ES2830436T3 - Composiciones y métodos antibacterianos - Google Patents
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Abstract
Ingredientes activos para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto, donde dichos ingredientes activos comprenden: (a) 2 gramos de cefepima o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (b) de 0,70 a 0,80 gramos de arginina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, por gramo de cefepima o su sal farmacéuticamente aceptable, y (c) 2 gramos de tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable de este; donde dicho método comprende que los ingredientes activos se administren por vía parenteral durante un período de 15 minutos a 250 minutos.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos antibacterianos
SOLICITUDES DE PATENTE RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud reivindica prioridad y beneficio de la solicitud de patente india N.° 201621011248 presentada el 31 de marzo de 2016.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0002] La invención se refiere a composiciones antibacterianas y métodos para el tratamiento, el control o la prevención de infecciones bacterianas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0003] Las infecciones causadas por bacterias siguen siendo un motivo de grave preocupación en todo el mundo. Uno de los principales desafíos para el tratamiento, el control o la prevención de las infecciones bacterianas es la capacidad que tienen las bacterias de desarrollar resistencia a uno o más agentes antibacterianos a lo largo del tiempo. Los ejemplos representativos de tales bacterias que han desarrollado resistencia a los agentes antibacterianos típicos incluyen: Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, enterococos resistentes a la vancomicina y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. El problema de la aparición de resistencia a los medicamentos en las bacterias a menudo se aborda cambiando a agentes antibacterianos más nuevos. Sin embargo, el desarrollo de nuevos agentes antibacterianos puede resultar caro y no siempre puede ser una solución permanente, ya que las bacterias suelen desarrollar resistencia a los agentes antibacterianos más nuevos con el tiempo. En general, las bacterias suelen ser eficientes en el desarrollo de resistencia al agente antibacteriano debido a su capacidad para multiplicarse muy rápidamente y transmitir los genes de resistencia a medida que se replican. Las bacterias desarrollan resistencia a los agentes antibacterianos existentes a través de diversos mecanismos que incluyen la producción de betalactamasas, mutaciones en las PBP a las que atacan, desarrollo de bombas de eflujo y disminución de la expresión de proteínas de la membrana externa o porinas. Por ejemplo, en respuesta a la exposición continua a una variedad de agentes antibacterianos betalactámicos, las bacterias han desarrollado varios tipos de betalactamasas que son capaces de hidrolizar agentes antibacterianos pertenecientes a penicilinas, cefalosporinas, monobactamas e incluso carbapenemos.
[0004] Existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas formas de tratar las infecciones bacterianas y, en particular, las infecciones causadas por bacterias que han adquirido resistencia a uno o más de los agentes antibacterianos existentes. Una composición que comprende al menos un agente antibacteriano y tazobactam se describe en la solicitud de patente internacional PCT n.° PCT/IB2011/053398. Por ejemplo, una composición que comprende cefepima y tazobactam mostró un efecto antibacteriano sinérgico contra una amplia variedad de bacterias. Sin embargo, una combinación de cefepima y tazobactam administrada por vía intravenosa provocó inflamación de las venas (efecto también conocido como flebitis). Los inventores han descubierto sorprendentemente que es posible usar una composición que comprende cefepima y tazobactam por vía parenteral sin provocar flebitis, mediante la adición de una cantidad específica de arginina o un derivado farmacéuticamente aceptable de esta a la composición, y también usando un régimen de administración específico. Sorprendentemente, se ha descubierto que la cantidad específica de cada ingrediente de la composición y el régimen de administración dan como resultado una sinergia inesperada, lo que hace que tales composiciones y/o tratamiento sean eficaces contra varias bacterias resistentes.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0005] Los detalles de una o más formas de realización de la invención se exponen en la descripción siguiente. Otras características, objetos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción, incluidas las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0006] A continuación se hará referencia a las formas de realización ejemplares y se utilizará un lenguaje específico para describirlas. No obstante, debe entenderse que con ello no se pretende limitar el alcance de la invención. Las alteraciones y modificaciones adicionales de las características inventivas ilustradas en este documento, y las aplicaciones adicionales de los principios de la invención como se ilustra en este documento, que se le ocurrirían a una persona con conocimientos ordinarios en la técnica relevante y que posea esta memoria descriptiva, deben considerarse dentro del alcance de la invención. Debe tenerse en cuenta que, tal como se usan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario.
