica, o uno o más ingredientes farmacéuticamente activos, con fines profilácticos y/o terapéuticos. El término "tratamiento profiláctico" se refiere al tratamiento de un sujeto que aún no está infectado pero que es susceptible o tiene riesgo de infectarse (prevención de la infección bacteriana). El término "tratamiento terapéutico" se refiere a la administración de un tratamiento a un sujeto que ya padece una infección. Los términos "tratar" o "tratamiento" como se usan en este documento también se refieren a la administración de composiciones, o de uno o más de los ingredientes activos mencionados en este documento, con o sin ingredientes activos o inertes adicionales, con el fin de: (i) reducir o eliminar una infección bacteriana o uno o más síntomas de la infección bacteriana, o (ii) retrasar la progresión de una infección bacteriana, o de uno o más síntomas de la infección bacteriana, o (iii) reducir la gravedad de una infección bacteriana, o de uno o más síntomas de la infección bacteriana, o (iv) suprimir la manifestación clínica de una infección bacteriana, o (v) suprimir la manifestación de síntomas adversos de la infección bacteriana.
[0012] El término "cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico" o "cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico" o "cantidad eficaz", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad que tiene un efecto terapéutico o que es la cantidad necesaria para producir un efecto terapéutico en un sujeto. Por ejemplo, una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico o farmacéutico de un ingrediente activo o de una composición farmacéutica es la cantidad del ingrediente activo o de la composición farmacéutica necesaria para producir un efecto terapéutico deseado según se pueda determinar mediante los resultados de ensayos clínicos, estudios de infección en animales modelo y/o estudios in vitro (por ejemplo, en medio de agar o caldo). La cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico depende de varios factores, entre los que se incluyen el microorganismo implicado (por ejemplo, bacterias), las características del sujeto (por ejemplo, altura, peso, sexo, edad e historial médico), la gravedad de la infección y el tipo particular de agente antibacteriano o ingrediente activo utilizado. Para tratamientos profilácticos, una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico o de la profilaxis es aquella cantidad que sería eficaz para prevenir una infección microbiana (por ejemplo, bacteriana). Los ingredientes activos y/o las composiciones farmacéuticas según la invención se usan en cantidades que son eficaces para proporcionar el efecto o resultado terapéutico deseado.
[0013] El término "administración" o "administrar" incluye la administración de una composición, o de uno o más ingredientes activos, a un sujeto, incluyendo, por ejemplo, mediante cualquier método apropiado que sirva para administrar la composición o los ingredientes activos en el lugar de la infección. El método de administración puede variar dependiendo de varios factores, como por ejemplo los componentes de la composición farmacéutica o la naturaleza de los ingredientes farmacéuticamente activos y/o inertes, el sitio de la infección potencial o real, el microorganismo involucrado, la gravedad de la infección, la edad y la condición física del sujeto. Algunos ejemplos no excluyentes de formas de administrar una composición o ingredientes activos a un sujeto según esta invención incluyen vía oral, intravenosa, tópica, intrarrespiratoria, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, sublingual, transdérmica, intranasal, por aerosol, vía intraocular, intratraqueal, intrarrectal, vaginal, biolística, parche dérmico, colirio y enjuague bucal. En el caso de una composición farmacéutica que comprende más de un ingrediente (activo o inerte), una forma de administrar dicha composición es mezclar los ingredientes (por ejemplo, en forma de una forma galénica unitaria adecuada, como una pastilla, cápsula, solución y polvo) y luego administrar la forma galénica. Alternativamente, los ingredientes también se pueden administrar por separado (simultáneamente o uno después del otro) siempre que estos ingredientes alcancen niveles terapéuticos beneficiosos de manera que se logre el efecto terapéutico deseado.
[0014] El término "administración parenteral" se refiere a e incluye una vía de administración que no involucra directamente al tubo digestivo. Los ejemplos típicos de vía parenteral de administración incluyen la administración intravenosa (en una vena), intraarterial (en una arteria), infusión intraósea (en la médula ósea), intramuscular, intracerebral, intratecal, subcutánea. En general, la administración parenteral se realiza inyectando o infundiendo la composición o el/los ingrediente(s) activo(s) directamente en un sujeto sin implicación directa del tubo digestivo.
