KR20160072262A - 항균제를 포함하는 제약학적 조성물 - Google Patents

항균제를 포함하는 제약학적 조성물 Download PDF

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KR20160072262A
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Abstract

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설박탐(sulbactam) 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 개시된다.

Description

항균제를 포함하는 제약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING ANTIBACTERIAL AGENTS}
관련된 특허 출원
본 출원은 2013년 10월 30일에 제출된 인도 특허 출원 번호 제3422/MUM/2013호에 대한 우선권을 주장하며, 본 개시는 본 명세서에서 완전히 재작성된 것처럼 이의 전체로 참조로서 본 명세서에 편입된다.
발명 분야
본 발명은 세균 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 항균 조성물 및 방법과 관련된다.
발명의 배경
세균 감염은 인간 질병에 제공하는 주요 원인들 중 하나로 여전히 남아있다. 세균 감염의 치료에서의 주요 도전들 중 하나는 시간에 걸쳐 하나 이상의 항균제에 대한 내성을 발달시키는 세균의 능력이다. 전형적인 항균제에 대한 내성을 발달시킨 이러한 세균의 예시는 다음과 같다: 페니실린-내성 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신-내성 장내구균(Enterococci), 및 메티실린-내성 황색포도상구균(Staphylococcus aureus). 종종 더 새로운 항균제로 바꿈으로써 세균에서 나타나는 약물-내성의 문제점을 다루며, 상기 더 새로운 항균제는 더욱 비쌀 수 있고 때로는 더욱 독성일 수 있다. 추가적으로, 이것은 영구적인 해결법이 아닐 수 있는데, 그 이유는 세균이 적절한 때에서뿐만 아니라 종종 더 새로운 항균제에 대한 내성을 발달시키기 때문이다. 일반적으로, 세균은 내성을 발달시키는 데에 특히 유능한데, 그 이유는 매우 빠르게 증식하고 그들이 복제되면서 내성 유전자를 전달하는 그들의 능력 때문이다.
내성균에 의해 야기되는 감염의 치료는 임상의 단체에게 주요 도전으로 남아 있다. 이러한 도전이 되는 병원균의 한 가지 예시는 아시네토바터 바우마니(Acinetobacter baumannii (A. baumannii))이고, 이는 의료 환경에서 점점 더 중요하고 요구되는 종이 되고 있다. 이 병원균의 다중약물 내성 성질 그리고 이의 예측불가한 감수성 패턴은 실증적이고 치료상의 결정을 더욱 어렵게 만든다. 아시네토바터 바우마니(A. baumannii)는 폐렴, 균혈증, 상처 감염, 요로감염증 및 뇌수막염과 같은 감염과 연관된다.
그러므로, 공지된 치료법과 방법에 내성이 생기는 감염을 치료하기 위한 더 새로운 방식의 개발이 필요하다. 놀랍게도, 설박탐(sulbactam) 및 특정한 질소 함유 이환 화합물을 포함하는 조성물 (PCT/IB2012/054290에서 개시됨)이 매우 내성인 세균 균주에 대해조차도, 예상치 않게 상승적인 항균 활성을 나타낸다는 점을 밝혀내었다.
발명의 요약
이에 따라, (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다:
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한 가지 일반적인 측면에서, (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공되고; 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램의 양으로 조성물 안에 존재한다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상에서 세균 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체; 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상에서 세균 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램의 양으로 조성물 안에 존재한다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상에서 세균 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체; 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상에서 세균 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램의 양으로 투여된다.
본 발명의 하나 이상의 구체예의 상세 설명이 아래 설명에서 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 청구범위를 비롯한 다음 설명으로부터 명확해질 것이다.
본 발명의 상세한 설명
이제, 예시적인 구체예에 대해 참조가 이루어질 것이고, 그리고 특정 언어는 본 명세서에서 동일한 것을 설명하는 데에 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 그것에 의해 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 의도된다는 점이 이해되어야 한다. 본 발명을 소유하고 관련된 분야의 통상의 기술자에게 일어날, 본 명세서에서 예시되는 발명적 특징의 변경 및 추가적 변형은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되어야 한다. 본 명세서와 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "a", "an", 및 "the"는 내용이 명확하게 지시하지 않는 한 복수형의 지시대상을 포함한다. 본 명세서에서 인용된 특허, 특허 출원, 및 문헌을 비롯한 모든 참고문헌은 본 명세서에서 완전히 재작성된 것처럼 이들 전체로 참조로서 본 명세서에 명확히 편입된다.
