ES2902456T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden agentes antibacterianos - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende: (a) cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y (b) un compuesto con la Fórmula (I) o un estereoisómero o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico: **(Ver fórmula)** donde dicha composición comprende: (i) 1 gramo del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; o (ii) 2 gramos del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que comprenden agentes antibacterianos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. La invención se refiere a composiciones antibacterianas y a su uso en métodos para tratar o prevenir infecciones bacterianas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Las infecciones bacterianas continúan siendo una de las principales causas que contribuyen a las enfermedades humanas. Uno de los desafíos principales en el tratamiento de las infecciones bacterianas es la capacidad de las bacterias para desarrollar resistencia a uno o más agentes antibacterianos con el tiempo. Entre los ejemplos de bacterias que han desarrollado resistencia a los agentes antibacterianos típicos se incluyen: Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, Enterococci resistentes a la vancomicina y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. El problema de la aparición de resistencia a los medicamentos en las bacterias a menudo se aborda sustituyendo estos por agentes antibacterianos más nuevos, que pueden ser más costosos y, a veces, más tóxicos. Además, es posible que esta no sea una solución permanente, ya que las bacterias también suelen desarrollar resistencia a los agentes antibacterianos más nuevos con el paso del tiempo. En general, las bacterias son particularmente eficientes para desarrollar resistencia gracias a su capacidad para multiplicarse muy rápido y transmitir los genes de resistencia a medida que se replican.
[0003] El tratamiento de las infecciones causadas por bacterias resistentes sigue siendo un desafío importante para la comunidad médica. Un ejemplo de un patógeno que supone tal desafío es Acinetobacter baumannii (A. baumannii), que sigue siendo una especie cada vez más importante y problemática en los entornos sanitarios. La naturaleza multirresistente de este patógeno y sus patrones de susceptibilidad impredecibles dificultan las decisiones empíricas y terapéuticas. A. baumannii se asocia con infecciones como neumonía, bacteriemia, infecciones de heridas, infecciones de las vías urinarias y meningitis.
[0004] Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevas formas de tratar infecciones que se están volviendo resistentes a los tratamientos y métodos conocidos. Sorprendentemente, se ha descubierto que las composiciones que comprenden cefepima y ciertos compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno (descritos en PCT/IB2012/054290) poseen una actividad antibacteriana inesperadamente sinérgica, incluso contra cepas bacterianas con una alta resistencia.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0005] Por consiguiente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y (b) un compuesto con la Fórmula (I) o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico:
donde dicha composición comprende:
(i) 1 gramo del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; o
(ii) 2 gramos del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[0006] En otro aspecto general, dicha composición farmacéutica se proporciona para su uso en métodos para tratar o prevenir una infección bacteriana.
[0007] En otro aspecto general más, se proporciona una combinación de: (a) cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y (b) un compuesto con la Fórmula (I) o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección bacteriana en un sujeto, donde dicho método comprende administrar dicha combinación a dicho sujeto;
donde dicha combinación comprende:
(i) 1 gramo del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; o
(ii) 2 gramos del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[0008] En otro aspecto general, se proporciona un compuesto con la Fórmula (I) o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico:
para su uso en un método para aumentar la eficacia antibacteriana de cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde dicho método comprende coadministrar cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con el compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; en donde las cantidades coadministradas son:
(i) 1 gramo del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; o
(ii) 2 gramos del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[0009] Los detalles de una o más formas de realización de la invención se establecen en la descripción siguiente. Otras características, objetos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción que incluye las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0010] A continuación se hará referencia a las formas de realización ejemplares y se utilizará un lenguaje específico para describirlas. Debe observarse que, como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la” incluyen referentes plurales a meno s que el contenido indique claramente lo contrario.
[0011] Los inventores han descubierto sorprendentemente que las composiciones farmacéuticas como se definen en el presente documento que comprenden: (a) cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y (b) un compuesto con la Fórmula (I) o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico poseen una eficacia antibacteriana inesperadamente mejorada, incluso contra bacterias con una alta resistencia, incluidas las que producen enzimas betalactamasas de espectro extendido (BLEE).