[0015] El término "crecimiento", como se usa en este documento, se refiere al crecimiento de uno o más microorganismos e incluye la reproducción o expansión de la población del microorganismo (por ejemplo, bacterias). El término "crecimiento" también incluye el mantenimiento de los procesos metabólicos en curso de un microorganismo (por ejemplo, bacterias), incluidos los procesos que mantienen vivo al microorganismo.
[0016] El término "eficacia", como se usa en este documento, se refiere a la capacidad de un tratamiento o una composición o uno o más ingredientes farmacéuticamente activos para producir un efecto biológico deseado en un sujeto. Por ejemplo, el término "eficacia antibacteriana" de una composición o de un agente antibacteriano se refiere a la capacidad de la composición o del agente antibacteriano para tratar o prevenir una infección microbiana (por ejemplo, bacteriana) en un sujeto.
[0017] El término "sinérgico" o "sinergia”, como se usa en este documento, se refiere a la interacción de dos o más agentes de tal modo que su efecto combinado es mayor que sus efectos individuales.
[0018] El término "agente antibacteriano", como se usa en este documento, se refiere a cualquier sustancia, compuesto o combinación de sustancias o combinación de compuestos capaz de: (i) inhibir, reducir o prevenir el crecimiento de bacterias; (ii) inhibir o reducir la capacidad de una bacteria para producir una infección en un sujeto; o (iii) inhibir o reducir la capacidad de las bacterias para multiplicarse o permanecer infecciosas en el medio ambiente. El término "agente antibacteriano" también se refiere a un compuesto capaz de disminuir la infecciosidad o la virulencia de las bacterias.
[0019] El término "agente antibacteriano betalactámico", como se usa en este documento, se refiere a compuestos con propiedades antibacterianas y que contienen un núcleo betalactámico en su estructura molecular.
[0020] El término "betalactamasa", como se usa en este documento, se refiere a cualquier enzima o proteína o cualquier otra sustancia que abra un anillo de beta-lactama. El término "betalactamasa" incluye enzimas que son producidas por bacterias y tienen la capacidad de hidrolizar el anillo de beta-lactama en un compuesto de betalactama, ya sea parcial o completamente.
[0021] El término "inhibidor de betalactamasa”, como se usa en este documento, se refiere a un compuesto capaz de inhibir la actividad de una o más enzimas betalactamasa, ya sea parcial o completamente.
[0022] El término "ingrediente farmacéuticamente inerte" o “ingrediente inerte” o "vehículo" o "excipiente" se refiere a un compuesto o material utilizado para facilitar la administración de un compuesto, incluyendo, por ejemplo, para aumentar la solubilidad del compuesto. Los ejemplos típicos no excluyentes de vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, sacarosa y caolín, etc. Los ejemplos típicos no excluyentes de vehículos líquidos incluyen agua estéril, solución salina, tampones, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles, tales como aceite, aceites de cacahuete y de sésamo, etc. Además, se pueden incluir varios adyuvantes de uso habitual en la técnica. Estos y otros compuestos similares se describen en la bibliografía, por ejemplo, en el Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.). Las consideraciones para la inclusión de varios componentes en composiciones farmacéuticas se describen, por ejemplo, en Gilman et al. (Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a edición, Pergamon Press., 1990).
[0023] El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a vertebrados o invertebrados, incluidos los mamíferos. El término "sujeto" incluye un ser humano, un animal, un pájaro, un pez o un anfibio. Los ejemplos típicos de un "sujeto" incluyen seres humanos, gatos, perros, caballos, ovejas, vacas, cerdos, corderos, ratas, ratones y cobayas.
[0024] Una persona experta en la técnica apreciaría que los compuestos descritos en este documento pueden existir o usarse generalmente en diversas formas aceptables desde el punto de vista farmacéutico, incluso en forma de sus sales, profármacos, metabolitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complejos, enantiómeros, aductos u otros derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Una referencia al compuesto, por lo tanto, pretende incluir sus sales, profármacos, metabolitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complejos, enantiómeros, aductos aceptables desde el punto de vista farmacéutico u otros derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Por ejemplo, los términos "cefepima", "tazobactam" o "arginina" incluyen sus sales, profármacos, metabolitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complejos, enantiómeros, aductos u otros derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
[0025] Cada uno de cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tazobactam o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico se denomina individualmente "ingrediente activo", y colectivamente se denominan "ingredientes activos". Los términos "composiciones farmacéuticas" o "composición”, tal como se usan en el presente documento, se refieren a e incluyen las composiciones según la invención.