발명자는 놀랍게도, (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 기질 확장성 베타-락타마아제 효소 (ESBL)를 생성하는 것들을 비롯하여, 매우 내성인 세균 균주에 대해 조차도, 예상치 않게 향상된 항균 효능을 나타낸다는 점을 발견하였다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "감염" 또는 "세균 감염"은 대상 내에서 또는 대상에서 세균의 존재를 포함하며, 이때 세균의 성장이 저해된다면, 대상에게 혜택을 야기할 것이다. 따라서, 세균의 존재에 대해 언급하는 것과 더불어, 용어 "감염"은 또한, 바람직하지 않은 다른 플로라(flora)의 존재를 나타낸다. 용어 "감염"은 세균에 의해 야기되는 감염을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방 및/또는 치료 목적을 위해, 제약학적 조성물, 또는 하나 이상의 제약학적 활성 성분을 비롯한 약물의 투여를 나타낸다. 용어 "예방적 처치"는 아직 감염되지는 않았지만, 감염에 취약하거나, 그렇지 않으면 감염 위험이 있는 대상을 치료하는 것 (세균 감염을 예방하는 것)을 나타낸다. 용어 "치료적 처치"는 감염으로부터 이미 고통 받고 있는 대상에게 치료를 시행하는 것을 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 또한, (i) 세균 감염, 또는 세균 감염의 하나 이상의 증상을 줄이거나 없애기 위해, 또는 (ii) 세균 감염, 또는 세균 감염의 하나 이상의 증상의 진행을 지체시키기 위해, 또는 (iii) 세균 감염, 또는 세균 감염의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위해, 또는 (iv) 세균 감염의 임상 징후를 억제하기 위해, 또는 (v) 세균 감염의 부정적인 조짐의 징후를 억제하기 위해, 추가적인 제약학적 활성 성분 또는 불활성 성분과 함께 또는 이들 없이, 본 명세서에서 논의된, 조성물, 또는 제약학적 활성 성분들 중 하나 이상을 투여하는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "제약학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 치료 효과를 갖는 양 또는 대상에서 치료 효과를 유발하기 위해 요구되는 양을 나타낸다. 예를 들어, 항균제 또는 제약학적 조성물의 "치료학적 유효량" 또는 "제약학적 유효량" 또는 "유효량"은 임상 시험 결과, 동물 모델 감염 연구, 및/또는 시험관내 연구 (가령, 한천 또는 부용 배지에서)에 의해 판단될 수 있는 바와 같은 바람직한 치료 효과를 유발하기 위해 요구되는 항균제 또는 제약학적 조성물의 양이다. 이러한 유효량은 관여되는 미생물 (가령, 세균), 대상의 특징 (예를 들어, 키, 무게, 성별, 연령 및 병력), 감염의 중증도 그리고 이용된 항균제의 특정한 유형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 여러 가지 요인에 의존한다. 예방적 처치의 경우, 예방적 유효량은 세균 감염을 예방하는 데에 효과적인 양이다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 예를 들어, 감염 부위에 조성물 또는 이의 활성 성분 또는 다른 제약학적 활성 성분을 전달하는 역할을 하는 임의의 적절한 방법에 의한 것을 비롯하여, 대상에게 조성물, 또는 하나 이상의 제약학적 활성 성분의 전달을 나타내고 이를 포함한다. 투여 방법은 예를 들어, 제약학적 조성물의 구성성분 또는 제약학적 활성 또는 불활성 성분의 유형/성질, 잠재적인 또는 실제 감염 부위, 관여되는 미생물, 감염의 중증도, 대상의 연령 및 신체 상태 등과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따라 대상에게 조성물 또는 제약학적 활성 성분을 투여하기 위한 방식의 몇 가지 비-제한 예시는 경구, 정맥내, 국부, 호흡기내, 복강내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비강내, 에어로솔, 안구내, 기관내, 직장내, 질, 유전자 총(gene gun), 진피 패치, 점안액 및 구강 세척액을 포함한다. 하나보다 많은 성분 (활성 또는 불활성)을 포함하는 제약학적 조성물의 경우, 이러한 조성물의 투여 방식들 중 하나는 성분을 (가령, 정제, 캡슐, 용액, 분말 등과 같은 적합한 단위 제형의 형태로) 혼합하고 이후 제형을 투여하는 것에 의한 것이다. 대안으로, 성분은 또한, 이들 성분이 유익한 치료 수준에 도달하여 조성물이 전체적으로 상승적인 및/또는 바람직한 효과를 제공하는 한, 별도로 (동시에 또는 차례로) 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "성장"은 하나 이상의 미생물의 성장을 나타내고 미생물 (가령, 세균)의 생식 또는 모집단 확장을 포함한다. 용어 "성장"은 또한, 미생물이 살아있도록 유지하는 과정을 비롯하여, 미생물의 진행-중 대사 과정의 유지를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "효과"는 대상에서 바람직한 생물학적 효과를 유발하는 치료, 또는 조성물, 또는 하나 이상의 제약학적 활성 성분의 능력을 나타낸다. 예를 들어, 용어 조성물 또는 항균제의 "항균 효과"는 대상에서 세균 감염을 예방하거나 또는 치료하는 조성물 또는 항균제의 능력을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "상승적인" 또는 "상승 효과(synergy)"는 작용제들의 병용 효과가 이들 개별적인 효과보다 더 크도록 하는 두 가지 이상의 작용제의 상호작용을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "항균제"는 (i) 세균의 성장을 저해하거나, 감소시키거나 또는 예방할 수 있는; (ii) 대상에서 감염을 유발하는 세균의 능력을 저해하거나 또는 감소시킬 수 있는; (iii) 환경에서 감염성을 증대시키거나 유지하는 세균의 능력을 저해하거나 또는 감소시킬 수 있는 임의의 물질, 화합물, 물질의 조합, 또는 화합물의 조합을 나타낸다. 