[0012] El término "infección" o "infección bacteriana" como se usa en este documento incluye la presencia de bacterias, en o sobre un sujeto, cuyo crecimiento, si se inhibiera, daría como resultado un beneficio para el sujeto. Como tal, el término "infección”, además de referirse a la presencia de bacterias, también se refiere a la presencia de otra flora que no es deseable. El término "infección" incluye la infección causada por bacterias.
[0013] El término "tratar" o "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a la administración de un medicamento, incluyendo una composición farmacéutica, o uno o más ingredientes farmacéuticamente activos, con fines profilácticos y/o terapéuticos. El término "tratamiento profiláctico" se refiere al tratamiento de un sujeto que aún no está infectado, pero que es susceptible o tiene riesgo de infectarse (prevención de la infección bacteriana). El término "tratamiento terapéutico" se refiere a administrar un tratamiento a un sujeto que ya padece una infección. Los términos "tratar" o "tratamiento" como se usan en este documento también se refieren a la administración de composiciones, o de uno o más de los ingredientes farmacéuticamente activos mencionados en este documento, con o sin ingredientes farmacéuticamente activos o inertes adicionales, con el fin de: (i) reducir o eliminar una infección bacteriana o uno o más síntomas de una infección bacteriana, o (ii) retrasar la progresión de una infección bacteriana, o uno o más síntomas de una infección bacteriana, o (iii) reducir la gravedad de una infección bacteriana, o uno o más síntomas de una infección bacteriana, o (iv) suprimir la manifestación clínica de una infección bacteriana, o (v) suprimir la manifestación de síntomas adversos de una infección bacteriana.
[0014] Los términos "cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico" o "cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico" o "cantidad eficaz", como se utilizan en el presente documento, se refieren a una cantidad que tiene un efecto terapéutico o que es la cantidad necesaria para producir un efecto terapéutico en un sujeto. Por ejemplo, una "cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico" o "cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico" o "cantidad eficaz" de un agente antibacteriano o de una composición farmacéutica es la cantidad del agente antibacteriano o la composición farmacéutica necesaria para producir un efecto terapéutico deseado según se pueda determinar mediante los resultados de ensayos clínicos, estudios de infección en animales modelo y/o estudios in vitro (por ejemplo, en medio de agar o caldo). Dicha cantidad eficaz depende de varios factores, que incluyen, entre otros, el microorganismo implicado (por ejemplo, bacterias), las características del sujeto (por ejemplo, altura, peso, sexo, edad e historial médico), la gravedad de la infección y el tipo particular de agente antibacteriano utilizado. Para tratamientos profilácticos, una cantidad eficaz desde el punto de vista de la profilaxis es aquella cantidad que sería eficaz para prevenir la infección bacteriana.
[0015] El término "administración" o "administrar" se refiere a e incluye la administración de una composición, o de uno o más ingredientes farmacéuticamente activos, a un sujeto, incluyendo, por ejemplo, mediante cualquier método apropiado que sirva para administrar la composición o sus ingredientes activos u otros ingredientes farmacéuticamente activos en el lugar de la infección. El método de administración puede variar dependiendo de varios factores, como por ejemplo los componentes de la composición farmacéutica o el tipo/naturaleza de los ingredientes farmacéuticamente activos o inertes, el sitio de la infección potencial o real, el microorganismo involucrado, la gravedad de la infección, la edad y la condición física del sujeto y similares. Algunos ejemplos no excluyentes de formas de administrar una composición o un ingrediente farmacéuticamente activo a un sujeto según esta invención incluyen vía oral, intravenosa, tópica, intrarrespiratoria, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, sublingual, transdérmica, intranasal, por aerosol, vía intraocular, intratraqueal, intrarrectal, vaginal, biolística, parche dérmico, colirio y enjuague bucal. En el caso de una composición farmacéutica que comprende más de un ingrediente (activo o inerte), una de las formas de administrar dicha composición es mezclar los ingredientes (por ejemplo, en forma de una forma galénica unitaria adecuada, como una pastilla, cápsula, solución, polvo o similar) y luego administrar la forma galénica. Alternativamente, los ingredientes también se pueden administrar por separado (simultáneamente o uno después del otro) siempre que estos ingredientes alcancen niveles terapéuticos beneficiosos de manera que la composición en su conjunto proporcione un efecto sinérgico y/o deseado.
