BR112016008979B1 - Composições farmacêuticas compreendendo agentes antibacterianos e seus usos - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO AGENTES ANTIBACTERIANOS. Composições farmacêuticas compreendendo cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável, e um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo são reveladas.
Description
[001] O pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente indiano N° 3309/MUM/2013, depositado em 22 de outubro de 2013, as descrições do mesmo estão incorporadas aqui por referência em sua totalidade, como se reescritas totalmente neste documento.
[002] A invenção refere-se às composições antibacterianas e métodos de tratamento ou prevenção de infecções bacterianas.
[003] As infecções bacterianas continuam sendo uma das principais causas que contribuem para doenças humanas. Um dos principais desafios no tratamento de infecções bacterianas é a capacidade de as bactérias desenvolverem resistência a um ou mais agentes antibacterianos ao longo do tempo. Exemplos de tais bactérias que desenvolveram resistência a agentes antibacterianos típicos, incluem: Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, Enterococci resistente à vancomicina e Staphylococcus aureus resistente à meticilina. O problema de surgir resistência ao fármaco nas bactérias é muitas vezes combatido mudando para agentes antibacterianos mais novos, que podem ser mais onerosos e, por vezes, mais tóxicos. Além disso, isso pode não ser uma solução permanente já que as bactérias desenvolvem, com frequência, resistência aos agentes antibacterianos mais novos em devido tempo. Em geral, as bactérias são particularmente eficientes em desenvolver resistência, devido à sua capacidade de se multiplicar muito rapidamente e passar adiante os genes de resistência conforme eles se multiplicam.
[004] O tratamento das infecções causadas por bactérias resistentes permanece um desafio principal para a comunidade médica. Um exemplo de tal patógeno desafiador é Acinetobacter baumannii (A. baumannii), que continua sendo uma espécie cada vez mais importante e exigente no cenário de cuidados com a saúde. A natureza resistente ao multi-fármaco deste patógeno e seus padrões de susceptibilidade imprevisíveis tornam as decisões empíricas e terapêuticas mais difíceis. A. baumannii é associado com infecções, tais como pneumonia, bacteremia, infecções de ferida, infecções do trato urinário e meningite.
[005] Portanto, há uma necessidade para o desenvolvimento de novas maneiras de tratar infecções que estão se tornando resistentes aos métodos e terapias conhecidas. Supreendentemente descobriu-se que, composições compreendendo cefepima e certos compostos bicíclicos contendo nitrogênio (descritos em PCT/IB2012/054290) exibem atividade antibacteriana sinérgica inesperada, mesmo contra cepas bacterianas altamente resistentes.
[006] Nesse sentido, são providas composições farmacêuticas compreendendo: (a) cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[007] Em um aspecto geral, são providas composições farmacêuticas compreendendo: (a) cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,25 grama a cerca de 4 gramas por grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[008] Em ainda outro aspecto geral, são providos métodos para tratamento ou prevenção de infecções bacterianas em um indivíduo, os ditos métodos compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[009] Em outro aspecto geral, são providos métodos para tratamento ou prevenção de infecções bacterianas em um indivíduo, os ditos métodos compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,25 grama a cerca de 4 gramas por grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[010] Em ainda outro aspecto geral, são providos métodos para tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana em um indivíduo, os ditos métodos compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de: (a) cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[011] Em outro aspecto geral, são providos métodos para tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana em um indivíduo, os ditos métodos compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de: (a) cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 0,25 grama a cerca de 4 gramas por grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[012] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção estão definidos na descrição abaixo. Outras características, objetos e vantagens da invenção, ficarão aparentes a partir da descrição a seguir, incluindo as reivindicações.
[013] Agora será feita referência às modalidades exemplares, e linguagem específica será usada aqui para descrever as mesmas. No entanto, deve ficar entendido que nenhuma limitação quanto ao escopo da invenção é, portanto, pretendida. Alterações e modificações adicionais das características inventivas ilustradas neste documento, que poderiam ocorrer a um versado na técnica relevante e em posse dessa descrição, devem ser consideradas dentro do escopo da invenção. Deve-se observar que, como usadas neste relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares “uma”, “um” e “o/a” incluem referentes no plural, a menos que o conteúdo dite claramente o contrário. Todas as referências, incluindo patentes, pedidos de patente e literatura citada no relatório descritivo estão expressamente incorporadas neste documento por referência em sua totalidade, como se totalmente reescritas.