용어 "항균제"는 또한, 세균의 감염성 또는 병독성을 감소시킬 수 있는 화합물을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "베타-락탐 항균제"는 항균 특성을 갖는 그리고 이들 분자 구조에서 베타-락탐 핵을 내포하는 화합물을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "베타-락타마아제" 또는 "베타-락타마아제 효소"는 베타-락탐 고리를 파괴하는 임의의 효소 또는 단백질 또는 임의의 다른 물질을 나타낸다. 용어 "베타-락타마아제"는 세균에 의해 생성되고 베타-락탐 화합물에서 베타-락탐 고리를 부분적으로 또는 완전히 가수분해하는 능력을 갖는 효소를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "기질 확장성 베타-락타마아제" (ESBL)는 페니실린, 세팔로스포린, 아즈트레오남 등과 같은 다양한 베타-락탐 항균제에 대한 세균 내성을 부여할 수 있는, 이들 베타-락타마아제 효소를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "베타-락타마아제 저해제"는 하나 이상의 베타-락타마아제 효소의 활성을, 부분적으로 또는 완전히, 저해할 수 있는 화합물을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "집락 형성 단위" 또는 "CFU"는 ml의 샘플당 살아있는 세균 세포의 수의 추정치를 나타낸다. 전형적으로 "세균의 집락"은 함께 성장하는 개별적인 세균의 덩어리를 나타낸다.
용어 "제약학적으로 불활성 성분" 또는 "담체" 또는 "부형제"는 화합물의 투여를 촉진시키는 데에, 예를 들어 화합물의 용해성을 증가시키는 데에 이용되는 화합물 또는 물질을 나타내고 이를 포함한다. 고형 담체의 전형적인, 비-제한 예시는 전분, 락토오스, 디칼슘 포스페이트, 수크로오스, 및 카올린을 포함한다. 액상 담체의 전형적인, 비-제한 예시는 멸균수, 염수, 완충액, 비-이온 계면활성제, 및 식용유를 포함한다. 추가로, 해당 분야에서 일반적으로 이용되는 다양한 어쥬번트가 또한 포함될 수 있다. 이들 그리고 이러한 다른 화합물은 문헌에서, 가령 Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.)에서 설명된다. 제약학적 조성물내 다양한 구성성분의 포함에 대한 고려사항은 Gilman et al. (Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press., 1990)에서 설명되며, 이는 이의 전체로 참조로서 본 명세서에 편입된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상"은 포유 동물을 비롯한, 척추동물 또는 무척추동물을 나타낸다. 용어 "대상"은 인간, 동물, 조류, 어류, 또는 양서류를 포함한다. "대상"의 전형적인, 비-제한 예시는 인간, 고양이, 개, 말, 양, 소(bovine cow), 돼지, 양, 랫트(rat), 생쥐 및 기니피그(guinea pig)를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "제약학적으로 허용되는 유도체"는 대상에게 투여시, 모 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 명세서에서 설명된 화합물의 임의의 제약학적으로 허용되는 염, 전구-약물, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 및 부가 생성물을 나타내고 이들을 포함한다. 예를 들어, 용어 "항균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체"는 대상에게 투여시, 항균제를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 항균제의 모든 유도체 (가령 염, 전구-약물, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 및 부가 생성물)를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로나 달리 바람직하지 않으며 유리 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 가지는 주어진 화합물의 하나 이상의 염을 나타낸다. 일반적으로, 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성, 과민증, 알러지 반응 없이 인간과 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절한 염, 그리고 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 염을 나타낸다. 제약학적으로 허용되는 염은 해당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이의 전체로 참조로서 본 명세서에 편입되는 S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66; 1-19, 1977)는 여러 가지 제약학적으로 허용되는 염을 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "입체 이성질체"는 동일한 분자식을 가지지만 공간내 원자 및/또는 작용기의 위치에서 차이가 있는 이성질체 분자를 나타내고 이를 포함한다. 입체 이성질체는 추가로, 거울상 이성질체 (여기서 상이한 이성질체는 서로의 거울상(mirror-image)임) 그리고 부분입체 이성질체 (상이한 이성질체는 서로의 거울상이 아님)로서 분류될 수 있다. 부분입체 이성질체는 형태 이성질체, 메소 화합물, 시스-트랜스 (E-Z) 이성질체, 및 비-거울상 광학 이성질체와 같은 이성질체를 포함한다.