[0026] En un aspecto general, se proporcionan composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral, donde dichas composiciones comprenden: (a) 2 gramos de cefepima o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, (b) 2 gramos de tazobactam o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y (c) arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico; donde la cantidad de arginina o la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de la misma en la composición es suficiente para mantener el pH de la composición dentro del rango de 6 a 8 antes de la administración parenteral.
[0027] En algunas formas de realización, el tazobactam está presente como tazobactam sódico. En algunas otras formas de realización, la cefepima está presente como clorhidrato de cefepima. En algunas formas de realización, la arginina está presente como clorhidrato de arginina.
[0028] En algunas otras formas de realización, el pH de la composición está dentro del rango de alrededor de 6,5 a alrededor de 7,5 antes de la administración parenteral.
[0029] En algunas formas de realización, las composiciones según la invención consisten en cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tazobactam o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico y arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, como los únicos ingredientes activos.
[0030] En algunas formas de realización, la arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico está presente en las composiciones según la invención en una cantidad que es de aproximadamente 0,50 gramos a aproximadamente 0,90 gramos por gramo de cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[0031] En algunas otras formas de realización, la arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico está presente en las composiciones según la invención en una cantidad que es de aproximadamente 0,70 gramos a aproximadamente 0,80 gramos por gramo de cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[0032] En algunas formas de realización, cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tazobactam o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico y arginina o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico están presentes en la composición según la invención en las siguientes cantidades:
(i) aproximadamente 2 gramos de cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, aproximadamente 2 gramos de tazobactam o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico y aproximadamente de 1,4 gramos a aproximadamente 1,6 gramos de arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
[0033] Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden incluir uno o más vehículos o excipientes o ingredientes inertes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los ejemplos típicos de tales vehículos o excipientes o ingredientes inertes incluyen manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, croscarmelosa de sodio, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, humectantes, emulsionantes, solubilizantes, reguladores del pH, lubricantes, estabilizadores y aglutinantes.
[0034] En algunas formas de realización, la composición según la invención comprende además uno o más reguladores del pH. Entre los ejemplos típicos de reguladores del pH se incluyen hidróxido de aluminio, coprecipitado de hidróxido de aluminio/carbonato de magnesio, coprecipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato sódico, glicinato de aluminio, hidróxido de magnesio y aluminio, fosfato de aluminio, acetato cálcico, carbonato cálcico, formiato cálcico, bicarbonato cálcico, borato, citrato cálcico, gluconato cálcico, glicerofosfato cálcico, hidróxido cálcico, cloruro cálcico, lactato cálcico, ftalato cálcico, fosfato cálcico, succinato cálcico, tartrato cálcico, propionato cálcico, fosfato sódico dibásico, hidrogenofosfato dipotásico, fosfato dipotásico, hidrogenofosfato disódico, succinato disódico, gel de hidróxido de aluminio seco, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, lactato de magnesio, aluminato de metasilicato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de magnesio , succinato de magnesio, tartrato de magnesio, acetato potásico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, borato potásico, citrato potásico, metafosfato potásico, ftalato potásico, fosfato potásico, polifosfato potásico, pirofosfato potásico, succinato potásico, tartrato potásico, acetato sódico, bicarbonato sódico, borato sódico, carbonato sódico, citrato sódico, gluconato sódico, hidrógenofosfato de sodio, hidróxido sódico, lactato sódico, ftalato sódico, fosfato sódico, polifosfato sódico, pirofosfato sódico, sesquicarbonato sódico, succinato sódico, tartrato sódico, tripolifosfato sódico, hidrotalcita sintética, pirofosfato tetrapotásico, pirofosfato tetrasódico, fosfato tripotásico, fosfato trisódico, trometamol, trihidroximetilaminometano, un aminoácido como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o sus isómeros ópticamente activos, o sus mezclas racémicas, una sal ácida de un aminoácido, una sal alcalina de un aminoácido o mezclas de los mismos.
[0035] Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden formular en una variedad de formas galénicas, incluyendo formas galénicas sólidas, semisólidas, en aerosol y líquidas. Entre los ejemplos típicos de formas galénicas se incluyen pastillas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, supositorios, aerosoles, granulos, emulsiones, jarabes, elixires y preparaciones inyectables. Si se desea, las composiciones según la invención también pueden prepararse y envasarse en forma a granel o en formas galénicas unitarias.