[0007] Los inventores han descubierto, sorprendentemente, que es posible usar una composición que comprende cefepima y tazobactam por vía parenteral sin provocar flebitis, al añadir una cantidad específica de arginina o un derivado farmacéuticamente aceptable de esta a la composición, y también usando un régimen de administración específico. Sorprendentemente, se ha descubierto que la cantidad específica de cada ingrediente en la composición y el régimen de administración da como resultado una sinergia inesperada, lo que hace que tales composiciones y/o tratamiento sean eficaces contra varias bacterias resistentes.
[0008] El término "sal farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en este documento, se refiere a una o más sales de un compuesto dado que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto libre y que no son indeseables biológicamente ni de otro modo. En general, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren e incluyen aquellas sales que son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar toxicidad, irritación, respuestas alérgicas y similares indebidas, y que tienen una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son ampliamente conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y col. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)) describen en detalle varias sales farmacéuticamente aceptables.
[0009] El término "infección" o "infección bacteriana”, tal como se usa en este documento, se refiere e incluye la presencia de bacterias, en o sobre un sujeto, que, si se inhibiera su crecimiento, daría como resultado un beneficio para el sujeto. Como tal, el término "infección”, además de referirse a la presencia de bacterias, también se refiere a flora normal que no es deseable. El término "infección" incluye infecciones causadas por bacterias.
[0010] El término "tratar" o "tratamiento”, tal como se usa en este documento, se refiere la administración de un medicamento, incluida una composición farmacéutica, o uno o más ingredientes activos, con fines profilácticos y/o terapéuticos. El término "tratamiento profiláctico" se refiere al tratamiento de un sujeto que aún no está infectado, pero que es susceptible o corre el riesgo de contraer una infección (prevención de la infección bacteriana). El término "tratamiento terapéutico" se refiere a la administración de un tratamiento a un sujeto que ya padece una infección. Los términos "tratar" o "tratamiento”, tal como se usan en este documento, también se refieren a la administración de composiciones o de uno o más de los ingredientes activos mencionados en este documento, con o sin ingredientes activos o inertes adicionales, con el fin de: (i) reducir o eliminar ya sea una infección bacteriana o uno o más síntomas de la infección bacteriana, o (ii) retrasar la progresión de una infección bacteriana o de uno o más síntomas de la infección bacteriana, o (iii) reducir la gravedad de una infección bacteriana o de uno o más síntomas de la infección bacteriana, o (iv) suprimir la manifestación clínica de una infección bacteriana, o (v) suprimir la manifestación de síntomas adversos de la infección bacteriana.
[0011] El término "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz", tal como se usa en este documento, se refiere a una cantidad que tiene un efecto terapéutico o que es la cantidad necesaria para producir un efecto terapéutico en un sujeto. Por ejemplo, una cantidad terapéutica o farmacéuticamente eficaz de un ingrediente activo o de una composición farmacéutica es la cantidad del ingrediente activo o de la composición farmacéutica requerida para producir un efecto terapéutico deseado según se pueda juzgar por los resultados de ensayos clínicos, estudios de infección en modelos animales y/o estudios in vitro (por ejemplo, en agar o en caldo). La cantidad farmacéuticamente eficaz depende de varios factores, incluidos, entre otros, el microorganismo (por ejemplo, bacterias) en cuestión, las características del sujeto (por ejemplo, altura, peso, sexo, edad e historial médico), la gravedad de la infección y el tipo particular de agente antibacteriano o ingrediente activo utilizado. Para tratamientos profilácticos, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz es aquella cantidad que sería eficaz para prevenir una infección microbiana (por ejemplo, bacteriana). Los ingredientes activos y/o las composiciones farmacéuticas según la invención se usan en cantidades que son eficaces para proporcionar el efecto o resultado terapéutico deseado.