해당 분야의 통상의 기술자는 본 명세서에서 설명되는 다양한 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 설박탐을 포함)이 존재할 수 있고 종종, 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체 (가령, 염, 전구-약물, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 및 부가 생성물)로서 이용된다는 점을 인식할 것이다.
한 가지 일반적인 측면에서, (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다:
Figure pct00002
.
본 발명에 따른, 화학식 (I)의 화합물은 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 비롯한 다양한 형태로 이용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 (CAS 등록 번호: 1436861-97-0)은 또한, 다음을 비롯하여 상이한 명칭에 의해 공지될 수 있다: (a) "트랜스-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피페리딘-3-카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르", (b) "(2S, 5R)-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피페리딘-3-카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르", 또는 (c) "(1R,2S,5R)-1,6-디아자비사이클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(설포옥시)-, 2-[2-[(3R)-3-피페리디닐카르보닐]하이드라지드]". "화학식 (I)의 화합물"에 대한 참고는 다음과 같이 화학적으로 공지된 화합물을 포함하는 것으로 의도된다: (a) "트랜스-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피페리딘-3-카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르", (b) (2S, 5R)-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피페리딘-3-카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르", 및 (c) "(1R,2S,5R)-1,6-디아자비사이클로 [3.2.1] 옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(설포옥시)-, 2-[2-[(3R)-3 -피페리디닐카르보닐] 하이드라지드]".
화학식 (I)의 화합물은 또한, 이의 입체 이성질체 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 형태로 이용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체 이성질체 형태의 전형적인, 비-제한 예시는 다음을 포함한다:
(a) (1R,2S,5R)-1,6-디아자비사이클로 [3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(설포옥시)-, 2-[2-(3-피페리디닐카르보닐) 하이드라지드];
(b) (2S,5R)-1,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(설포옥시)-, 2-[2-[(3S)-3-피페리디닐카르보닐]하이드라지드];
(c) (2S,5R)-1,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(설포옥시)-, 2-[2-(3-피페리디닐카르보닐)하이드라지드]; 및
(d) (1R,2S,5R)-1,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(설포옥시)-, 2-[2-[(3R)-3-피페리디닐카르보닐]하이드라지드].
화학식 (I)의 화합물의 적합한 제약학적으로 허용되는 유도체의 전형적인, 비-제한 예시는 이의 소듐 염, 포타슘 염 또는 임의의 다른 염과 같은 이의 다양한 염을 포함한다.
또 다른 일반적인 측면에서, (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공되고; 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 그램당 0.25 그램 내지 약 4 그램의 양으로 조성물 안에 존재한다.
설박탐 및 화학식 (I)의 화합물 모두, 이들의 자유 형태로 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체 (가령, 염, 전구-약물, 대사물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화물, 복합체, 또는 부가 생성물)의 형태로 조성물 안에 존재할 수 있다.