[0036] La composición también se puede formular en una forma galénica unitaria en la que los ingredientes activos (cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tazobactam o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico y arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico) estén presentes mezclados. Alternativamente, la composición también se puede formular en una forma galénica unitaria en la que cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tazobactam o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico y arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico estén presentes como componentes separados (por ejemplo, los tres ingredientes activos en ampollas o formas galénicas separadas; dos ingredientes activos cualesquiera en una ampolla o forma galénica y el tercer ingrediente activo en una ampolla o forma galénica separada).
[0037] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención se presentan en forma de polvo o de solución. En algunas otras formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención se presentan en forma de polvo o solución que puede reconstituirse mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración.
[0038] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención están presentes en forma de polvo que puede reconstituirse mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración parenteral.
[0039] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención se presentan en forma de una solución lista para usar para la administración parenteral.
[0040] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención están presentes en forma de una solución que se puede diluir más mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración parenteral.
[0041] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención están presentes en forma de polvo como dosis unitaria contenida en una botella o bolsa antes de la administración parenteral. En algunas otras formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención están presentes en forma de solución como dosis unitaria contenida en una botella o bolsa antes de la administración parenteral.
[0042] En algunas otras formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención están en forma de una composición congelada que se puede diluir con un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración.
[0043] Se puede utilizar una amplia variedad de diluyentes de reconstitución. Los ejemplos típicos de diluyente de reconstitución incluyen agua para inyectables, solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de dextrosa al 5 % y solución salina normal.
[0044] En otro aspecto general, las composiciones según la invención son para su uso en un método de tratamiento, control o prevención de infecciones bacterianas. En algunas formas de realización, las composiciones según la invención son para su uso en un método de tratamiento, control o prevención de una infección bacteriana en un sujeto, donde dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una composición según la invención. En algunas otras formas de realización, las composiciones según la invención son para su uso en un método de tratamiento, control o prevención de una infección bacteriana en un sujeto, donde dicho método comprende la administración parenteral de una composición farmacéutica según la invención.
[0045] En algunas otras formas de realización, se proporciona una solución que tiene un pH en el rango de 6 a 8; donde dicha solución comprende 2 gramos de cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, 2 gramos de tazobactam o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico y arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico; donde dicha arginina o la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico está presente en una cantidad suficiente para mantener el pH de la composición dentro del rango entre 6 y 8 antes de la administración parenteral, para su uso en métodos de tratamiento, control o prevención de infección bacteriana en un sujeto, donde dichos métodos comprenden la administración parenteral de dicha solución.
[0046] En algunas otras formas de realización, la solución tiene un pH dentro del rango de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5.
[0047] En algunas otras formas de realización, cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tazobactam o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico y arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico se administran en las siguientes cantidades:
(i) aproximadamente 2 gramos de cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, aproximadamente 2 gramos de tazobactam o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico y aproximadamente 1,4 gramos a aproximadamente 1,6 gramos de arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
[0048] En otras formas de realización, las composiciones según la invención se administran mediante cualquier método apropiado que sirva para llevar la composición o sus constituyentes al sitio deseado. En caso de administración de ingredientes activos, los ingredientes activos también pueden administrarse mediante cualquier método apropiado. El método de administración puede variar en función de diversos factores como, por ejemplo, la naturaleza de los principios activos o la composición, el lugar de la infección potencial o real, el microorganismo implicado, la gravedad de la infección, la edad y el estado físico del sujeto. Algunos ejemplos de métodos de administración incluyen la vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, intratraqueal e intrarrectal.
[0049] Las composiciones según la invención comprenden tres ingredientes activos: cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tazobactam o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico y arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Una persona experta en la técnica apreciaría que estos ingredientes activos se puedan formular en varias formas galénicas en las que los ingredientes activos pueden estar presentes juntos (en una mezcla) o como componentes separados. Cuando los ingredientes activos de la composición se formulan como una mezcla, dicha composición puede administrarse mediante la administración de dicha mezcla. La composición o forma galénica en la que los ingredientes activos no vienen como una mezcla, sino que vienen como componentes separados, se puede administrar de varias maneras. De una manera posible, los ingredientes activos se pueden mezclar en las proporciones deseadas y luego la mezcla se administra según sea necesario. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden administrar por separado en las cantidades apropiadas para lograr un efecto terapéutico igual o equivalente al que se habría logrado mediante la administración de la mezcla equivalente. También se pueden usar uno o más ingredientes inertes o ingredientes inactivos durante la formulación y/o administración, si se desea.