[0016] El término "crecimiento", como se usa en este documento, se refiere al crecimiento de uno o más microorganismos e incluye la reproducción o expansión de la población del microorganismo (por ejemplo, bacterias). El término "crecimiento" también incluye el mantenimiento de los procesos metabólicos en curso del microorganismo, incluidos los procesos que mantienen vivo al microorganismo.
[0017] El término "eficacia", como se usa en este documento, se refiere a la capacidad de un tratamiento, o una composición, o uno o más ingredientes farmacéuticamente activos, para producir un efecto biológico deseado en un sujeto. Por ejemplo, el término "eficacia antibacteriana" de una composición o de un agente antibacteriano se refiere a la capacidad de la composición o del agente antibacteriano para prevenir o tratar una infección bacteriana en un sujeto.
[0018] El término "sinérgico" o "sinergia”, como se usa en este documento, se refiere a la interacción de dos o más agentes de tal modo que su efecto combinado es mayor que sus efectos individuales.
[0019] El término "agente antibacteriano", como se usa en este documento, se refiere a cualquier sustancia, compuesto, combinación de sustancias o combinación de compuestos capaces de: (i) inhibir, reducir o prevenir el crecimiento de bacterias; (ii) inhibir o reducir la capacidad de una bacteria para producir una infección en un sujeto; o (iii) inhibir o reducir la capacidad de las bacterias para multiplicarse o permanecer infecciosas en el medio ambiente. El término "agente antibacteriano" también se refiere a compuestos capaces de disminuir la infecciosidad o la virulencia de las bacterias.
[0020] El término "agente antibacteriano betalactámico", como se usa en este documento, se refiere a compuestos con propiedades antibacterianas y que contienen un núcleo betalactámico en su estructura molecular.
[0021] El término "betalactamasa" o "enzima betalactamasa”, como se usa en este documento, se refiere a cualquier enzima o proteína o cualquier otra sustancia que abra un anillo de beta-lactama. El término "betalactamasa" incluye enzimas que son producidas por bacterias y tienen la capacidad de hidrolizar el anillo de beta-lactama en un compuesto de beta-lactama, ya sea parcial o completamente.
[0022] El término "betalactamasa de espectro extendido" (BLEE), como se usa en este documento, incluye aquellas enzimas betalactamasa que son capaces de conferir resistencia bacteriana a varios agentes antibacterianos betalactámicos tales como penicilinas, cefalosporinas, aztreonam y similares.
[0023] El término "inhibidor de betalactamasa”, como se usa en este documento, se refiere a un compuesto capaz de inhibir la actividad de una o más enzimas betalactamasa, ya sea parcial o completamente.
[0024] El término "unidades formadoras de colonias" o "UFC", como se usa en este documento, se refiere a una estimación del número de células bacterianas viables por ml de muestra. Normalmente, una "colonia de bacterias" se refiere a una masa de bacterias individuales que crecen juntas.
[0025] El término "ingrediente farmacéuticamente inerte" o "vehículo" o "excipiente" se refiere a e incluye compuestos o materiales usados para facilitar la administración de un compuesto, por ejemplo, para aumentar la solubilidad del compuesto. Los ejemplos típicos no excluyentes de vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, sacarosa y caolín. Los ejemplos típicos no excluyentes de vehículos líquidos incluyen agua estéril, solución salina, tampones, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles. Además, también se pueden incluir varios adyuvantes de uso habitual en la técnica. Estos y otros compuestos similares se describen en la bibliografía, por ejemplo, en el Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.). Las consideraciones para la inclusión de varios componentes en composiciones farmacéuticas se describen, por ejemplo, en Gilman et al. (Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a edición, Pergamon Press., 1990).
[0026] El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a vertebrados o invertebrados, incluidos los mamíferos. El término "sujeto" incluye un ser humano, un animal, un pájaro, un pez o un anfibio. Los ejemplos típicos de un "sujeto" incluyen seres humanos, gatos, perros, caballos, ovejas, vacas, cerdos, corderos, ratas, ratones y cobayas.