조성물내 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 개별적인 양은 임상 요건에 따라 달라질 수 있다. 몇몇 구체예에서, 조성물내 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 존재한다. 몇몇 다른 구체예에서, 조성물내 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체는 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 존재한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 4 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
몇몇 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 등을 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 전형적인, 비-제한 예시는 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 활석, 셀룰로오스, 소듐 크로스카르멜로오스, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 마그네슘 카르보네이트, 습윤제, 에멀젼화제, 가용화제, 완충제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 결합제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물 또는 활성 성분은 여러 가지 제형, 가령 고형, 반-고형, 액상 및 에어로졸 제형으로 조제될 수 있다. 몇 가지 제형의 전형적인, 비-제한 예시는 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 좌제, 에어로졸, 과립, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 등을 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 분말 또는 용액의 형태로 있다. 몇몇 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 투여에 앞서 호환가능한 재구성 희석액의 첨가에 의해 재구성될 수 있는 분말 또는 용액의 형태로 존재한다. 몇몇 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 투여에 앞서 호환가능한 재구성 희석액으로 희석될 수 있는 냉동 조성물의 형태로 있다. 적합한 호환가능 재구성 희석액의 전형적인, 비-제한 예시는 물을 포함한다. 몇몇 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 비경구 투여용으로 이용할 준비가 된 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 다양한 제형으로 조제될 수 있고, 이때 활성 성분 및/또는 부형제는 함께 (가령, 혼합물로서) 또는 분리된 구성성분으로 존재할 수 있다. 조성물내 다양한 성분이 혼합물로서 조제될 때, 이러한 조성물은 임의의 적합한 투여 경로를 이용하여 대상에게 이러한 혼합물을 투여함으로써 전달될 수 있다. 대안으로, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 또한, 하나 이상의 성분 (가령 활성 또는 비활성 성분)이 분리된 구성성분으로서 존재하는 제형으로 조제될 수 있다. 성분이 혼합물이 아닌 분리된 구성성분인 조성물 또는 제형인 경우, 이러한 조성물/제형은 여러 가지 방식으로 투여될 수 있다. 한 가지 가능성 있는 방식에서, 성분은 바람직한 비율로 혼합될 수 있고 그리고 혼합물은 적합한 재구성 희석액에서 재구성되고 그 다음 필요에 따라 투여된다. 대안으로, 동등한 혼합물의 투여에 의해 성취되는 바와 동일하거나 동등한 치료 수준 또는 효과를 성취하기 위하여 구성성분 또는 성분 (활성 또는 불활성)은 적절한 비율로 별도로 (동시에 또는 차례로) 투여될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체가 혼합물로서 또는 분리된 구성성분으로서 조성물 안에 존재하도록 하는 제형으로 조제된다. 몇몇 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체가 분리된 구성성분으로서 조성물 안에 존재하도록 하는 제형으로 조제된다.
한 가지 일반적인 측면에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 세균 감염의 치료 또는 예방에서 이용된다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상에서 세균 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체가 분리된 구성성분으로서 조성물 안에 존재하는 제형의 경우에, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여될 수 있다.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상에서 세균 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00003
.
또 다른 일반적인 측면에서, 대상에서 세균 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하며; 이때 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 양은 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램이다.
몇몇 구체예에서, 대상에서 세균 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음의 양 중 임의의 것으로, (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다:
(i) 약 4 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
(ii) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
(iii) 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
(iv) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
(v) 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
(vi) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
(vii) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
(viii) 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체; 또는
(ix) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 투여된다. 몇몇 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에서, 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체는 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 투여된다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 투여된다.
본 발명에 따른 방법에서, 본 명세서에 개시된 제약학적 조성물 및/또는 다른 제약학적 활성 성분이 임의의 적절한 방법에 의해 투여될 수 있고, 이는 조성물, 또는 이의 구성요소, 또는 활성 성분을 원하는 부위로 전달하는 역할을 한다. 투여 방법은 예를 들어, 제약학적 조성물의 구성성분 및 활성 성분의 성질, 잠재적인 또는 실제 감염 부위, 관여되는 미생물 (가령, 세균), 감염의 중증도, 대상의 연령 및 신체 상태와 같은 여러 가지 요인에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따라 대상에게 조성물을 투여하는 것의 몇몇 비-제한 예시는 경구, 정맥내, 국부, 호흡기내, 복강내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비강내, 에어로솔, 안구내, 기관내, 직장내, 질, 유전자 총, 진피 패치, 점안액, 점이액 또는 구강 세척액을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 또는 하나 이상의 활성 성분은 비경구로 투여된다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물과 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은 "트랜스-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피페리딘-3-카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르"이다. 몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물과 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은 "(2S, 5R)-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피페리딘-3-카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르"이다. 몇몇 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물과 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은 "(1R,2S,5R)-1,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(설포옥시)-, 2-[2-[(3R)-3-피페리디닐카르보닐]하이드라지드]"이다. 몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물과 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은 "(1R,2S,5R)-1,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(설포옥시)-, 2-[2-[(3R)-3-피페리디닐카르보닐]하이드라지드]"의 소듐 또는 포타슘 염으로서 존재한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 및 방법에서 설박탐은 설박탐 소듐으로서 존재한다.