[0012] El término "administración" o "administrar" incluye suministrar una composición, o uno o más de los ingredientes activos, a un sujeto, incluyendo, por ejemplo, mediante cualquier método apropiado que sirva para administrar la composición o los ingredientes activos al sitio de la infección. El método de administración puede variar dependiendo de varios factores, como por ejemplo los componentes de la composición farmacéutica o la naturaleza de los ingredientes activos y/o inertes, el sitio de la infección potencial o real, el microorganismo involucrado, la gravedad de la infección, la edad y el estado físico del sujeto y similares. Algunos ejemplos no limitativos de formas de administración de una composición o ingredientes activos a un sujeto según la invención incluyen oral, intravenosa, tópica, intrarrespiratoria, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, sublingual, transdérmica, intranasal, por aerosol, intraocular, intratraqueal, intrarrectal, vaginal, mediante pistola de genes, parche dérmico, gotas oftálmicas, gotas óticas o colutorio. En el caso de una composición farmacéutica que comprende más de un ingrediente (activo o inerte), una forma de administrar dicha composición es mezclar los ingredientes (por ejemplo, en forma de una forma de dosificación unitaria adecuada, como comprimido, cápsula, solución, polvo y similares) y luego administrar la forma de dosificación. Alternativamente, los ingredientes también pueden administrarse por separado (simultáneamente o uno tras otro) siempre que estos ingredientes alcancen niveles terapéuticos beneficiosos de modo que se logre el efecto terapéutico deseado.
[0013] El término "administración parenteral" se refiere e incluye una vía de administración que no implica directamente al tubo digestivo. Los ejemplos típicos no limitativos de vía de administración parenteral incluyen
administración intravenosa (en una vena), intraarterial (en una arteria), infusión intraósea (en la médula ósea), intramuscular, intracerebral, intratecal, subcutánea. En general, la administración parenteral se realiza mediante inyección o infusión de la composición o del/los ingrediente(s) activo(s) directamente en un sujeto sin la implicación directa del tubo digestivo.
[0014] El término "crecimiento", tal como se usa en este documento, se refiere a un crecimiento de uno o más microorganismos e incluye la reproducción o expansión de la población del microorganismo (por ejemplo, bacterias). El término "crecimiento" también incluye el mantenimiento de los procesos metabólicos en curso de un microorganismo (por ejemplo, bacterias), incluidos los procesos que mantienen vivo al microorganismo.
[0015] El término "eficacia", tal como se usa en este documento, se refiere a la capacidad de un tratamiento o de una composición o de uno o más ingredientes activos para producir un efecto biológico deseado en un sujeto. Por ejemplo, el término "eficacia antibacteriana" de una composición o un agente antibacteriano se refiere a la capacidad de la composición o del agente antibacteriano para tratar o prevenir la infección microbiana (por ejemplo, bacteriana) en un sujeto.
[0016] El término "sinérgico" o "sinergia", tal como se usa en este documento, se refiere a la interacción de dos o más agentes de modo que su efecto combinado es mayor que sus efectos individuales.
[0017] El término "agente antibacteriano", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sustancia, compuesto o combinación de sustancias o una combinación de compuestos capaces de: (i) inhibir, reducir o prevenir el crecimiento de bacterias; (ii) inhibir o reducir la capacidad de una bacteria para producir infección en un sujeto; o (iii) inhibir o reducir la capacidad de las bacterias para multiplicarse o seguir siendo infecciosas en el entorno. El término "agente antibacteriano" también se refiere a un compuesto capaz de disminuir la infectividad o la virulencia de las bacterias.
[0018] El término "agente antibacteriano betalactámico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos con propiedades antibacterianas y que contienen un núcleo betalactámico en su estructura molecular.
[0019] El término "beta-lactamasa”, tal como se usa en este documento, se refiere a cualquier enzima o proteína o cualquier otra sustancia que abra un anillo de beta-lactama. El término "beta-lactamasa" incluye enzimas que son producidas por bacterias y tienen la capacidad de hidrolizar el anillo de beta-lactama en un compuesto de beta-lactama, ya sea parcial o completamente.
[0020] El término "inhibidor de la beta-lactamasa", como se usa en este documento, se refiere a un compuesto capaz de inhibir la actividad de una o más enzimas beta-lactamasas, ya sea parcial o completamente.
[0021] El término "ingrediente farmacéuticamente inerte" o "ingrediente inerte", "vehículo" o "excipiente" se refiere a un compuesto o material usado para facilitar la administración de un compuesto, incluyendo, por ejemplo, para aumentar la solubilidad del compuesto. Los ejemplos típicos no limitativos de vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, sacarosa y caolín, etc. Los ejemplos típicos no limitativos de vehículos líquidos incluyen agua estéril, solución salina, tampones, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceite, aceites de cacahuete y sésamo, etc. Además, se pueden incluir varios adyuvantes comúnmente usados en la técnica. Estos y otros compuestos similares se describen en la literatura, por ejemplo, en el Índice Merck (Merck & Company, Rahway, N.J.). Las consideraciones para la inclusión de varios componentes en composiciones farmacéuticas se describen, por ejemplo, en Gilman y col. (Eds.) (1990); Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a edición, Pergamon Press.