[014] Os inventores descobriram de forma surpreendente que uma composição farmacêutica compreendendo: (a) cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo apresenta eficácia antibacteriana inesperadamente melhorada, mesmo contra bactérias altamente resistentes, incluindo aquelas produzindo enzimas beta-lactamase de espectro estendido (ESBLs).
[015] O termo “infecção” ou “infecção bacteriana”, como usado neste documento inclui a presença de bactérias, em ou sobre um indivíduo, que, se o seu crescimento fosse inibido, resultaria em um benefício para o indivíduo. Como tal, o termo “infecção”, além de se referir à presença de bactérias, também se refere à presença de outras floras, que não são desejáveis. O termo “infecção” inclui infecção causada por bactérias.
[016] O termo “tratar”, “tratando” ou “tratamento” como usado aqui se refere à administração de um medicamento, incluindo uma composição farmacêutica, ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos, para fins profiláticos e/ou terapêuticos. O termo “tratamento profilático” refere-se ao tratamento de um indivíduo que ainda não foi infectado, mas que é suscetível a, ou de outra forma, tem um risco de infecção (evitando a infecção bacteriana). O termo “tratamento terapêutico” refere-se à administração do tratamento a um indivíduo que já sofre de infecção. Os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento”, como usado aqui também se refere à administração de composições ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos discutidos neste documento, com ou sem ingredientes adicionais farmaceuticamente ativos ou inertes, a fim de: (i) reduzir ou eliminar ou uma infecção bacteriana ou um ou mais sintomas da infecção bacteriana, ou (ii) retardar a progressão de uma infecção bacteriana ou um ou mais sintomas de uma infecção bacteriana, ou (iii) reduzir a gravidade de uma infecção bacteriana ou de um ou mais sintomas de uma infecção bacteriana ou (iv) suprimir a manifestação clínica de uma infecção bacteriana, ou (v) suprimir a manifestação dos sintomas adversos de uma infecção bacteriana.
[017] Os termos “quantidade farmaceuticamente eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” como usado neste documento refere-se a uma quantidade, que tem um efeito terapêutico ou é a quantidade necessária para produzir um efeito terapêutico em um indivíduo. Por exemplo, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade farmaceuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” de um agente antibacteriano ou uma composição farmacêutica é a quantidade do agente antibacteriano ou da composição farmacêutica necessária para produzir um efeito terapêutico desejado, como pode ser avaliado pelos resultados de testes clínicos, estudos modelo de infecção de animal e/ou estudos in vitro (por exemplo, em meios de ágar ou caldo). Tal quantidade eficaz depende de vários fatores, incluindo, mas não limitado a, o microorganismo (por exemplo, bactérias) envolvido, características do indivíduo (por exemplo, altura, peso, sexo, idade e histórico médico), gravidade da infecção e do tipo específico do agente antibacteriano usado. Para tratamentos profiláticos, uma quantidade profilaticamente eficaz é a quantidade que seria eficaz na prevenção de uma infecção bacteriana.
[018] O termo “administração” ou “administrar” refere-se a e inclui a distribuição de uma composição ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos a um indivíduo, incluindo, por exemplo, por qualquer método apropriado, que sirva para distribuir a composição ou seus ingredientes ativos ou outros ingredientes farmaceuticamente ativos para o local da infecção. O método de administração pode variar dependendo de vários fatores, tais como, por exemplo, dos componentes da composição farmacêutica ou do tipo/natureza dos ingredientes farmaceuticamente ativos ou inertes, do local da infecção potencial ou real, do micro-organismo envolvido, da gravidade da infecção, da idade e condição física do indivíduo e um similar. Alguns exemplos não limitantes de vias para administrar uma composição ou um ingrediente farmaceuticamente ativo a um indivíduo, de acordo com esta invenção, incluem oral, intravenosa, tópica, intrarrespiratória, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, sublingual, transdérmica, intranasal, aerossol, intraocular, intratraqueal, intrarretal, vaginal, biolística, emplastro dérmico, colírio ou colutório. No caso de uma composição farmacêutica, compreendendo mais de um ingrediente (ativo ou inerte), uma das maneiras de administrar tal composição é misturando os ingredientes (por exemplo, na forma de uma forma de dosagem unitária adequada, tal como comprimido, cápsula, solução, pó ou um similar) e em seguida, administrar a forma de dosagem. Alternativamente, os ingredientes também podem ser administrados separadamente (simultaneamente ou um após o outro), desde que estes ingredientes alcancem níveis terapêuticos benéficos, de modo que a composição como um todo provenha um efeito sinérgico e/ou desejado.
