JP2016538258A - 抗菌剤を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

セフェピム又は薬学的に許容される誘導体、及び式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物が、開示される。【化１】【選択図】なし

Description

関連特許出願
本出願は、２０１３年１０月２２日に出願された、インド特許出願第３３０９／ＭＵＭ／２０１３号に対する優先権を主張し、この開示は、本明細書に完全に書き換えられたものとして、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、抗菌組成物、及び細菌感染症を治療又は予防するための方法に関する。

細菌感染症は引き続き依然として、ヒトの疾患を引き起こす主要な原因の１つである。細菌感染症の治療における重要な課題の１つは、時間の経過とともに、１つ以上の抗菌剤に対する耐性を発現させる細菌の能力である。代表的な抗菌剤に対する耐性を発現させているような細菌の例としては、ペニシリン耐性肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）が挙げられる。細菌において出現する薬剤耐性の問題は多くの場合、より高価であって時には毒性がより強くなりうる、より新しい抗菌剤に切り替えることにより取り組まれる。更に、これは、細菌がやがてより新しい抗菌剤に対する耐性を同様に発現させることが多いので、恒久的な解決策でないことがある。一般に、細菌は、非常に急速に増加し、複製時に耐性遺伝子を伝える能力があるので、特に効率よく耐性を発現させる。

耐性菌に起因する感染症の治療は依然として、臨床医コミュニティにとっての重要な課題である。このような困難な病原体の一例は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）（Ａ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ））であり、これは引き続き、医療環境において、ますます重要かつ要求が多い種である。この病原体の多剤耐性及びその予測不可能な感受性パターンにより、経験的かつ治療的決定がより困難になる。Ａ．バウマニは、肺炎、菌血症、創傷感染症、尿路感染症、及び髄膜炎などの感染症と関係している。

従って、既知の治療法及び方法に対して耐性を持つようになっている感染症を治療するためのより新しい方法の開発が必要とされている。驚くべきことに、セフェピム及び特定の窒素含有二環式化合物を含む組成物（特許文献１に開示されている）は、高度耐性菌株に対してさえ、相乗的な抗菌活性を予想外にも示すということが見出されている。

国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４２９０号

従って、（ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。

一般的な一態様では、（ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムの量で組成物中に存在する。

更に別の一般的な態様では、対象において細菌感染症を治療又は予防するための方法が提供され、前記方法は、（ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を含む有効量の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む。

別の一般的な態様では、対象において細菌感染症を治療又は予防するための方法が提供され、前記方法は、（ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を含む、有効量の医薬組成物を、前記対象に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムの量で組成物中に存在する。

更に別の一般的な態様では、対象において細菌感染症を治療又は予防するための方法が提供され、前記方法は、有効量の（ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を、前記対象に投与することを含む。

別の一般的な態様では、対象において細菌感染症を治療又は予防するための方法が提供され、前記方法は、有効量の（ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を、前記対象に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムの量で投与される。

本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の記載で述べられる。本発明の他の特徴、目的、及び、利点は、特許請求の範囲を含む以下の記載により明らかとなるであろう。

以下、例示となる実施形態について言及がなされ、特定の文言が、それらを記載するために、本明細書で用いられるであろう。しかし、当然のことながら、それにより本発明の範囲を限定しようとするものではない。本明細書で説明される、本発明の特徴の変形及び更なる変更は、関連技術の当業者及び本開示の所有権を有する者であれば思い浮かぶであろうが、本発明の範囲内であるとみなされるべきである。本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」が、内容に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことを留意しなければならない。本明細書で引用されている、特許、特許出願、及び文献を含む全ての参考文献は明示的に、本明細書に完全に書き換えられたものとして、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

本発明者は驚くべきことに、（ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物が、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ酵素（ＥＳＢＬ：ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ）を産生するものを含む高度耐性菌に対してさえ、改善された抗菌効力を予想外に示すことを発見している。

本明細書で用いられる用語「感染症」又は「細菌感染症」は、細菌が対象内又は対象上に存在することを含み、増殖が阻害される場合は対象を利することになる。そのようなものであるから、用語「感染症」は、細菌の存在を指すことに加えて、望ましくない他のフローラ（ｆｌｏｒａｓ）の存在も指す。用語「感染症」は、細菌に起因する感染症を含む。