[0022] El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un vertebrado o invertebrado, incluido un mamífero. El término "sujeto" incluye un ser humano, un animal, un pájaro, un pez o un anfibio. Los ejemplos típicos no limitativos de un "sujeto" incluyen seres humanos, gatos, perros, caballos, ovejas, vacas, cerdos, corderos, ratas, ratones y cobayas.
[0023] Una persona experta en la técnica apreciará que los compuestos descritos en el presente documento pueden existir o usarse generalmente en diversas formas farmacéuticamente aceptables, incluidas sus sales, profármacos, metabolitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complejos, enantiómeros, aductos o tales otros derivados farmacéuticamente aceptables. Por tanto, se pretende que una referencia al compuesto incluya sus sales, profármacos, metabolitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complejos, enantiómeros, aductos farmacéuticamente aceptables o cualquier otro derivado farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, los términos "cefepima", "tazobactam" o "arginina" incluyen sus sales, profármacos, metabolitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complejos, enantiómeros, aductos farmacéuticamente aceptables u otros derivados farmacéuticamente aceptables. Cada cefepima o sal farmacéuticamente aceptable de esta, tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y arginina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, se denomina individualmente "ingrediente activo" y colectivamente se denominan "ingredientes activos". Los términos "composiciones farmacéuticas" o "composición" como se usan en este documento hacen referencia a las composiciones según la invención y las incluyen.
[0024] En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar la infección bacteriana en un sujeto mediante la administración parenteral de ingredientes activos, donde dichos ingredientes activos comprenden: (a) 2 gramos de cefepima o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (b) de 0,70 a 0,80 gramos de arginina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, por gramo de cefepima o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y (c) 2 gramos de tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable de este; donde dicho método comprende que los ingredientes activos se administren por vía parenteral durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas.
[0025] En algunas otras formas de realización, se proporciona un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto mediante la administración parenteral de ingredientes activos en cualquiera de las siguientes cantidades durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 250 minutos:
(i) (a) 2 gramos de cefepima o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (b) de 0,70 a 0,80 gramos de arginina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta por gramo de cefepima o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y (c) 2 gramos de tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
[0026] En algunas otras formas de realización, se proporciona un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto mediante la administración parenteral de ingredientes activos en cualquiera de las siguientes cantidades durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 120 minutos:
(i) (a) 2 gramos de cefepima o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (b) de 0,70 a 0,80 gramos de arginina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, por gramo de cefepima o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y (c) 2 gramos de tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
[0027] En algunas otras formas de realización, se proporciona un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto mediante la administración parenteral de ingredientes activos en cualquiera de las siguientes cantidades durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 90 minutos:
(i) (a) 2 gramos de cefepima o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (b) aproximadamente de 0,70 a 0,80 gramos de arginina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, por gramo de cefepima o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y (c) 2 gramos de tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
[0028] En algunas formas de realización, los ingredientes activos se administran simultáneamente o uno tras otro.
[0029] En algunas otras formas de realización, los ingredientes activos se administran en forma de solución, solución que se obtiene añadiendo los ingredientes activos a un diluyente líquido compatible.
[0030] En algunas formas de realización, cada uno de los ingredientes activos se administra independientemente en forma de solución, solución que se obtiene disolviendo el ingrediente activo en un diluyente líquido compatible.
[0031] Puede usarse una amplia variedad de diluyentes líquidos. Un ejemplo típico no limitante de diluyente líquido incluye agua para inyectables, solución de cloruro de sodio al 0,9 %, solución de dextrosa al 5 %, solución salina normal y similares.
[0032] En algunas formas de realización, los ingredientes activos según la invención se administran en forma de una solución como se describe en el presente documento, donde dicha solución tiene un pH dentro de un intervalo entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 8.
[0033] Los ingredientes activos según la invención se pueden administrar a intervalos de tiempo variados dependiendo del requerimiento específico o del efecto terapéutico deseado. En algunas formas de realización, los ingredientes activos según la invención se administran una, dos, tres o cuatro veces al día. En algunas otras formas de realización, los ingredientes activos según la invención se administran cada 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas.
[0034] Los ingredientes activos según la invención también pueden administrarse en combinación con uno o más vehículos o excipientes o ingredientes inertes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos típicos no limitativos de tales vehículos o excipientes o ingredientes inertes incluyen manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, croscarmelosa sódica, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, humectantes, emulsionantes, solubilizantes, reguladores del pH, lubricantes, estabilizantes, aglutinantes y similares.