[019] O termo “crescimento” como usado neste documento refere-se a um crescimento de um ou mais micro-organismos e inclui a reprodução ou expansão de população do micro-organismo (por exemplo, bactérias). O termo “crescimento” também inclui a manutenção dos processos metabólicos em curso do microorganismo, incluindo os processos que mantêm o micro-organismo vivo.
[020] O termo “eficácia”, como usado neste documento, refere-se à capacidade de um tratamento ou uma composição ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos em produzir um efeito biológico desejado em um indivíduo. Por exemplo, o termo “eficácia antibacteriana” de uma composição ou de um agente antibacteriano refere-se à capacidade da composição ou do agente antibacteriano de prevenir ou tratar a infecção bacteriana em um indivíduo.
[021] O termo “sinérgico” ou “sinergia”, como usados aqui, se refere à interação de dois ou mais agentes para que seu efeito combinado seja maior do que seus efeitos individuais.
[022] O termo “agente antibacteriano”, como usado neste documento, refere-se a qualquer substância, composto, uma combinação de substâncias ou uma combinação de compostos capazes de: (i) inibir, reduzir ou impedir o crescimento de bactérias; (ii) inibir ou reduzir a capacidade de uma bactéria produzir infecção em um indivíduo; ou (iii) inibir ou reduzir a capacidade das bactérias em se multiplicarem ou permanecerem infectantes no ambiente. O termo “agente antibacteriano” também se refere a compostos capazes de diminuir a capacidade infectante ou virulência das bactérias.
[023] O termo “agente antibacteriano beta-lactâmico” como usado neste documento refere-se aos compostos com propriedades antibacterianas e contendo um núcleo beta-lactâmico em sua estrutura molecular.
[024] O termo “beta-lactamase” ou “enzima beta-lactamase” como usado neste documento refere-se a qualquer enzima ou proteína ou qualquer outra substância que quebra um anel beta-lactâmico. O termo “beta-lactamase” inclui enzimas que são produzidas por bactérias e têm a capacidade de hidrolisar o anel beta-lactâmico em um composto beta-lactâmico, seja parcial ou completamente.
[025] O termo “beta-lactamase de espectro estendido” (ESBL) como usado neste documento inclui as enzimas beta-lactamase, que são capazes de conferir resistência bacteriana aos vários agentes antibacterianos beta-lactâmicos, tais como penicilinas, cefalosporinas, aztreonam e similares.
[026] O termo “inibidor de beta-lactamase”, como usado neste documento, refere-se a um composto capaz de inibir a atividade de uma ou mais enzimas beta-lactamase, seja parcial ou completamente.
[027] O termo “unidades formadoras de colônia” ou “CFU” como usado neste documento refere-se a uma estimativa do número de células bacterianas viáveis por ml da amostra. Tipicamente, uma “colônia de bactérias” refere-se a uma massa de bactérias individuais crescendo juntas.
[028] O termo “ingrediente farmaceuticamente inerte” ou “veículo” ou “excipiente” refere-se a, e inclui compostos ou materiais usados para facilitar a administração de um composto, por exemplo, para aumentar a solubilidade do composto. Exemplos não limitantes típicos de veículos sólidos incluem amido, lactose, fosfato dicálcico, sacarose e caulim. Exemplos não limitantes típicos de veículos líquidos incluem água estéril, solução salina, tampões, tensoativos não iônicos e óleos comestíveis. Além disso, vários adjuvantes comumente usados na técnica também podem ser incluídos. Estes e outros compostos estão descritos na literatura, por exemplo, em Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.). As considerações para a inclusão de vários componentes nas composições farmacêuticas estão descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press., 1990) que está incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[029] O termo “indivíduo”, como usado neste documento, refere- se a vertebrado ou invertebrado, incluindo um mamífero. O termo “indivíduo” inclui ser humano, animal, um pássaro, um peixe, ou um anfíbio. Exemplos não limitantes típicos de um “indivíduo” incluem seres humanos, gatos, cães, cavalos, ovelhas, vacas bovinas, suínos, cordeiros, ratos, camundongos e porquinhos-da-índia.