[0027] El término "derivado aceptable desde el punto de vista farmacéutico”, como se usa en este documento, se refiere e incluye cualquier sal, profármaco, metabolito, éster, éter, hidrato, polimorfo, solvato, complejo y aducto aceptable desde el punto de vista farmacéutico de un compuesto descrito en este documento que, tras la administración a un sujeto, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) el compuesto original. Por ejemplo, el término "agente antibacteriano o un derivado de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico" incluye todos los derivados del agente antibacteriano (tales como sales, profármacos, metabolitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complejos y aductos) que, tras la administración a un sujeto, sean capaces de proporcionar (directa o indirectamente) el agente antibacteriano.
[0028] El término "sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico”, como se usa en este documento, se refiere a una o más sales de un compuesto dado que posea(n) la actividad farmacológica deseada del compuesto libre y que no sea(n) indeseable(s) ni biológica ni de otra manera. En general, el término "sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a sales que sean adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y que sean proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son ampliamente conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y col. (J. Pharmaceutical Sciences, 66; 1-19, 1977) describen en detalle varias sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
[0029] El término "estereoisómero”, como se usa en este documento, se refiere e incluye moléculas isoméricas que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la posición de los átomos y/o grupos funcionales en el espacio. Los estereoisómeros pueden clasificarse además como enantiómeros (donde diferentes isómeros son imágenes especulares entre sí) y diastereómeros (donde diferentes isómeros no son imágenes especulares entre sí). Los diastereómeros incluyen isómeros tales como confórmeros, compuestos meso, isómeros cis-trans (E-Z) e isómeros ópticos no enantioméricos.
[0030] Una persona experta en la técnica apreciará que varios compuestos descritos en este documento (incluyendo, por ejemplo, un compuesto con la Fórmula (I) y cefepima) pueden existir y se usan a menudo como sus derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico (tales como sales, profármacos, metabolitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complejos y aductos).
[0031] En un aspecto general, se proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y (b) un compuesto con la Fórmula (I) o un estereoisómero o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico:
donde dicha composición comprende:
(i) 1 gramo del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; o
(ii) 2 gramos del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[0032] El compuesto con la Fórmula (I), se puede usar, según la invención, en diversas formas que incluyen, como tal, un estereoisómero o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Un compuesto con la Fórmula (I) (Número de registro CAS: 1436861-97-0) también puede ser conocido por diferentes nombres químicos, incluidos los siguientes: (a) "mono-[2-(N'-[(R)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-6-il]éster del ácido trans-sulfúrico", (b) "mono-[2-(N'-[(R)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster del ácido (2s, 5R)-sulfúrico”, o (c) "7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] del ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico". Una referencia a "un compuesto con la Fórmula (I)" pretende incluir compuestos químicamente conocidos como: (a) "mono-[2-(N'-[(R)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster del ácido trans-sulfúrico", (b) "mono-[2-(N'-[(R)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster del ácido (2S, 5R)-sulfúrico”, o (c) "7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] del ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico".
[0033] El compuesto con la Fórmula (I) también se puede usar en forma de su estereoisómero o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Los ejemplos típicos de formas estereoisoméricas de un compuesto con la Fórmula (I) incluyen los siguientes:
(a) 7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-(3-piperidinilcarbonil)hidrazida] del ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico;
(b) 7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-[(3S)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] del ácido (2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico;
(c) 7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-(3-piperidinilcarbonil)hidrazida] del ácido (2S, 5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico; y
(d) 7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] del ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico.
[0034] Los ejemplos típicos de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico adecuadas del compuesto con la Fórmula (I) incluyen su sal de sodio, potasio o cualquier otra.
[0035] Tanto la cefepima como el compuesto con la Fórmula (I) pueden estar presentes en la composición en sus formas libres o en forma de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
[0036] Las cantidades individuales del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y la cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico en la composición pueden variar dependiendo de los requisitos clínicos.
[0037] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica según la invención comprende aproximadamente 1 gramo del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y aproximadamente 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[0038] En algunas otras formas de realización, la composición farmacéutica según la invención comprende aproximadamente 2 gramos del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y aproximadamente 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[0039] Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden incluir uno o más vehículos o excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los ejemplos típicos de tales vehículos o excipientes incluyen manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, croscarmelosa de sodio, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, humectantes, emulsionantes, solubilizantes, reguladores del pH, lubricantes, conservantes, estabilizantes y aglutinantes.