本明細書で用いられる用語「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、予防及び／又は治療目的のための、医薬組成物又は１つ以上の薬学的活性成分を含む薬品の投与を指す。用語「予防的治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、まだ感染していないが、感染しやすい又はそれ以外では感染のリスクがある対象を治療すること（細菌感染症を予防すること）を指す。用語「治療的治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、すでに感染症に罹患している対象に、治療を施すことを指す。本明細書で用いられる用語「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、（ｉ）細菌感染症又は１つ以上の細菌感染症の症状のいずれかを、減少させる又は除去する、（ｉｉ）細菌感染症又は１つ以上の細菌感染症の症状の進行を遅らせる、（ｉｉｉ）細菌感染症又は１つ以上の細菌感染症の症状の重症度を減少させる、（ｉｖ）細菌感染症の臨床兆候を抑制する、あるいは（ｖ）細菌感染症の有害な症状の兆候を抑制するために、追加の薬学的活性又は不活性成分を有する又は有しない、本明細書で述べられる、組成物又は１つ以上の薬学的活性成分を投与することも指す。

本明細書で用いられる用語「薬学的有効量」若しくは「治療的有効量」又は「有効量」は、治療効果を有する、又は対象において治療効果を生じるのに必要とされる量である、量を指す。例えば、抗菌剤又は医薬組成物の、「治療的有効量」若しくは「薬学的有効量」又は「有効量」は、臨床試験結果、モデル動物感染実験、及び／又はインビトロ実験（例えば、寒天若しくはブロス培地中）で判断され得るような、所望の治療効果を生じるのに必要とされる、抗菌剤又は医薬組成物の量である。このような有効量は、関与する微生物（例えば細菌）、対象の特性（例えば、身長、体重、性別、年齢、及び病歴）、感染症の重症度、並びに用いられる特定の種類の抗菌剤を含むがこれらに限定されない、いくつかの要因に依存する。予防的治療の場合、予防的有効量は、細菌感染症を予防するのに有効であろう量である。

用語「投与」又は「投与すること」は、例えば、感染部位に、組成物若しくはその活性成分又は他の薬学的活性成分を送達させるのに役立つ、任意の適切な方法によるものを含む、対象に組成物又は１つ以上の薬学的活性成分を送達させることを指し、かつ含む。投与方法は、例えば、医薬組成物の構成成分又は薬学的活性若しくは不活性成分の種類／性質、潜在的な又は実際の感染部位、関与する微生物、感染症の重症度、対象の年齢及び体調、並びに同種のものなどの種々の要因に応じて変わってもよい。本発明に従い、対象に組成物又は薬学的活性成分を投与するための方法の一部の非限定例としては、経口、静脈内、局所、呼吸器内（ｉｎｔｒａｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ）、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、経鼻、エアゾール、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼、及びマウスウォッシュが挙げられる。複数の（活性又は不活性）成分を含む医薬組成物の場合では、このような組成物を投与する方法の１つは、（例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、散剤、又は同種のものなどの、好適な単位剤形の形態で）成分を混合し、次に剤形を投与することによる。あるいは、成分が、組成物が全体として相乗的及び／又は所望の効果を提供するような有益な治療レベルに達する限り、成分は更に、別々に（同時に又は次々に）投与されてもよい。

本明細書で用いられる用語「増殖」は、１つ以上の微生物の増殖を指し、微生物（例えば細菌）の再生又は集団の拡大を含む。用語「増殖」は、微生物を生存させるプロセスを含む、微生物の進行中の代謝プロセスの維持も含む。

本明細書で用いられる用語「有効性」は、対象において所望の生物学的効果を生じる、治療又は組成物若しくは１つ以上の薬学的活性成分の能力を指す。例えば、組成物の又は抗菌剤の用語「抗菌効果」は、対象において細菌感染症を予防又は治療する、組成物又は抗菌剤の能力を指す。