[030] O termo “derivado farmaceuticamente aceitável”, como usado neste documento, refere-se a e inclui qualquer sal, pró-fármaco, metabólito, éster, éter, hidrato, polimorfo, solvato, complexo, e aduto farmaceuticamente aceitável de um composto descrito aqui que, após administração a um indivíduo, é capaz de prover (direta ou indiretamente) o composto original. Por exemplo, o termo “agente antibacteriano ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo” inclui todos os derivados do agente antibacteriano (tais como sais, pró-fármacos, metabólitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complexos e adutos) que, após a administração a um indivíduo, são capazes de prover (direta ou indiretamente) o agente antibacteriano.
[031] O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, como usado neste documento, refere-se a um ou mais sais de um determinado composto que possui a atividade farmacológica desejada do composto livre e que não é nem biologicamente nem de outra forma indesejável. Em geral, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” referem-se aos sais que são adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem as indevidas toxicidade, irritação, reação alérgica e similares e são proporcionados com uma razão risco/benefício razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66; 1-19, 1977), incorporado neste documento por referência em sua totalidade, descreve vários sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes.
[032] O termo “estereoisômero” como usado neste documento refere-se e inclui moléculas isoméricas que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem no posicionamento de átomos e/ou grupos funcionais no espaço. Os estereoisômeros podem ainda ser classificados como enantiômeros (onde isômeros diferentes são imagens espelhadas um do outro) e diastereômeros (onde isômeros diferentes não são imagens espelhadas um do outro). Os diastereômeros incluem isômeros, tais como confôrmeros, meso- compostos, isômeros cis-trans (E-Z) e isômeros ópticos não enantioméricos.
[033] Uma pessoa versada na técnica apreciaria que vários compostos descritos neste documento (incluindo, por exemplo, um composto de Fórmula (I) e cefepima) pudessem existir e geralmente fossem usados como seus derivados farmaceuticamente aceitáveis (tais como sais, pró-fármacos, metabólitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complexos e adutos).
[034] Em um aspecto geral, são providas composições farmacêuticas compreendendo: (a) cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[035] O composto de Fórmula (I), de acordo com a invenção pode ser usado em várias formas, incluindo como tais, um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um composto de Fórmula (I) (Número de Registro de CAS: 1436861-97-0) também pode ser conhecido por nomes químicos diferentes, incluindo os seguintes: (a) “mono-[2-(N'-[(R)-piperidin-3- carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico”, (b) “mono-[2-(N'-[(R)-piperidin-3-carbonil]- hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido (2S, 5R)-sulfúrico”, ou (c) “ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo [3.2.1]octano-2-carboxílico, 7-oxo-6-(sulfo-óxi)-, 2-[2-[(3R)-3- piperidinilcarbonil]hidrazida]”. Uma referência a “um composto de Fórmula (I)” destina-se a incluir compostos quimicamente conhecidos como: (a) “mono-[2-(N'-[(R)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7- oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico”, (b) “mono-[2-(N'-[(R)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6- diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido (2S, 5R)-sulfúrico”, ou (c) “ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo [3.2.1]octano-2-carboxílico, 7-oxo-6- (sulfo-óxi)-, 2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida]”.
[036] O composto de Fórmula (I), também pode ser usado na forma de seu estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos não limitantes típicos de formas estereoisoméricas de um composto de Fórmula (I) incluem os seguintes: (a) Ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxílico, 7-oxo-6-(sulfo-óxi), 2-[2-(3-piperidinilcarbonil)hidrazida]; (b) Ácido (2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxílico, 7-oxo-6-(sulfo-óxi)-, 2-[2-[(3S)-3-piperidinilcarbonil]- hidrazida]; (c) Ácido (2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxílico, 7-oxo-6-(sulfo-óxi)-, 2-[2-(3-piperidinilcarbonil)hidrazida]; e (d) Ácido (1R,2S,5R)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxílico, 7-oxo-6-(sulfo-óxi)-, 2-[2-[(3R)-3- piperidinilcarbonil]hidrazida].