[0040] Las composiciones farmacéuticas o los ingredientes activos según la presente invención pueden formularse en una variedad de formas galénicas, tales como formas galénicas sólidas, semisólidas, líquidas y en aerosol. Los ejemplos típicos de algunas formas galénicas incluyen pastillas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, supositorios, aerosoles, gránulos, emulsiones, jarabes y elixires.
[0041] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención están en forma de polvo o solución. En algunas otras formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención están presentes en forma de un polvo o una solución que puede reconstituirse mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración. En algunas otras formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención están en forma de una composición congelada que se puede diluir con un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración. Un ejemplo típico de diluyentes de reconstitución compatibles adecuados incluye el agua.
[0042] En algunas otras formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención están presentes en forma lista para el uso para su administración parenteral.
[0043] Las composiciones según la invención se pueden formular en diversas formas galénicas en las que los ingredientes activos y/o excipientes pueden estar presentes juntos (por ejemplo, como una mezcla) o como componentes separados. Cuando los diversos ingredientes de la composición se formulan como una mezcla, dichas composiciones pueden aplicarse mediante la administración de dicha mezcla a un sujeto mediante cualquier vía de administración adecuada. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas según la invención también se pueden formular en una forma galénica en la que uno o más ingredientes (tales como ingredientes activos o inactivos) están presentes como componentes separados. La composición o forma galénica en la que los ingredientes no vienen como una mezcla, sino que vienen como componentes separados, se puede administrar de varias formas. En una de las formas posibles, los ingredientes se pueden mezclar en las proporciones deseadas y la mezcla se reconstituye en un diluyente de reconstitución adecuado y luego se administra según se requiera. Alternativamente, los componentes o los ingredientes (activos o inertes) pueden administrarse por separado (simultáneamente o uno después de otro) en la proporción adecuada para lograr el mismo nivel o efecto terapéutico o equivalente que se hubiera logrado mediante la administración de la mezcla equivalente.
[0044] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención se formulan en una forma galénica tal que el compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y la cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, estén presentes en la composición como mezcla o como componentes separados. En algunas otras formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención se formulan en una forma galénica tal que el compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y la cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, estén presentes en la composición como componentes separados.
[0045] En un aspecto general, las composiciones farmacéuticas según la invención se utilizan en el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana.
[0046] En el caso de formas galénicas en las que el compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y la cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, están presentes en la composición como componentes separados, el compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico puede administrarse antes, después o simultáneamente con la administración de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[0047] En otro aspecto general más, se proporciona una combinación de: (a) cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y (b) un compuesto con la Fórmula (I) o un estereoisómero o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección bacteriana en un sujeto, donde dicho método comprende administrar dicha combinación a dicho sujeto;
donde dicha combinación comprende:
(i) 1 gramo del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; o
(ii) 2 gramos del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[0048] En algunas formas de realización, el compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico se administra antes, después o simultáneamente con la administración de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[0049] Según la invención, la composición farmacéutica y/u otros ingredientes farmacéuticamente activos descritos en este documento pueden administrarse mediante cualquier método apropiado que sirva para administrar la composición, o sus constituyentes, o los ingredientes activos al sitio deseado. El método de administración puede variar dependiendo de varios factores como, por ejemplo, los componentes de la composición farmacéutica y la naturaleza de los ingredientes activos, el sitio de la infección potencial o real, el microorganismo (por ejemplo, bacterias) involucrado, la gravedad de la infección, la edad y la condición física del sujeto. Algunos ejemplos de administración de la composición a un sujeto según esta invención incluyen la vía oral, intravenosa, tópica, intrarrespiratoria, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, sublingual, transdérmica, intranasal, mediante aerosol, vía intraocular, intratraqueal, intrarrectal, vaginal, biolística, parche dérmico, gotas para los ojos, gotas para los oídos o enjuague bucal. En algunas formas de realización, las composiciones o uno o más ingredientes activos según la invención se administran por vía parenteral.