本明細書で用いられる用語「相乗」又は「相乗効果」は、それらの組み合わされた効果が、それらの個々の効果より大きくなるような、複数の剤の相互作用を指す。

本明細書で用いられる用語「抗菌剤」は、（ｉ）細菌の増殖を、阻害する、減少させる、若しくは予防することが可能な、（ｉｉ）対象において感染症を生じる細菌の能力を、阻害する若しくは減少させることが可能な、又は（ｉｉｉ）環境において感染性を増加させる若しくは維持する細菌の能力を、阻害する若しくは減少させることが可能な、任意の物質、化合物、物質の組み合わせ、又は化合物の組み合わせを指す。用語「抗菌剤」は、細菌の感染性又は病原性を低減させることが可能な化合物も指す。

本明細書で用いられる用語「β−ラクタム系抗菌剤」は、抗菌性を有し、かつそれらの分子構造中にβ−ラクタム核を含有する化合物を指す。

本明細書で用いられる用語「β−ラクタマーゼ」又は「β−ラクタマーゼ酵素」は、β−ラクタム環を分解する任意の酵素若しくはタンパク質又は任意の他の物質を指す。用語「β−ラクタマーゼ」は、細菌により産生され、β−ラクタム化合物中のβ−ラクタム環を部分的又は完全のいずれかに加水分解する能力を有する酵素を含む。

本明細書で用いられる用語「基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ」（ＥＳＢＬ）は、ペニシリン、セファロスポリン、アズトレオナム、及び同種のものなどの、種々のβ−ラクタム系抗菌剤に対する細菌耐性を与えることが可能なβ−ラクタマーゼ酵素を含む。

本明細書で用いられる用語「β−ラクタマーゼ阻害剤」は、１つ以上のβ−ラクタマーゼ酵素の活性を、部分的又は完全のいずれかに阻害することが可能な化合物を指す。

本明細書で用いられる用語「コロニー形成単位（ｃｏｌｏｎｙ ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔｓ）」又は「ＣＦＵ」は、サンプル１ｍｌ当たりの生菌細胞数の推定値を指す。通常は、「細菌のコロニー」は、共に増殖する個々の細菌の塊を指す。

用語「薬学的不活性成分」又は「担体」若しくは「賦形剤」は、化合物の投与を容易にするために、例えば、化合物の溶解度を増大させるために、用いられる化合物又は材料を指し、かつ含む。固体担体の代表的な非限定例としては、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、及びカオリンが挙げられる。液体担体の代表的な非限定例としては、滅菌水、生理食塩水、緩衝剤、非イオン性界面活性剤、及び食用油が挙げられる。加えて、当該技術分野で一般に用いられる種々の補助剤をも含んでもよい。これらの及びこのような他の化合物は、文献に、例えば、メルクインデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）（メルク・アンド・カンパニー（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ）、ニュージャージー州ローウェイ）に記載される。医薬組成物中に種々の構成成分を含ませるために考慮すべき事項は、例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれる、ギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）ら（「グッドマンとギルマンのファーマコロジカル・ベイシス・オブ・テラピューティクス（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、第８版、ペルガモンプレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ．）、１９９０年）に記載される。

本明細書で用いられる用語「対象」は、哺乳動物を含む、脊椎動物又は無脊椎動物を指す。用語「対象」は、ヒト、動物、鳥、魚、又は両生類を含む。「対象」の代表的な非限定例としては、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ ｃｏｗｓ）、ブタ、子羊、ラット、マウス及びモルモットが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される誘導体」は、対象に投与する際、親化合物を（直接的に又は間接的に）提供することが可能な本明細書に記載される化合物の、任意の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、及び付加物を指し、かつ含む。例えば、用語「抗菌剤又はその薬学的に許容される誘導体」は、対象に投与する際、抗菌剤を（直接的に又は間接的に）提供することが可能な抗菌剤の全ての誘導体（例えば、塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、及び付加物）を含む。

本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される塩」は、遊離化合物の所望の薬理活性を有し、かつ生物学的にもそれ以外でも有害でない所与の化合物の１つ以上の塩を指す。一般に、用語「薬学的に許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、及び同類のものを伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触させて用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｍ．ベルジェ（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ）ら（「ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル・サイエンス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第６６巻、ｐ．１−１９、１９７７年）には、種々の薬学的に許容される塩が詳細に記載される。