[037] Exemplos não limitantes típicos de derivados farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula (I) incluem seus vários sais, tais como sódio, potássio ou qualquer outro sal.
[038] Em outro aspecto geral, são providas composições farmacêuticas compreendendo: (a) cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,25 grama a cerca de 4 gramas por grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[039] Ambos, cefepima e um composto de Fórmula (I) podem estar presentes na composição nas suas formas livres ou na forma de seus derivados farmaceuticamente aceitáveis (tais como sais, pró- fármacos, metabólitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complexos, ou adutos).
[040] Quantidades individuais de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cefepima ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição podem variar dependendo das exigências clínicas. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição está presente em uma quantidade de cerca de 0,01 grama a cerca de 10 gramas. Em outras modalidades, cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição está presente em uma quantidade de cerca de 0,01 grama a cerca de 10 gramas.
[041] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, de acordo com a invenção compreende cerca de 1 grama de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 2 gramas de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[042] Em outras modalidades, a composição farmacêutica, de acordo com a invenção compreende cerca de 2 gramas de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 2 gramas de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[043] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, de acordo com a invenção compreende cerca de 0.5 grama de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 2 gramas de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[044] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, de acordo com a invenção compreende cerca de 0,25 grama de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 1 grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[045] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, de acordo com a invenção compreende cerca de 0,5 grama de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 1 grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[046] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, de acordo com a invenção compreende cerca de 1 grama de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 1 grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[047] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, de acordo com a invenção compreende cerca de 2 gramas de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 1 grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[048] Em outras modalidades, a composição farmacêutica, de acordo com a invenção compreende cerca de 1 grama de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 0,5 grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[049] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem incluir um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou similares. Exemplos não limitantes típicos de tais veículos ou excipientes, incluem manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, croscarmelose de sódio, glicose, gelatina, sucrose, carbonato de magnésio, agentes umectantes, agentes de emulsificação, agentes de solubilização, agentes de tamponamento, lubrificantes, conservantes, agentes de estabilização, agentes de aglutinação e similares.
[050] As composições farmacêuticas ou os ingredientes ativos, de acordo com a presente invenção, podem ser formulados em uma variedade de formas de dosagem, tais como formas de dosagem sólidas, semissólidas, líquidas e aerossóis. Exemplos não limitantes típicos de algumas formas de dosagem, incluem comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, supositórios, aerossóis, grânulos, emulsões, xaropes, elixires e similares.
[051] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção estão na forma de um pó ou uma solução. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão presentes na forma de um pó ou uma solução que pode ser reconstituída pela adição de um diluente de reconstituição compatível antes da administração. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão na forma de uma composição congelada que pode ser diluída com um diluente de reconstituição compatível antes da administração. Exemplo não limitante típico de diluente de reconstituição compatível inclui água.
[052] Em outras modalidades, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão presentes na forma pronta para uso para administração parenteral.
[053] As composições de acordo com a invenção podem ser formuladas em várias formas de dosagem, em que os ingredientes ativos e/ou excipientes podem estar presentes juntos (por exemplo, como uma mistura) ou como componentes separados. Quando os vários ingredientes na composição estão formulados como uma mistura, tais composições podem ser distribuídas através da administração de tal mistura a um indivíduo usando qualquer via de administração adequada. Alternativamente, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção também podem ser formuladas em uma forma de dosagem, em que um ou mais ingredientes (tais como ingredientes ativos ou inativos) estão presentes como componentes separados. A composição ou forma de dosagem, na qual os ingredientes não se apresentam como uma mistura, mas se apresentam como componentes separados, tal composição/forma de dosagem pode ser administrada de várias maneiras. Em uma maneira possível, os ingredientes podem ser misturados nas proporções desejadas e a mistura é reconstituída em diluente de reconstituição adequado e é então administrada conforme necessário. Alternativamente, os componentes ou os ingredientes (ativos ou inertes) podem ser administrados separadamente (simultaneamente ou um após o outro) na proporção adequada, a fim de obter efeito ou nível terapêutico igual ou equivalente, que teria sido obtido pela administração da mistura equivalente.