[0050] En algunas formas de realización, cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tazobactam o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico y arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico se administran de manera simultánea o consecutiva. En algunas formas de realización, las composiciones o los principios activos según la invención se envasan en forma de kit. Las composiciones o los ingredientes activos pueden envasarse en uno o más recipientes tales como botellas, frascos, jeringas, cajas y bolsas. El kit también puede incluir instrucciones para el uso de los contenidos.
[0051] Las composiciones o los ingredientes activos según la invención se pueden administrar a intervalos de tiempo variados dependiendo del requerimiento específico o del efecto terapéutico deseado. En algunas formas de realización, las composiciones o los principios activos según la invención se administran una, dos, tres o cuatro veces al día. En algunas otras formas de realización, las composiciones o los principios activos según la invención se administran cada 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas.
[0052] En otro aspecto general, las composiciones o los principios activos según la invención se utilizan en el tratamiento profiláctico de un sujeto, que comprende administrar, a un sujeto con riesgo de infección causada por bacterias, una cantidad eficaz a efectos de profilaxis de una composición o los principios activos según la invención.
[0053] En general, las composiciones o los ingredientes activos según la invención son eficaces contra infecciones causadas por una amplia variedad de bacterias, incluidas aquellas que presentan resistencia a uno o más de los agentes o composiciones antibacterianos conocidos. Algunos ejemplos de infecciones que pueden tratarse, controlarse o prevenirse usando las composiciones y métodos según la invención incluyen infecciones causadas por bacterias pertenecientes al género Escherichia, Staphylococcus, Streptococcus, Haemophilus, Klebsiella, Moraxella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Citrobacter, Stenotrophomonas, Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium, Clostridium.
[0054] En general, las composiciones o los ingredientes activos según la invención son útiles en el tratamiento, el control o la prevención de varias infecciones, incluyendo, por ejemplo, infecciones de la piel y de los tejidos blandos, neutropenia febril, infecciones de las vías urinarias, infecciones intraabdominales, infecciones de las vías respiratorias, neumonía (nosocomial), bacteriemia, meningitis, infecciones del pie diabético, infecciones de huesos y articulaciones, infecciones del sitio quirúrgico y disentería por Shigella.
EJEMPLOS
[0055] Los siguientes ejemplos ilustran las formas de realización de la invención que son las más conocidas actualmente. Sin embargo, debe entenderse que lo que sigue solo sirve a modo ejemplar o ilustrativo de la aplicación de los principios de la presente invención. Los expertos en la técnica pueden idear numerosas modificaciones y composiciones, métodos y sistemas alternativos sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Las reivindicaciones adjuntas están destinadas a cubrir tales modificaciones y configuraciones. Por tanto, aunque la presente invención se acaba de describir de manera específica, los siguientes ejemplos proporcionan más detalles en relación con lo que actualmente se considera que son las formas de realización más prácticas y preferidas de la invención.
Ejemplo 1
[0056] La actividad antibacteriana de la combinación de cefepima con tazobactam contra varias cepas bacterianas, incluidas aquellas bacterias que se sabe que producen una o más betalactamasas, se investigó en un ensayo cuantitativo de difusión de fármacos realizado según las recomendaciones del CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, Volumen 30, N.°1,2010).
[0057] En un estudio típico, se llevó a cabo la inoculación germinal de cultivos bacterianos cultivados durante la noche después de la dilución apropiada en el medio de agar enfriado y fundido y se vertieron en placas. Se colocaron agentes antibacterianos que contenían discos de 6 mm de diámetro en la parte superior de la superficie del agar. La observación basada en la zona de inhibición se realizó después de 16 a 18 horas de incubación a 35 ± 2 °C en aire ambiente. El procedimiento general se realizó según las recomendaciones del CLSI, y los resultados se presentan en la Tabla 1. Estos ensayos se utilizan de forma rutinaria para determinar la posibilidad de tratar una infección concreta utilizando un agente antibacteriano o una composición determinados. En general, los valores de inhibición de la zona en el rango sensible (S) indican que la cepa es susceptible a ese agente o composición antibacteriana. Generalmente, se da por hecho que el agente antibacteriano o la combinación en consideración no serían eficaces en el tratamiento de la infección si los valores de inhibición de la zona están en el rango resistente (R). La evaluación de susceptibilidad basada en las indicaciones del CLSI (que guía las decisiones de tratamiento en un entorno hospitalario/comunitario) de estas combinaciones sugirió que una combinación de cefepima y tazobactam podría convertir el perfil de susceptibilidad de las cepas de BLEE de 'Resistente' a 'Sensible', lo que sugiere una utilidad clínica favorable de la combinación cefepima-tazobactam según la invención.