本明細書で用いられる用語「立体異性体」は、同一の分子式を有するが、空間での原子及び／又は官能基の配置が異なる異性体分子を指し、かつ含む。立体異性体は更に、エナンチオマー（異なる異性体は互いの鏡像である）及びジアステレオマー（異なる異性体は互いの鏡像でない）として分類されてもよい。ジアステレオマーとしては、配座異性体、メソ化合物、シス−トランス（Ｅ−Ｚ）異性体、及び非エナンチオマーの光学異性体などの異性体が挙げられる。

当業者は、本明細書に記載される種々の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及びセフェピムを含む）が存在する可能性があり、多くの場合、それらの薬学的に許容される誘導体（例えば、塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、及び付加物）として用いられることを認識するであろう。

一般的な一態様では、（ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。

式（Ｉ）の化合物は、本発明によれば、このようにその立体異性体又は薬学的に許容される誘導体を含む種々の形態で用いることができる。式（Ｉ）の化合物（ＣＡＳ登録番号：１４３６８６１−９７−０）は、以下の（ａ）「トランス−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル」、（ｂ）「（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル」、又は（ｃ）「（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルボニル］ヒドラジド］」を含む異なる化学名でも知られていることがある。「式（Ｉ）の化合物」についての言及は、（ａ）「トランス−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル」、（ｂ）「（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル」、及び（ｃ）「（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルボニル］ヒドラジド］」として化学的に知られている化合物を含むことが意図される。

式（Ｉ）の化合物は更に、その立体異性体又はその薬学的に許容される誘導体の形態で用いられてもよい。式（Ｉ）の化合物の立体異性体の形態の代表的な非限定例としては、以下の
（ａ）（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−（３−ピペリジニルカルボニル）ヒドラジド］、
（ｂ）（２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｓ）−３−ピペリジニルカルボニル］ヒドラジド］、
（ｃ）（２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−（３−ピペリジニルカルボニル）ヒドラジド］、及び
（ｄ）（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルボニル］ヒドラジド］
が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される誘導体の代表的な非限定例としては、ナトリウム、カリウム、又は他の任意の塩などの、その種々の塩が挙げられる。

別の一般的な態様では、（ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムの量で組成物中に存在する。

セフェピム及び式（Ｉ）の化合物の両方は、それらの遊離形態で、又はそれらの薬学的に許容される誘導体（例えば、塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、複合体、又は付加物）の形態で組成物中に存在してもよい。

組成物中の式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及びセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の個々の量は、臨床要件に応じて変わってもよい。一部の実施形態では、組成物中の式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体は、約０．０１グラムから約１０グラムの量で存在する。一部の他の実施形態では、組成物中のセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体は、約０．０１グラムから約１０グラムの量で存在する。

一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、約１グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約２グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体を含む。

一部の他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、約２グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約２グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体を含む。

一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約２グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体を含む。

一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体を含む。

一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体を含む。

一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、約１グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体を含む。

一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、約２グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体を含む。

一部の他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、約１グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約０．５グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体を含む。

本発明による医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくは賦形剤又は同類のものを含んでもよい。このような担体又は賦形剤の代表的な非限定例としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｉｎｅ）、タルク（ｔａｌｃｕｍ）、セルロース、クロスカルメロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、緩衝剤、潤滑剤、防腐剤、安定化剤、結合剤、及び同類のものが挙げられる。

本発明による医薬組成物又は活性成分は、固体、半固体、液体、及びエアゾール剤形などの、種々の剤形に処方されてもよい。一部の剤形の代表的な非限定例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアゾール剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び同類のものが挙げられる。

一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、散剤又は液剤の形態をとる。一部の他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、投与前に、相溶性のある再構成希釈剤（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｄｉｌｕｅｎｔ）を添加することにより再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ）可能な、散剤又は液剤の形態で存在する。一部の他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、投与前に、相溶性のある再構成希釈剤で希釈可能な凍結組成物の形態をとる。好適な相溶性のある再構成希釈剤の代表的な非限定例としては、水が挙げられる。