[054] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção estão formuladas em uma forma de dosagem, de modo que um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, estão presentes na composição como mistura ou como componentes separados. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção estão formuladas em uma forma de dosagem, de modo que um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, estão presentes na composição como componentes separados.
[055] Em um aspecto geral, as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção são usadas no tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana.
[056] Em outro aspecto geral, são providos métodos para tratamento ou prevenção de infecção bacteriana em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, de acordo com a invenção. No caso das formas de dosagem, em que um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo estão presentes na composição como componentes separados; um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado antes, após ou simultaneamente com a administração de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[057] Em ainda outro aspecto geral, são providos métodos para tratamento ou prevenção de infecções bacterianas em um indivíduo, os ditos métodos compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de: (a) cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[058] Em outro aspecto geral, são providos métodos para tratamento ou prevenção de infecções bacterianas em um indivíduo, os ditos métodos compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de: (a) cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que a quantidade de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo administrada é de cerca de 0,25 grama a cerca de 4 gramas por grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[059] Em algumas modalidades, é provido um método para tratamento ou prevenção de infecção bacteriana em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo: (a) cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, em qualquer uma das seguintes quantidades: (i) cerca de 1 grama de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 2 gramas de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) cerca de 2 gramas de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 2 gramas de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; (iii) cerca de 0,5 grama de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 2 gramas de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; (iv) cerca de 0,25 grama de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 1 grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; (v) cerca de 0,5 grama de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 1 grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; (vi) cerca de 1 grama de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 1 grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; (vii) cerca de 2 gramas de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 1 grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (viii) cerca de 1 grama de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 0,5 grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[060] Em algumas modalidades, nos métodos de acordo com a invenção, um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 0,01 grama a cerca de 10 gramas. Em outras modalidades, nos métodos de acordo com a invenção, cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 0,01 grama a cerca de 10 gramas.
[061] Em algumas modalidades, nos métodos de acordo com a invenção, um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado antes, depois ou simultaneamente com a administração de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[062] Nos métodos, de acordo com a invenção, a composição farmacêutica e/ou outros ingredientes farmaceuticamente ativos descritos neste documento podem ser administrados por qualquer método adequado, que serve para distribuir a composição ou seus constituintes ou os ingredientes ativos para o local desejado. O método de administração pode variar dependendo de vários fatores, tais como, por exemplo, dos componentes da composição farmacêutica e da natureza dos ingredientes ativos, do local da infecção potencial ou real, do micro-organismo (por exemplo, bactéria) envolvido, da gravidade da infecção, da idade e condição física do indivíduo. Alguns exemplos não limitantes de administração da composição a um indivíduo, de acordo com a presente invenção, incluem oral, intravenosa, tópica, intrarrespiratória, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, sublingual, transdérmica, intranasal, aerossol, intraocular, intratraqueal, intrarretal, vaginal, biolística, emplastro dérmico, colírio, gotas auriculares ou colutório. Em algumas modalidades, as composições ou um ou mais ingredientes ativos, de acordo com a invenção são administrados parentalmente.
[063] Em algumas modalidades, nas composições e métodos de acordo com a invenção, um composto de Fórmula (I) é “mono-[2-(N'- [(R)-piperidin-3-carbonyl]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico”. Em outra modalidades, nas composições e métodos de acordo com a invenção, um composto de Fórmula (I) é: “ácido (1R,2S,5R)-1,6- Diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico, 7-oxo-6-(sulfo-óxi)-, 2-[2-[(3R)- 3-piperidinilcarbonil]hidrazida]”. Em outras modalidades, nas composições e métodos de acordo com a invenção, um composto de Fórmula (I) é: “mono-[2-(N'-[(R)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)- 7-oxo-1,6-diaza-biciclo [3.2.1] oct-6-il]éster de ácido (2S,5R)-sulfúrico”. Em algumas modalidades, nas composições e métodos de acordo com a invenção, um composto de Fórmula (I) está presente como um sal de sódio ou de potássio de “ácido (1R,2S,5R)-1,6- Diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico, 7-oxo-6-(sulfo-óxi)-, 2-[2-[(3R)- 3-piperidinilcarbonil]hidrazida]”.