몇몇 구체예에서, 대상에서 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 항균 효과를 증가시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체와 함께 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 공동-투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 다른 구체예에서, 대상에서 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 항균 효과를 증가시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체와 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 공동-투여하는 단계를 포함하며, 이때 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 양은 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램이다.
매우 다양한 세균 감염은 본 발명에 따른 조성물 및 방법을 이용하여 치료되거나 또는 예방될 수 있다. 본 발명에 따른 방법 및/또는 제약학적 조성물을 이용하여 치료되거나 또는 예방될 수 있는 세균 감염의 전형적인, 비-제한 예시는 대장균(E. coli) 감염, 페스트균(Yersinia pestis) (폐렴형 흑사병), 포도상구균 감염, 항상균 감염, 세균성 폐렴, 쉬겔라(Shigella) 이질, 세라티아(Serratia) 감염, 칸디다(Candida) 감염, 크립토코칼(Cryptococcal) 감염, 탄저병, 결핵 또는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii) 또는 메티실린 내성 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) (MRSA) 등에 의해 야기되는 감염을 포함한다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물 및 방법은 예를 들어, 피부 및 연조직 감염, 열성 호중구감소증, 요로감염증, 복강내 간염, 호흡기 감염, 폐렴 (병원에서의 감염), 균혈증 뇌수막염, 수술 감염 등을 비롯한, 여러 가지 감염의 치료 또는 예방에서 유용하다. 몇몇 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물 및 방법은 내성균에 의해 야기되는 감염의 치료 또는 예방에서 이용된다. 몇몇 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 하나 이상의 베타-락타마아제 효소를 생성하는 세균에 의해 야기되는 감염의 치료 또는 예방에서 이용된다.
일반적으로, 본 명세서에서 개시되는 제약학적 조성물 및 방법은 또한, 공지된 항균제들 또는 이들의 공지된 조성물들 중 하나 이상에 덜 취약하거나 취약하지 않은 것으로 간주되는 세균에 의해 야기된 감염을 예방하거나 또는 치료하는 데에서 효과적이다. 다양한 항균제에 대한 내성을 발달시킨 것으로 공지되는 이러한 세균의 몇몇 비-제한 예시는 아시네토박터(Acinetobacter), 대장균(Escherichia coli), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 엔테로박터(Enterobacter), 클렙시엘라(Klebsiella), 시트로박터(Citrobacter) 등을 포함한다.
실시예
다음 실시예는 현재 가장 잘 알려진 본 발명의 구체예를 설명한다. 하지만, 다음은 단지, 본 발명의 원리의 적용의 예시하거나 또는 설명하는 것에 지나지 않음을 이해하도록 한다. 본 발명의 취지 및 범위에 벗어나는 것 없이 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 수많은 변형 및 대안적인 조성물, 방법, 및 시스템이 고안될 수 있다. 첨부된 청구범위는 이러한 변형과 정렬을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명이 위에서 구체적으로 설명되었지만, 다음 실시예는 본 발명의 가장 실용적인 구체예인 것으로 현재 간주되는 것과 연관하여 추가 상세설명을 제공한다.
본 발명에 따른 조합물의 항균 활성을 내성 세균 균주에 대하여 조사하였다. 미국의 국제진단검사표준 및 임상검사실 품질협회 (CLSI) 권고, (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100-S20, Volume 30, No. 1, 2010)에 따라 뮬러 힌턴 한천(Mueller Hinton Agar) (MHA) (BD, USA)에서 본 발명에 따른 조합물에 대한 최소 저해 농도 (MIC)를 결정하였다. 전형적으로, 검사 균주는 다중점 접종기 (Applied Quality Services, UK)로 스팟(spot)당 약 104개의 CFU를 전달하도록 조정되었다. MHA를 함유한 본 발명에 따른 배증되는 농도 범위의 조합물을 평판들에 부었다. 평판에 접종하고 18시간 동안 35℃에서 인큐베이션하였다. MIC는 세균 성장을 완벽하게 저해한 약물의 가장 낮은 농도로서 판독되었다.