一部の他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、非経口投与のために用いやすい形態で存在する。

本発明による組成物は、活性成分及び／又は賦形剤が、一緒に（例えば、混合薬として）又は別の構成成分としてのいずれかで存在し得る、種々の剤形に処方することができる。組成物中の種々の成分が、混合物として処方される場合、このような組成物は、任意の好適な投与経路を用いて、対象にこのような混合物を投与することにより送達させることができる。あるいは、本発明による医薬組成物は、１つ以上の成分（例えば、活性又は不活性成分）が、別の構成成分として存在する剤形にも処方されてもよい。組成物又は剤形の成分が混合物とならないが別の構成成分となる、このような組成物／剤形は、いくつかの方法で投与されてもよい。１つの可能な方法では、成分は、所望の割合で混合してもよく、混合物は、好適な再構成希釈剤で再構成され、次に必要に応じて投与される。あるいは、構成成分又は（活性若しくは不活性）成分は、同等の混合物の投与により達成されたであろう治療レベル又は効果と同一又は同等のものを達成するために、適切な割合で、別々に（同時に又は次々に）投与されてもよい。

一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及びセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、混合薬として又は別々の構成成分として組成物中に存在するような剤形に処方される。一部の他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及びセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、別々の構成成分として組成物中に存在するような剤形に処方される。

一般的な一態様では、本発明による医薬組成物は、細菌感染症の治療又は予防に用いられる。

別の一般的な態様では、対象において細菌感染症を治療又は予防するための方法が提供され、前記方法は、本発明による有効量の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む。式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及びセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、別々の構成成分として組成物中に存在する剤形の場合では、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の投与前に、投与後に、又は投与と同時に投与されてもよい。

更に別の一般的な態様では、対象において細菌感染症を治療又は予防するための方法が提供され、前記方法は、有効量の（ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を、前記対象に投与することを含む。

別の一般的な態様では、対象において細菌感染症を治療又は予防するための方法が提供され、前記方法は、有効量の（ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を、前記対象に投与することを含み、投与される式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体の量は、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムである。

一部の実施形態では、対象において細菌感染症を治療又は予防するための方法が提供され、前記方法は、（ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を、前記対象に、以下の量：
（ｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約２グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
（ｉｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約２グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
（ｉｉｉ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約２グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
（ｉｖ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
（ｖ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
（ｖｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
（ｖｉｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、あるいは
（ｖｉｉｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約０．５グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
のいずれかで、投与することを含む。

一部の実施形態では、本発明による方法において、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体は、約０．０１グラムから約１０グラムの量で投与される。一部の他の実施形態では、本発明による方法において、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体は、約０．０１グラムから約１０グラムの量で投与される。

一部の実施形態では、本発明による方法において、式（Ｉ）の化合物若しくはその立体異性体又は薬学的に許容される誘導体は、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の投与前に、投与後に、又は投与と同時に投与される。

本発明による方法では、本明細書で開示される医薬組成物及び／又は他の薬学的活性成分は、所望の部位に、組成物若しくはその構成物質又は活性成分を送達させるのに役立つ任意の適切な方法により投与されてもよい。投与方法は、例えば、医薬組成物の構成成分及び活性成分の性質、潜在的な又は実際の感染部位、関与する微生物（例えば細菌）、感染症の重症度、対象の年齢及び体調などの種々の要因に応じて変わることができる。本発明に従い、対象に組成物を投与する一部の非限定例としては、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、経鼻、エアゾール、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼、点耳、又はマウスウォッシュが挙げられる。一部の実施形態では、本発明による組成物又は１つ以上の活性成分は、非経口で投与される。

一部の実施形態では、本発明による組成物及び方法において、式（Ｉ）の化合物は、「トランス−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル」である。一部の他の実施形態では、本発明による組成物及び方法において、式（Ｉ）の化合物は、「（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルボニル］ヒドラジド］」である。一部の他の実施形態では、本発明による組成物及び方法において、式（Ｉ）の化合物は、「（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル」である。一部の実施形態では、本発明による組成物及び方法において、式（Ｉ）の化合物は、「（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルボニル］ヒドラジド］」のナトリウム又はカリウム塩として存在する。

一部の実施形態では、対象において、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の抗菌効果を増大させるための方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体と、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体を同時投与することを含む。一部の他の実施形態では、対象において、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の抗菌効果を増大させるための方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体と、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体を同時投与することを含み、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体の量は、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムである。