[064] Em algumas modalidades, é provido um método para aumentar a eficácia antibacteriana de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo em um indivíduo, o dito método compreendendo a coadministração de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo com um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, é provido um método para aumentar a eficácia antibacteriana de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo em um indivíduo, o dito método compreendendo a coadministração de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual a quantidade de um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 0,25 grama a cerca de 4 gramas por grama de cefepima ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[065] Uma ampla variedade de infecções bacterianas pode ser tratada ou prevenida usando composições e métodos, de acordo com a invenção. Exemplos não limitantes típicos de infecções bacterianas que podem ser tratadas ou prevenidas usando métodos e/ou composições farmacêuticas, de acordo com a invenção incluem infecções por E. coli, Yersinia pestis (Peste pulmonar), infecção estafilocócica, infecção por micobactérias, pneumonia bacteriana, disenteria por Shigella, infecções por Serratia, infecções por Candida, infecção por Cryptococcal, antraz, tuberculose ou infecções causadas por Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii ou Staphylococcus aurues resistente à meticilina (MRSA) etc.
[066] As composições farmacêuticas e os métodos de acordo com a invenção são úteis no tratamento ou prevenção de várias infecções, incluindo, por exemplo, infecções de pele e de tecido mole, neutropenia febril, infecção do trato urinário, infecções intra- abdominais, infecções do trato respiratório, pneumonia (nosocomial), meningite bacteremia, infecções cirúrgicas e similares.
[067] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas e métodos de acordo com a invenção são usados no tratamento ou prevenção de infecções causadas por bactérias resistentes. Em outras modalidades, as composições e métodos de acordo com a invenção são usados no tratamento ou prevenção de infecções causadas por bactérias produtoras de uma ou mais enzimas beta-lactamase.
[068] Em geral, as composições farmacêuticas e métodos descritos neste documento também são eficazes na prevenção ou tratamento de infecções causadas por bactérias que são consideradas menos ou não suscetíveis a um ou mais dos agentes antibacterianos conhecidos ou suas composições conhecidas. Alguns exemplos não limitantes de tais bactérias conhecidas por ter desenvolvido resistência a vários agentes antibacterianos incluem Acinetobacter, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter e uma similar.
[069] Os exemplos a seguir ilustram as modalidades da invenção que serão melhor conhecidas. No entanto, deve-se ficar entendido que o que segue é apenas ilustrativo ou exemplar da aplicação dos princípios da presente invenção. Inúmeras modificações e composições alternativas, métodos e sistemas podem ser concebidos por aqueles versados na técnica sem se distanciar do espírito e escopo da presente invenção. As reivindicações em anexo destinam- se a abranger tais modificações e disposições. Assim, enquanto a presente invenção for descrita acima com particularidade, os exemplos a seguir proveem mais detalhes, em conexão com o que foi considerado ser as modalidades mais práticas da invenção.
[070] A atividade antibacteriana das combinações, de acordo com a invenção, foi investigada contra várias cepas bacterianas. Em um estudo típico, as concentrações inibitórias mínimas (MIC) foram determinadas usando Muller Hinton Agar (MHA) (BD, EUA), de acordo com as recomendações do Instituto Norte-Americano de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI), (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100-S20, Volume 30 N° 1, 2010). Em suma, os inóculos foram ajustados para distribuir cerca de 104 unidades formadoras de colônia (CFU) por ponto, com um inoculador multiponto (Applied Quality Services, Reino Unido). As placas foram vertidas com faixa de concentração em dobro das combinações de teste de acordo com a invenção contendo MHA. As placas foram inoculadas e foram incubadas a 35°C por 18 horas. MICs foram lidas como a menor concentração de fármaco que inibiu completamente o crescimento bacteriano.