[0035] En algunas formas de realización, los ingredientes activos según la invención se administran en combinación con uno o más reguladores del pH. Entre los ejemplos típicos no limitativos de regulardores del pH se incluyen hidróxido de aluminio, coprecipitado de hidróxido de aluminio/carbonato de magnesio, coprecipitado
de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, glicinato de aluminio, hidróxido de aluminio y magnesio, fosfato de aluminio, acetato de calcio, carbonato de calcio, formiato de calcio, bicarbonato de calcio, borato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, cloruro de calcio, lactato de calcio, ftalato de calcio, fosfato de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, propionato de calcio, fosfato de sodio dibásico, hidrogenofosfato dipotásico, fosfato dipotásico, hidrógenofosfato de sodio, succinato de disodio, gel de hidróxido de aluminio seco, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, lactato de magnesio, metasilicato-aluminato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de magnesio, succinato de magnesio, tartrato de magnesio, acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, borato de potasio, citrato de potasio, metafosfato de potasio, ftalato de potasio, fosfato de potasio, polifosfato de potasio, pirofosfato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, gluconato de sodio, hidrogenofosfato de sodio, hidróxido de sodio, lactato de sodio, ftalato de sodio, fosfato de sodio, polifosfato de sodio, pirofosfato de sodio, sesquicarbonato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, tripolifosfato de sodio, hidrotalcita sintética, pirofosfato tetrapotásico, pirofosfato tetrasódico, fosfato tripotásico, fosfato trisódico, trometamol, trihidroximetilaminometano, un aminoácido como la alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o sus isómeros ópticamente activos, o sus mezclas racémicas, una sal ácida de un aminoácido, una sal alcalina de un aminoácido o mezclas de estos.
[0036] En otro aspecto general, se proporcionan métodos para el tratamiento, el control o la prevención de una infección bacteriana utilizando los ingredientes activos según la invención. En algunas formas de realización, se proporciona un método para el tratamiento, el control o la prevención de una infección bacteriana en un sujeto, donde dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de ingredientes activos según la invención.
[0037] En algunas formas de realización, los ingredientes activos según la invención se usan para el tratamiento, el control o la prevención de infecciones bacterianas.
[0038] En otras formas de realización, los ingredientes activos según la invención se administran mediante cualquier método apropiado, que sirve para administrar la composición o sus constituyentes al sitio deseado. En el caso de métodos que utilicen la administración de ingredientes activos, los ingredientes activos también pueden administrarse mediante cualquier método apropiado. El método de administración puede variar dependiendo de varios factores, como por ejemplo la naturaleza de los ingredientes activos o de la composición, el sitio de la infección potencial o real, el microorganismo involucrado, la gravedad de la infección, la edad y la condición física del sujeto, entre otros. En algunas formas de realización, los ingredientes activos según la invención se administran por vía parenteral. Algunos ejemplos no limitativos de métodos de administración según la invención incluyen la vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, intratraqueal, intrarrectal y similares.
[0039] En otro aspecto general, los principios activos según la invención se utilizan en el tratamiento profiláctico de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto con riesgo de infección provocada por bacterias una cantidad profilácticamente eficaz de los principios activos según la invención.
[0040] En general, los ingredientes activos según la invención son eficaces contra infecciones causadas por una amplia variedad de bacterias, incluidas aquellas con resistencia a uno o más de los agentes o composiciones antibacterianos conocidos. Algunos ejemplos no limitativos de infecciones que se pueden tratar, controlar o prevenir usando las composiciones y métodos según la invención incluyen infecciones causadas por bacterias pertenecientes al género Escherichia, Staphylococcus, Streptococcus, Haemophilus, Klebsiella, Moraxella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Citrobacter, Stenotrophomonas, Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium, Clostridium.
[0041] En general, los principios activos según la invención son útiles en el tratamiento, el control o la prevención de diversas infecciones, incluyendo, por ejemplo, infecciones de la piel y de los tejidos blandos, neutropenia febril, infecciones de las vías urinarias, infecciones intraabdominales, infecciones de las vías respiratorias, neumonía (intrahospitalaria), bacteriemia, meningitis, infecciones del pie diabético, infecciones de los huesos y articulaciones, infecciones del sitio quirúrgico, disentería por Shigella y similares.