시간 살균곡선 연구(time kill study)를 이용하여 본 발명에 따른 조합물의 상승적인 살균 효과를 연구하였다. 전형적인 시간 살균곡선 연구에서, 새롭게 성장된 배양물을 양이온 조정된 뮬러 힌턴 부용 배지 (BD, USA)에서 요구되는 세포 밀도 (초기 시작 접종물)까지 희석하였다. 요구되는 농도로 항균제를 (단독으로 또는 조합하여) 배양물-함유 배지 내로 첨가하였다. 37℃에서 교반 조건 (120 rpm) 하에 샘플을 인큐베이션하였다. 매 2시간 마다, 정상 염수에서 희석시킴으로써 그리고 Tryptic Soya 한천 평판 (BD, USA) 상에 도말함으로써 살아있는 세균 수 계산을 시행하였다. 평판을 24시간 동안 인큐베이션하여 살아있는 세균 수에 도달하였다. ml당 Log CFU의 면에서 이들 결과가 표현되었다. 일반적으로, 1 Log CFU/ml의 감소는 90% 살균과 상응한다. 유사하게, 2 Log CFU/ml 감소는 99% 살균을 나타내고 3 Log CFU/ml 감소는 99.9% 살균과 동일하다.
실시예 1
아시네토바터 바우마니(A. baumannii)의 고내성 균주에 대항하는 설박탐, 메로페넴(meropenem), 이미페넴(imipenem), 콜리스틴(colistin), 티게사이클린(tigecycline) 그리고 화학식 (I)의 화합물의 항균 활성의 결과는 표 1에서 주어진다. 이 연구에서 선별된 아시네토바터 바우마니(A. baumannii)의 균주는 베타-락타마아제 효소의 옥사실리나아제 군 (가령 OXA 51, OXA 23, OXA 25, OXA 27 및 OXA 58)을 생성하였다. 표 1의 데이터에서 나타날 수 있는 바와 같이, 이들 연구에서 선별된 세균 균주는 고내성이었고 오로지 콜리스틴과 디게사이크린에 의해 저해될 수 있었다.
아시네토바터 바우마니(A. baumannii)에 대항하는 설박탐과 화학식 (I)의 화합물의 조합의 항균 활성에 대한 결과는 표 2에서 주어진다. 이는 설박탐의 MIC 값이 화학식 (I)의 화합물의 존재에서 실질적으로 감소되었다는 점을 나타낼 수 있다. 더 낮은 MIC 값은 본 발명에 따른 조합물이 아시네토바터 바우마니(A. baumannii)의 고내성 균주에 대항하여 양호한 항균 활성을 나타내었다는 점을 제시한다.
실시예 2
아시네토바터 바우마니(A. baumannii) NCTC 13302 (OXA 51 및 OXA 25를 생산)에 대항하는 설박탐 및 화학식 (I)의 화합물 (단독으로 또는 조합하여)의 항균 활성에 대한 결과는 표 3에서 주어진다. 표 3의 데이터에서 나타날 수 있는 바와 같이, 설박탐, 화학식 (I)의 화합물 및 이미페넴은 단독으로 이용될 때, 연구 기간 내내 세균 수를 감소시키지 않았다. 티게사이클린은 세균 수의 감소를 나타내었다. 놀랍게도, 설박탐과 화학식 (I)의 화합물의 조합이 연구 기간 내내 유의적으로 세균 수를 감소시켰다는 점이 관찰되었다. 설박탐 (4 mcg/ml에서) 및 화학식 (I)의 화합물 (4 mcg/ml에서)의 조합은 8시간 말에 세균 수를 6.54 Log CFU/ml에서 3 Log CFU/ml로 감소시켰다. 다른 한편으로, 설박탐 (8 mcg/ml에서) 및 화학식 (I)의 화합물 (4 mcg/ml에서)의 조합은 8시간 말에 세균 수를 6.54 Log CFU/ml에서 2.41 Log CFU/ml로 감소시켰다. 또한, 본 발명에 따른 조합물에 의해 나타난 항균 활성은 티게사이클린에 의해 나타난 것에 필적한다는 점이 나타난다.