[0050] En algunas formas de realización, en las composiciones y combinaciones y en las composiciones y combinaciones para su uso en los métodos según la invención, el compuesto con la Fórmula (I) es "mono-[2-(N'-[(R)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster del ácido trans-sulfúrico". En algunas otras formas de realización, en las composiciones y combinaciones y en las composiciones y combinaciones para usar en los métodos según la invención, el compuesto con la Fórmula (I) es: "7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-(3-piperidinilcarbonil)hidrazida] del ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico". En algunas otras formas de realización, en las composiciones y combinaciones y en las composiciones y combinaciones para usar en los métodos según la invención, el compuesto con la Fórmula (I) es: "mono-[2-(N'-[(R)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster del ácido (2S, 5R)-sulfúrico". En algunas formas de realización, en las composiciones y combinaciones y en las composiciones y combinaciones para usar en los métodos según la invención, el compuesto con la Fórmula (I) está presente como una sal de sodio o potasio de "7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] del ácido (1 R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxílico".
[0051] En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto con la Fórmula (I) o un estereoisómero o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico:
para su uso en un método para aumentar la eficacia antibacteriana de cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde dicho método comprende coadministrar cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico con el compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; en donde las cantidades coadministradas son:
(i) 1 gramo del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; o
(ii) 2 gramos del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
[0052] Se puede tratar o prevenir una amplia variedad de infecciones bacterianas usando composiciones y métodos según la invención. Los ejemplos típicos de infecciones bacterianas que se pueden tratar o prevenir usando métodos y/o composiciones farmacéuticas según la invención incluyen infecciones por E. coli, Yersinia pestis (peste neumónica), infección estafilocócica, infección por micobacterias, neumonía bacteriana, disentería por Shigella, infecciones por Serratia, infecciones por Candida, infecciones criptocócicas, carbunco, tuberculosis o infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii o Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA).
[0053] Las composiciones y combinaciones farmacéuticas y las composiciones y combinaciones farmacéuticas para su uso en los métodos según la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de varias infecciones, que incluyen, por ejemplo, infecciones de la piel y de los tejidos blandos, neutropenia febril, infecciones de las vías urinarias, infecciones intraabdominales, infecciones de las vías respiratorias, neumonía (nosocomial), meningitis con bacteriemia e infecciones quirúrgicas.
[0054] En algunas formas de realización, las composiciones y combinaciones farmacéuticas para su uso en los métodos según la invención se usan en el tratamiento o la prevención de infecciones causadas por bacterias resistentes. En algunas otras formas de realización, las composiciones y combinaciones para usar en los métodos según la invención se usan en el tratamiento o la prevención de infecciones causadas por bacterias que producen una o más enzimas betalactamasa.
[0055] En general, las composiciones y combinaciones farmacéuticas para su uso en los métodos descritos en este documento también son efectivas para prevenir o tratar infecciones causadas por bacterias que se consideran menos susceptibles, o no susceptibles, a uno o más de los agentes antibacterianos conocidos o sus composiciones conocidas. Algunos ejemplos de tales bacterias que se sabe que han desarrollado resistencia a varios agentes antibacterianos incluyen Acinetobacter, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, y Klebsiella, Citrobacter.
EJEMPLOS
[0056] Los siguientes ejemplos ilustran formas de realización de la invención que son las más conocidas actualmente. Sin embargo, debe entenderse que lo que sigue solo sirve a modo ejemplar o ilustrativo de la aplicación de los principios de la presente invención. Los expertos en la técnica pueden idear numerosas modificaciones y composiciones, métodos y sistemas alternativos sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Las reivindicaciones adjuntas están destinadas a cubrir tales modificaciones y configuraciones. Por tanto, aunque la presente invención se acaba de describir de manera específica, los siguientes ejemplos proporcionan más detalles en relación con lo que actualmente se considera que son las formas de realización más prácticas de la invención.
[0057] Se investigó la actividad antibacteriana de las combinaciones según la invención frente a diversas cepas bacterianas. En un estudio típico, las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) se determinaron utilizando agar Müller Hinton (MHA) (BD, e E. UU.) según las recomendaciones del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100-S20, Volume 30, No. 1, 2010). En resumen, los inóculos se ajustaron para administrar alrededor de 104 unidades formadoras de colonias (UFC) por depósito con un inoculador multipunto (Applied Quality Services, Reino Unido). Las placas se perforaron con un intervalo de concentración duplicado de las combinaciones de ensayo según la invención con MHA. Las placas se inocularon y se incubaron a 35 °C durante 18 horas. Las CMI se interpretaron como la concentración más baja de fármaco que inhibió completamente el crecimiento bacteriano.