Figure imgf000008_0001
Ejemplo 2
[0058] Se llevó a cabo un estudio de dosis repetidas de doce días para estudiar el efecto de la arginina sobre la tolerabilidad intravenosa de las composiciones que comprenden cefepima y tazobactam. En este estudio se utilizaron tres grupos de ratas, cada uno de los cuales comprendía 5 ratas Wistar macho (160-180 gramos). Al primer grupo de ratas (Grupo I) se le administró cefepima inyectable (dosis de 400 mg/kg). Al segundo grupo de ratas (Grupo II) se le administró una combinación de cefepima inyectable y tazobactam sódico (cada uno de cefepima y tazobactam a una dosis de 400 mg/kg en agua para inyectables). Al tercer grupo de ratas (Grupo III) se le administró una combinación de cefepima inyectable y tazobactam sódico con arginina adicional (cada uno de cefepima y tazobactam a una dosis de 400 mg/kg en 5 ml de agua para inyectables que contenía 4 mg/ml de arginina). En un procedimiento típico, se abría un frasco nuevo todos los días, se añadía la cantidad requerida de diluyente de arginina y se registraba el pH. Luego se diluyó con solución salina al 0,9 % para obtener una concentración final de 100 mg/ml y se registró el pH. En cada caso se contó el fallo en la administración de la dosis debido a la flebitis, y los resultados se presentan en la Tabla 2. En el caso de las ratas se contó el intento fallido de administración debido a la pérdida de la integridad de la vena de la cola.
[0059] Como puede verse a partir de los resultados proporcionados en la Tabla 2, el porcentaje de intentos de administración fallidos fue de alrededor del 13,1% para la administración de cefepima inyectable, que tiene un pH dentro del rango de alrededor de 4,1 a 4,2. El porcentaje de intentos de administración fallidos fue aún mayor (alrededor del 15,1%) para la administración de una solución que contenía cefepima inyectable y tazobactam sódico (pH dentro del rango de aproximadamente 3,8 a 4,1). Sorprendentemente, el porcentaje de intentos de administración fallidos se redujo significativamente a alrededor del 3,1 % cuando se administró la misma composición que contenía cefepima inyectable y tazobactam sódico con la adición de arginina y ajustando el pH de la solución antes de la administración a un rango de alrededor de 6 a alrededor de 7,4. El estudio confirma una menor frecuencia de intentos administración fallidos tras la adición de arginina a la composición y también el ajuste del rango operativo de pH (menor aparición de flebitis).
Ejemplo 3
[0060] Se prepararon varias composiciones que contenían los ingredientes activos en las cantidades descritas en forma de polvo y soluciones. También se prepararon algunas composiciones en forma de soluciones que tenían un pH dentro del rango descrito.
Figure imgf000009_0001

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica adecuada para la administración parenteral, donde dicha composición comprende: (a) 2 gramos de cefepima o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, (b) 2 gramos de tazobactam o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y (c) arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico; donde la cantidad de arginina o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico en la composición es suficiente para mantener el pH de la composición dentro del rango de 6 a 8 antes de la administración parenteral.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el pH de la composición está dentro del rango de 6,5 a 7,5.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que la arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico está presente en la composición en una cantidad que es de 0,50 gramos a 0,90 gramos por gramo de cefepima o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que la arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico está presente en la composición en una cantidad que es de 0,70 gramos a 0,80 gramos, por gramo de cefepima o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, que comprende 2 gramos de cefepima o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, 2 gramos de tazobactam o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico y de 1,4 gramos a 1,6 gramos de arginina o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha composición en forma de polvo puede reconstituirse mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración parenteral.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha composición en forma de solución está lista para usar para la administración parenteral.
8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha composición en forma de solución se puede diluir adicionalmente mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración parenteral.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición está en forma de polvo y es una dosis unitaria contenida en un frasco o bolsa antes de la administración parenteral.
10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición está en forma de solución y es una dosis unitaria contenida en un frasco o bolsa antes de la administración parenteral.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tazobactam o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico y arginina o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico están presentes en la composición como mezcla o como componentes separados.
12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en un método de tratamiento, control o prevención de una infección bacteriana.
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