실시예 3
아시네토바터 바우마니(A. baumannii) NCTC 13304 (OXA 51 및 OXA 27을 생산)에 대항하는 설박탐 및 화학식 (I)의 화합물 (단독으로 또는 조합하여)의 항균 활성에 대한 결과는 표 4에서 주어진다. 표 4의 데이터에서 나타날 수 있는 바와 같이, 설박탐, 화학식 (I)의 화합물 및 이미페넴은 단독으로 이용될 때, 연구 기간 내내 세균 수를 감소시키지 않았다. 하지만, 놀랍게도, 설박탐과 화학식 (I)의 화합물의 조합은 연구 기간 내내 세균 수를 유의적으로 감소시켰다. 설박탐 (4 mcg/ml에서) 및 화학식 (I)의 화합물 (4 mcg/ml에서)의 조합은 6시간 말에 세균 수를 6.06 Log CFU/ml에서 4.34 Log CFU/ml로 감소시켰다. 대안으로, 설박탐 (8 mcg/ml에서) 및 화학식 (I)의 화합물 (4 mcg/ml에서)의 조합은 6시간 말에 세균 수를 6.06 Log CFU/ml에서 3.3 Log CFU/ml로 감소시켰다.
표 1-4에서 주어진 결과는 놀랍게도 아시네토바터 바우마니(A. baumannii)의 고내성 균주에 대항하는 설박탐 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조합물의 잠재적인 항균 활성을 입증한다. 설박탐 및 화학식 (I)의 화합물 모두, 단독으로 이용될 때, 유의적인 항균 활성을 나타내지 않았다. 하지만, 설박탐 및 화학식 (I)의 화합물의 조합은 고내성 아시네토바터 바우마니(A. baumannii)에 대항하여 드물고 예상치 못한 상승적인 항균 활성을 나타내었다. 따라서, 설박탐 및 화학식 (I)의 화합물의 조합은 고내성 세균 균주를 저해하는 데에서 매우 유익한 효과를 제공하였고, 이는 내성균에 의해 야기된 감염의 치료에서 주목할 만한 치료학적 진전을 입증한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007

Claims (29)

  1. (a) 설박탐(sulbactam) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물:
    Figure pct00008
    .
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램의 양으로 조성물 안에 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 조성물 안에 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체는 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 조성물 안에 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 양 중 임의의 것으로, (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    (i) 약 4 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (ii) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (iii) 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (iv) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (v) 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (vi) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (vii) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (viii) 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체; 또는
    (ix) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 "트랜스-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피페리딘-3-카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르" 또는 "(2S, 5R)-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피페리딘-3-카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르"인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 "(1R,2S,5R)-1,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(설포옥시)-, 2-[2-[(3R)-3-피페리디닐카르보닐]하이드라지드]"인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 "(1R,2S,5R)-1,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(설포옥시)-, 2-[2-[(3R)-3-피페리디닐카르보닐]하이드라지드]"의 소듐 또는 포타슘 염으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항에 있어서, 설박탐은 설박탐 소듐으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체가 혼합물로서 또는 분리된 구성성분으로서 조성물 안에 존재하도록 하는 제형으로 조제되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체가 분리된 구성성분으로서 조성물 안에 존재하도록 하는 제형으로 조제되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 분말 또는 용액의 형태로 되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 조성물은 비경구 투여에서 이용하기 위해 호환가능한 재구성 희석액의 첨가에 의해 재구성될 수 있는 분말 또는 용액의 형태로 되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 세균 감염의 치료 또는 예방에서 이용하기 위한 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물
  15. 제11항에 있어서, 세균 감염의 치료 또는 예방에서 이용하기 위한 것이고, 이때 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 투여 전, 후 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 대상에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 대상에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 제11항에 따른 제약학적 조성물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 투여 전, 후 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 대상에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 (a) 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00009
    .
  19. 제18항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 투여량은 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제18항 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체는 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 다음의 양 중 임의의 것으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:
    (i) 약 4 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (ii) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (iii) 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (iv) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (v) 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (vi) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (vii) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체;
    (viii) 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체; 또는
    (ix) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 투여 전, 후 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 "트랜스-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피페리딘-3-카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르" 또는 "(2S, 5R)-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피페리딘-3-카르보닐]-하이드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르"인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 "(1R,2S,5R)-1,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(설포옥시)-, 2-[2-[(3R)-3-피페리디닐카르보닐]하이드라지드]"인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 "(1R,2S,5R)-1,6-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(설포옥시)-, 2-[2-[(3R)-3-피페리디닐카르보닐]하이드라지드]"의 소듐 또는 포타슘 염으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제18항 내지 제26항에 있어서, 설박탐은 설박탐 소듐으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  28. 대상에서 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 항균 효과를 증가시키기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체와 함께, 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체를 공동 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 양은 설박탐 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램인 것을 특징으로 하는 방법.
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