[0058] El efecto destructor sinérgico de las combinaciones según la invención se estudió realizando estudios típicos de letalidad. Normalmente, los cultivos recién crecidos se diluyeron hasta la densidad celular requerida (inóculo de partida inicial) en medio de caldo Muller Hinton ajustado con cationes (BD, EE. UU.). Los agentes antibacterianos a las concentraciones requeridas se añadieron al medio que contenía el cultivo solos o en combinación. Las muestras se incubaron en condiciones de agitación (120 rpm) a 37 °C. La enumeración del recuento de bacterias viables se llevó a cabo, cada 2 horas, diluyendo las muestras en solución salina normal y colocándolas en placas de agar tripticasa de Soja (TSA) (BD, EE. UU.). Las placas se incubaron durante 24 horas para llegar al recuento de bacterias viables. Estos resultados se expresaron en términos de Log UFC por ml. La disminución de 1 log UFC/ml, después de la administración de la combinación de la presente invención, en comparación con el recuento bacteriano inicial corresponde a un 90 % de destrucción de las bacterias. De manera similar, las reducciones de 2 log UFC/ml corresponden a un 99 % de destrucción de las bacterias y las reducciones de 3 log UFC/ml equivalen a un 99,9 % de destrucción de las bacterias.
Ejemplo 1
[0059] Los resultados de la actividad antibacteriana de cefepima, meropenem, colistina, amikacina y compuesto con la Fórmula (I) frente a cepas de E. coli, K. pneumonía y P. aeruginosa con alta resistencia se dan en la Tabla 1. Como puede verse, cefepima, meropenem y amikacina (CMI de 16-64 mcg/ml) parecieron ser ineficaces contra las cepas resistentes de E. coli, K. pneumonia y P. aeruginosa. Como puede verse a partir de los datos, las cepas bacterianas seleccionadas para los estudios eran muy resistentes y solo pudieron inhibirse con un fármaco comercializado, la colsitina (las CMI son de 0,5 a 2 mcg/ml). Sin embargo, sorprendentemente, se observó que el compuesto con la Fórmula (I) poseía una actividad antibacteriana significativa contra la mayoría de las cepas de E. coli y K. pneumoniae (CMI de 0,1-0,5 mcg/ml). El compuesto con la Fórmula (I) mostró una mejor actividad antibacteriana que la colistina contra la mayoría de las cepas de E. coli y K. pneumoniae resistentes. Además, en comparación con cefepima, meropenem y amikacina, el compuesto con la Fórmula (I) mostró una actividad antibacteriana mejorada contra cepas resistentes de P. aeruginosa.
Ejemplo 2
[0060] Los resultados de la actividad antibacteriana de la combinación de cefepima y el compuesto con la Fórmula (I) contra cepas de E. coli, K. pneumonia y P. aeruginosa con una alta resistencia se dan en la Tabla 2. Como puede verse, los datos de la Tabla 2 revelan que los valores de CMI de cefepima disminuyeron significativamente en presencia del compuesto con la Fórmula (I) (a 8 mcg/ml). Los valores de CMI de cefepima se redujeron de 16 - 64 mcg/ml a aproximadamente 0,015 - 1 mcg/ml en presencia del compuesto con la Fórmula (I) (a 8 mcg/ml). También se analizó el valor de CMI de ceftazidima en presencia de avibactam (a 4 mcg/ml) y se puede ver que los valores de CMI de ceftazidima fueron mucho más altos (más de 16 mcg/ml en la mayoría de los casos). Los valores de CMI más bajos de la combinación de cefepima y el compuesto con la Fórmula (I) revelaron su potente actividad antibacteriana en comparación con ceftazidima y avibactam.
Ejemplo 3
[0061] Los resultados de la actividad antibacteriana de cefepima y el compuesto con la Fórmula (I) (solos y en combinación entre sí) frente a aislados clínicos de K. pneumoniae B 88 que producen metalo betalactamasas [SHV, TEM, NDM-1] se dan en la Tabla 3. Como puede verse en los datos de la Tabla 3, cuando se usaron cefepima, meropenem y un compuesto con la Fórmula (I) solos (en una concentración de 8 mcg/ml), no se observó ninguna disminución en el recuento bacteriano incluso al final de las 6 horas. Sin embargo, sorprendentemente una combinación de cefepima y un compuesto con la Fórmula (I) (a 8 mcg/ml cada uno) pudo reducir el recuento bacteriano de 6,18 a 2,64 log UFC/ml al final de las 6 horas. Por tanto, la combinación de cefepima y un compuesto con la Fórmula (I) mostró una actividad antibacteriana mejorada contra K. pneumoniae B 88.