多種多様な細菌感染症は、本発明による組成物及び方法を用いて、治療又は予防することができる。本発明による方法及び／又は医薬組成物を用いて、治療又は予防可能な細菌感染症の代表的な非限定例としては、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）（肺ペスト）、ブドウ球菌感染症、マイコバクテリア感染症、細菌性肺炎、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）感染症、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）症、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃａｌ）症、炭疽症、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に起因する結核若しくは感染症、アシネトバクター・バウマニ、又はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ：ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｕｅｓ）などが挙げられる。

本発明による医薬組成物及び方法は、例えば、皮膚及び軟組織感染症（ｓｋｉｎ ａｎｄ ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）、発熱性好中球減少症（ｆｅｂｒｉｌｅ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）、尿路感染症、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）感染症、気道（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ）感染症、肺炎（院内）、菌血症、髄膜炎、外科的（ｓｕｒｇｉｃａｌ）感染症、並びに同類のものを含む、いくつかの感染症の治療又は予防に有用である。

一部の実施形態では、本発明による医薬組成物及び方法は、耐性菌に起因する感染症の治療又は予防に用いられる。一部の他の実施形態では、本発明による組成物及び方法は、１つ以上のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因する感染症の治療又は予防に用いられる。

一般に、本明細書で開示される医薬組成物及び方法は、１つ以上の公知の抗菌剤又はそれらの公知の組成物に感受性がより少ない又はないと考えられる細菌に起因する感染症を予防又は治療するのにも有効である。種々の抗菌剤に対する耐性を発現させていることが知られている、このような細菌の一部の非限定例としては、アシネトバクター、大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、及び同種のものが挙げられる。

以下の実施例は、現時点で一番分かっている本発明の実施形態を説明する。しかし、以下のものは、本発明の原理の適用の例示又は実例となるに過ぎないことを理解すべきである。多数の変更及び代替組成物、方法、並びにシステムは、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、当業者により考え出されてもよい。添付の特許請求の範囲は、このような変更及びアレンジを包含することが意図される。従って、本発明は、上で詳細に記載されているが、以下の実施例は、現在、本発明の最も実用的な実施形態であるとみなされるものについて、更なる詳細を提供する。

種々の菌株に対し、本発明による組み合わせの抗菌活性を調査した。代表的な実験では、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の推奨（臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）著、抗菌薬感受性検査のための標準法（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ）、第２０版 補足情報（２０ｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、Ｍ １００−Ｓ２０、３０巻、１号、２０１０年）に従い、ミュラーヒントン寒天培地（ＭＨＡ：Ｍｕｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ａｇａｒ）（米国、ＢＤ）を用いて、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を測定した。要するに、マルチポイントイノキュレータ（ｍｕｌｔｉｐｏｉｎｔ ｉｎｏｃｕｌａｔｏｒ）（アプライド・クオリティ・サービス（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、英国）で、１スポット当たり約１０^４コロニー形成単位（ＣＦＵ）を供給するように、接種菌を調整した。２倍の濃度範囲の発明による試験の組み合わせを含有するＭＨＡを、プレートに注入した。プレートに接種し、３５℃で１８時間培養した。ＭＩＣを、完全に細菌の増殖を阻害する薬剤の最小濃度と解釈した。

代表的なタイムキル（ｔｉｍｅ ｋｉｌｌ）実験を実施することにより、発明による組み合わせの相乗的な死滅効果を調べた。通常は、陽イオン調整ミューラーヒントンブロス培地（米国、ＢＤ）中で、必要とされる細胞密度（最初の出発接種菌量）まで、新たに増殖した培養物を希釈した。培養物含有培地に、必要とされる濃度の抗菌剤を、単独又は組み合わせのいずれかで加えた。３７℃、振とう条件（１２０ｒｐｍ）下で、サンプルを培養した。通常の生理食塩水で希釈し、トリプシン大豆寒天プレート（米国、ＢＤ）上にプレーティングすることにより、２時間毎に生菌数の計数を行った。プレートを２４時間培養して、生菌数に到達させた。１ｍｌ当たりのＬｏｇ ＣＦＵで、これらの結果を表した。最初の細菌数と比較して、本発明の組み合わせの投与後に１ＬｏｇＣＦＵ／ｍｌ低減すると、これは細菌の９０％の死滅に相当する。同様に、２ＬｏｇＣＦＵ／ｍｌ減少すると、これは細菌の９９％の死滅に相当し、３ＬｏｇＣＦＵ／ｍｌ減少すると、これは細菌の９９．９％の死滅に等しい。