EJEMPLOS
[0042] Los siguientes ejemplos ilustran las formas de realización de la invención que son las más conocidas actualmente. Sin embargo, debe entenderse que sirven solo como ejemplo o ilustración de la aplicación de los principios de la presente invención. Por lo tanto, aunque la presente invención se ha descrito anteriormente con detalle, los siguientes ejemplos proporcionan más detalles en relación con lo que actualmente se considera que son las formas de realización más prácticas y preferidas de la invención.
[0043] La eficacia de los métodos según la invención se investigó usando un modelo de infección pulmonar neutropénica en murinos a dosis que corresponden a dosis clínicas de 2 gramos de cefepima y 2 gramos de tazobactam cada 8 h, y 30 a 90 min de infusión. El protocolo empleado es un método ampliamente utilizado para predecir la eficacia clínica de un régimen de dosificación dado a través de modelos de infección en ratones. En un estudio típico, se indujo la neutropenia en ratones albinos suizos machos y hembras que pesaban entre 25 y 27 gramos con inyecciones intraperitoneales de ciclofosfamida (Endoxan-Asta) de 150 y 100 mg/kg administradas 1 y 4 días antes de la infección. Dos horas antes del inicio de la terapia antimicrobiana, se instilaron por vía intranasal 80 |_il de suspensión bacteriana a ratones, suspensión que contenía aproximadamente 106 log10 UFC/ml de patógeno infeccioso (K. pneumoniae H524). 2 horas después de la infección, a grupos de 6 ratones se les administraron (por vía subcutánea) dosis humanizadas de cefepima y tazobactam. Todas las dosis se administraron como inyecciones subcutáneas de 0,250 ml a una frecuencia de intervalos de dosificación cada hora y cada 2 horas durante 24 horas. Los pulmones de todos los animales, incluidos los animales no tratados, se extirparon 3 horas después de la última dosis del régimen y se homogeneizaron individualmente en 3 ml de solución salina normal. Se determinó el recuento bacteriano en pulmones homogeneizados y se expresó en unidades formadoras de colonias (UFC) por pulmón. La carga bacteriana en los pulmones de los animales no tratados enumerados en el momento del inicio del tratamiento (2 horas después de las infecciones) sirvió como recuento de referencia para cuantificar la magnitud del efecto antibacteriano obtenido mediante regímenes de dosificación aplicados.
[0044] Para imitar la infusión de 90 minutos en humanos, se administró una combinación de cefepima tazobactam cada hora durante 24 horas. De manera similar, para imitar la infusión de 30 min en humanos, la combinación se administró cada 2 horas durante 24 horas. Los resultados obtenidos mostraron que una dosis de 50 mg/kg cada hora imitando la infusión de 90 min en humanos resultó en una muerte de 4,5 log de bacterias por pulmón sobre la carga pulmonar bacteriana inicial, mientras que 100 mg/kg cada 2 h imitando una infusión de 30 min dieron como resultado una muerte de solo 1,9 log. La mejora del efecto bactericida con una infusión de 90 min es mayor que la obtenida con una infusión de 30 min.
Claims (8)
1. Ingredientes activos para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto, donde dichos ingredientes activos comprenden: (a) 2 gramos de cefepima o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, (b) de 0,70 a 0,80 gramos de arginina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, por gramo de cefepima o su sal farmacéuticamente aceptable, y (c) 2 gramos de tazobactam o una sal farmacéuticamente aceptable de este; donde dicho método comprende que los ingredientes activos se administren por vía parenteral durante un período de 15 minutos a 250 minutos.
2. Ingredientes activos para su uso según la reivindicación 1, en donde los ingredientes activos se administran por vía parenteral durante un período de 30 minutos a 120 minutos.
3. Ingredientes activos para su uso según la reivindicación 1, en donde los ingredientes activos se administran por vía parenteral durante un período de 30 minutos a 90 minutos.
4. Ingredientes activos para su uso según la reivindicación 1, en donde los ingredientes activos se administran por vía parenteral durante un período de 90 minutos a 120 minutos.
5. Ingredientes activos para su uso según la reivindicación 1, en donde los ingredientes activos se administran por vía parenteral durante un período de 90 minutos.
6. Ingredientes activos para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los ingredientes se administran simultáneamente o uno tras otro.
7. Ingredientes activos para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde los ingredientes activos se administran una, dos, tres o cuatro veces al día.
8. Ingredientes activos para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde los ingredientes activos se administran cada 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas.
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