Ejemplo 4
[0062] Los resultados de actividad antibacteriana de cefepima y un compuesto con la Fórmula (I) (solos y en combinación entre sí) frente a aislados clínicos de K. pneumoniae S48 que producen metalo betalactamasas [SHV, TEM, NDM-1] se dan en la Tabla 4. Como puede verse en los datos de la Tabla 4, no se observó ninguna disminución en el recuento bacteriano al final de las 6 horas, cuando cefepima, imipenem o un compuesto con la Fórmula (I) se utilizaron solos (a una concentración de 8 mcg/ml). Sin embargo, sorprendentemente, la combinación de cefepima y un compuesto con la Fórmula (I) (a 8 mcg/ml cada uno) pudo reducir el recuento bacteriano de 6,84 a 3,83 log UFC/ml al final de las 6 horas. Por tanto, la combinación de cefepima y un compuesto con la Fórmula (I) mostró una actividad antibacteriana mejorada contra K. pneumoniae S 48.
[0063] Los resultados dados en las Tablas 1-4, demuestran de manera clara y sorprendente la potente actividad antibacteriana de combinaciones que comprenden cefepima y un compuesto con la Fórmula (I) contra cepas de E. coli, K. pneumonia y P. aeruginosa con una alta resistencia. Por tanto, la combinación de cefepima y un compuesto con la Fórmula (I) tiene un enorme efecto beneficioso en la inhibición de cepas bacterianas con una alta resistencia, lo que demuestra el notable avance terapéutico en el tratamiento de infecciones causadas por tales patógenos.
Claims (12)
1. Composición farmacéutica que comprende: (a) cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y (b) un compuesto con la Fórmula (I) o un estereoisómero o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico:
donde dicha composición comprende:
(i) 1 gramo del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; o
(ii) 2 gramos del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto con la Fórmula (I) es: "7-oxo-6-(sulfooxi)-2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] del ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxílico" o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que el compuesto con la Fórmula (I) está presente como una sal de sodio o potasio.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición se formula en una forma galénica tal que el compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y la cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, están presentes en la composición como mezcla o como componentes separados.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición está en forma de polvo o solución.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que la composición está en forma de un polvo o una solución que se puede reconstituir mediante la adición de un diluyente de reconstitución compatible para su uso en la administración parenteral.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana.
8. Combinación de: (a) cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y (b) un compuesto con la Fórmula (I) o un estereoisómero o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección bacteriana en un sujeto, donde dicho método comprende administrar dicha combinación a dicho sujeto;
donde dicha combinación comprende:
(i) 1 gramo del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; o
(ii) 2 gramos del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
9. Combinación para su uso según la reivindicación 8, en la que el compuesto con la Fórmula (I) es: "7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] del ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico" o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
10. Combinación para su uso según la reivindicación 8 o 9, en la que el compuesto con la Fórmula (I) está presente como una sal de sodio o potasio.
11. Compuesto con la Fórmula (I) o un estereoisómero o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico:
para su uso en un método para aumentar la eficacia antibacteriana de cefepima o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, donde dicho método comprende coadministrar cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con el compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; en donde las cantidades coadministradas son:
(i) 1 gramo del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; o
(ii) 2 gramos del compuesto con la Fórmula (I) o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
12. Compuesto que es 7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] del ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico o un estereoisómero o una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para su uso en un método para aumentar la eficacia antibacteriana de cefepima o una de sus sales desde el punto de vista farmacéutico, donde dicho método comprende la coadministración de cefepima o de una de sus sales aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con 7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] del ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; en donde las cantidades de 7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] del ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico y cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico coadministrados son:
(i) 1 gramo de 7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] del ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico; o
(ii) 2 gramos de 7-oxo-6-(sulfooxi)-,2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] del ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico o su estereoisómero o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y 2 gramos de cefepima o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
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