実施例１
大腸菌、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、及び緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の高度耐性株に対する、セフェピム、メロペネム、コリスチン、アミカシン、及び式（Ｉ）の化合物の抗菌活性の結果は、表１に掲げられる。これからわかるように、（ＭＩＣが１６〜６４ｍｃｇ／ｍｌである）セフェピム、メロペネム及びアミカシンは、大腸菌、肺炎桿菌及び緑膿菌の耐性株に対して効果がないように見えた。データからわかるように、実験のために選択された菌株は、高度耐性であり、一市販薬剤である、（ＭＩＣが０．５〜２ｍｃｇ／ｍｌである）コリスチンによってのみ阻害することができた。しかし、驚くべきことに、（ＭＩＣが０．１〜０．５ｍｃｇ／ｍｌである）式（Ｉ）の化合物は、大腸菌及び肺炎桿菌のほとんどの株に対して、有意な抗菌活性を示したことがわかった。式（Ｉ）の化合物は、大腸菌及び肺炎桿菌のほとんどの耐性株に対して、コリスチンよりも良好な抗菌活性を示した。更に、セフェピム、メロペネム、及びアミカシンと比較して、式（Ｉ）の化合物は、緑膿菌の耐性株に対して、強化された抗菌活性を示した。

実施例２
大腸菌、肺炎桿菌、及び緑膿菌の高度耐性株に対する、セフェピム及び式（Ｉ）の化合物の組み合わせの抗菌活性の結果は、表２に掲げられる。これからわかるように、表２のデータにより、セフェピムのＭＩＣ値が、（８ｍｃｇ／ｍｌの）式（Ｉ）の化合物の存在下で、有意に低下したことが認められた。セフェピムのＭＩＣ値は、（８ｍｃｇ／ｍｌの）式（Ｉ）の化合物の存在下で、１６〜６４ｍｃｇ／ｍｌから約０．０１５〜１ｍｃｇ／ｍｌに減少した。（４ｍｃｇ／ｍｌの）アビバクタム（ａｖｉｂａｃｔａｍ）の存在下での、セフタジジムのＭＩＣ値をも調査し、セフタジジムのＭＩＣ値が非常に高かった（ほとんどの場合において、１６ｍｃｇ／ｍｌを超える）ことがわかる。セフタジジム及びアビバクタムと比較して、セフェピム及び式（Ｉ）の化合物の組み合わせのＭＩＣ値が低くなり、それらの強い抗菌活性が認められた。

実施例３
メタロβ−ラクタマーゼ［ＳＨＶ、ＴＥＭ、ＮＤＭ−１］を産生する、肺炎桿菌Ｂ８８の臨床分離株に対する、（単独の及び互いに組み合わせた）セフェピム及び式（Ｉ）の化合物の抗菌活性の結果は、表３に掲げられる。表３のデータからわかるように、セフェピム、メロペネム、及び式（Ｉ）の化合物を、（８ｍｃｇ／ｍｌの濃度で）単独で用いた場合、６時間後に、細菌数の低減は観察されなかった。しかし、驚くべきことに、（それぞれ８ｍｃｇ／ｍｌの）セフェピム及び式（Ｉ）の化合物の組み合わせは、６時間後に、６．１８から２．６４ＬｏｇＣＦＵ／ｍｌに、細菌数を減少させることができた。従って、セフェピム及び式（Ｉ）の化合物の組み合わせは、肺炎桿菌Ｂ８８対し、強化された抗菌活性を示した。

実施例４
メタロβ−ラクタマーゼ［ＳＨＶ、ＴＥＭ、ＮＤＭ−１］を産生する、肺炎桿菌Ｓ４８の臨床分離株に対する、（単独の及び互いに組み合わせた）セフェピム及び式（Ｉ）の化合物の抗菌活性の結果は、表４に掲げられる。表４のデータからわかるように、セフェピム、イミペネム、又は式（Ｉ）の化合物を、（８ｍｃｇ／ｍｌの濃度で）単独で用いた場合、６時間後に、細菌数の低減は観察されなかった。しかし、驚くべきことに、（それぞれ８ｍｃｇ／ｍｌの）セフェピム及び式（Ｉ）の化合物の組み合わせは、６時間後に、６．８４から３．８３ＬｏｇＣＦＵ／ｍｌに、細菌数を減少させることができた。従って、セフェピム及び式（Ｉ）の化合物の組み合わせは、肺炎桿菌Ｓ４８対して、強化された抗菌活性を示した。

明らかにかつ驚くべきことに、表１〜４に掲げられる結果により、大腸菌、肺炎桿菌、及び緑膿菌の高度耐性株に対し、セフェピム及び式（Ｉ）の化合物を含む組み合わせの強い抗菌活性が実証される。従って、セフェピム及び式（Ｉ）の化合物の組み合わせは、高度耐性菌株を阻害することにおいて甚だしく有益な効果を有し、このような病原体に起因する感染症の治療における顕著な治療的進歩を実証する。

Claims (29)

1. （ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）：
   

   

   の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物。
2. 式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムの量で前記組成物中に存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、約０．０１グラムから約１０グラムの量で前記組成物中に存在する、請求項１又は２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
4. セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、約０．０１グラムから約１０グラムの量で前記組成物中に存在する、請求項１又は２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. （ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を、以下の量：
   （ｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約２グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
   （ｉｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約２グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
   （ｉｉｉ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約２グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
   （ｉｖ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
   （ｖ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
   （ｖｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
   （ｖｉｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、あるいは
   （ｖｉｉｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約０．５グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
   のいずれかで含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 式（Ｉ）の化合物が、「トランス−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル」である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 式（Ｉ）の化合物が、「（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル」である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 式（Ｉ）の化合物が、「（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルボニル］ヒドラジド］」である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 式（Ｉ）の化合物が、「（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルボニル］ヒドラジド］」のナトリウム又はカリウム塩として存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 前記組成物が、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及びセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、混合薬として又は別々の構成成分として前記組成物中に存在するような剤形に処方される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. 前記組成物が、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及びセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、別々の構成成分として前記組成物中に存在するような剤形に処方される、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記組成物が、散剤又は液剤の形態をとる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. 前記組成物が、非経口投与に用いられる、相溶性のある再構成希釈剤を添加することにより再構成可能な、散剤又は液剤の形態をとる、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 細菌感染症の治療又は予防に用いられる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. 細菌感染症の治療又は予防に用いられ、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体がセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の投与前に、投与後に、又は投与と同時に投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
16. 対象において細菌感染症を予防又は治療するための方法であって、前記方法が、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の有効量の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
17. 対象において細菌感染症を治療又は予防するための方法であって、前記方法が、請求項１１に記載の有効量の医薬組成物を、前記対象に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体がセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の投与前に、投与後に、又は投与と同時に投与される、前記方法。
18. 対象において細菌感染症を治療又は予防するための方法であって、前記方法が、有効量の（ａ）セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び（ｂ）式（Ｉ）：
    

    

    の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
19. 投与される式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体の量が、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムである、請求項１８に記載の方法。
20. 式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、約０．０１グラムから約１０グラムの量で投与される、請求項１８又は１９のいずれか一項に記載の方法。
21. セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、約０．０１グラムから約１０グラムの量で投与される、請求項１８又は１９のいずれか一項に記載の方法。
22. セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、以下の量：
    （ｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約２グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
    （ｉｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約２グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
    （ｉｉｉ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約２グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
    （ｉｖ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
    （ｖ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
    （ｖｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
    （ｖｉｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約１グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、あるいは
    （ｖｉｉｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約０．５グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
    のいずれかで投与される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の投与前に、投与後に、又は投与と同時に投与される、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 式（Ｉ）の化合物が、「トランス−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル」である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 式（Ｉ）の化合物が、「（２Ｓ，５Ｒ）−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］エステル」である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
26. 式（Ｉ）の化合物が、「（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルボニル］ヒドラジド］」である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
27. 式（Ｉ）の化合物が、「（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルボニル］ヒドラジド］」のナトリウム又はカリウム塩として存在する、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
28. 対象において、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の抗菌効果を増大させるための方法であって、前記方法が、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体と、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体を同時投与することを含む、前記方法。
29. 投与される式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体の量が、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムである、請求項２８に記載の方法。