[071] O efeito de morte sinérgico das combinações, de acordo com a invenção, foi estudado por meio da realização de estudos de morte por tempo típicos. Tipicamente, as culturas recém-crescidas foram diluídas à densidade celular necessária (inóculo de partida inicial) no meio de caldo de Mueller Hinton ajustado em cátion (BD, EUA). Os agentes antibacterianos nas concentrações necessárias foram adicionados no meio contendo cultura ou sozinho ou em combinação. As amostras foram incubadas sob condição de agitação (120 rpm) a 37°C. A enumeração de contagem bacteriana viável foi realizada, a cada 2 horas, pela diluição em solução salina normal e chapeamento nas placas de Tryptic Soya Agar (BD, EUA). As placas foram incubadas durante 24 horas para chegar à contagem bacteriana viável. Estes resultados foram expressos em termos de Log CFU por ml. A diminuição de 1 Log CFU/ml, após a administração da combinação da presente invenção, em comparação com a contagem bacteriana inicial corresponde a 90% de morte das bactérias. Da mesma forma, 2 Log CFU/ml de reduções correspondem a 99% de morte de bactérias e 3 Log CFU/ml de reduções é igual a 99,9% de morte de bactérias.
[072] Os resultados da atividade antibacteriana de cefepima, meropenem, colistina, amicacina e composto de Fórmula (I) contra cepas altamente resistentes a E. coli, K. pneumonia e P. aeruginosa estão apresentados na Tabela 1. Como pode ser visto, cefepima, meropenem e amicacina (MICs sendo 16-64 mcg/ml) mostraram ser ineficazes contra as cepas resistentes a E. coli, K. pneumonia e P. aeruginosa. Como pode ser visto a partir dos dados, as cepas bacterianas selecionadas para estudos eram altamente resistentes e poderiam ser inibidas apenas por um fármaco comercializado, Colsitina (MICs sendo 0,5-2 mcg/ml). No entanto, surpreendentemente, foi visto que o composto de Fórmula (I) exibiu atividade antibacteriana significativa contra a maioria das cepas de E. coli e K. pneumoniae (MICs sendo 0,1-0,5 mcg/ml). O composto de Fórmula (I) exibiu atividade antibacteriana melhor que a colistina contra a maioria das cepas resistentes a E. coli e K. pneumoniae. Além disso, em comparação com cefepima, meropenem e amicacina, o composto de Fórmula (I) exibiu atividade antibacteriana intensificada contra cepas resistentes a P. aeruginosa.
[073] Os resultados da atividade antibacteriana da combinação de cefepima e o composto de Fórmula (I) contra cepas altamente resistentes a E. coli, K. pneumonia e P. aeruginosa estão apresentados na Tabela 2. Como pode ser visto, os dados na Tabela 2 revelam que os valores da MIC para cefepima baixou significativamente na presença do composto de Fórmula (I) (a 8 mcg/ml). Os valores da MIC para cefepima reduziram de 16 - 64 mcg/ml a cerca de 0,015 - 1 mcg/ml na presença do composto de Fórmula (I) (a 8 mcg/ml). O valor da MIC para ceftazidima na presença de avibactam (a 4 mcg/ml) também foi investigado e pode ser visto que os valores da MIC para ceftazidima eram muito maiores (mais de 16 mcg/ml na maioria dos casos). Os valores da MIC mais baixos para a combinação de cefepima e o composto de Fórmula (I) revelaram sua potente atividade antibacteriana em comparação com ceftazidima e avibactam.
[074] Os resultados da atividade antibacteriana de cefepima e o composto de Fórmula (I) (sozinho e em combinação uns com os outros) contra isolado clínico de K. pneumoniae B 88 produzindo metalo beta-lactamases [SHV, TEM, NDM-1] estão apresentados na Tabela 3. Como pode ser visto a partir dos dados na Tabela 3, quando cefepima, meropenem e um composto de Fórmula (I) foram usados sozinhos (a uma concentração de 8 mcg/ml), nenhuma diminuição na contagem bacteriana foi observada até mesmo ao final de 6 horas. No entanto, surpreendentemente uma combinação de cefepima e um composto de Fórmula (I) (a 8 mcg/ml cada) pode reduzir a contagem bacteriana de 6,18 para 2,64 Log CFU / ml no final de 6 horas. Assim, a combinação de cefepima e um composto de Fórmula (I) exibiu atividade antibacteriana intensificada contra K. pneumoniae B 88.
[075] Os resultados da atividade antibacteriana de cefepima e um composto de Fórmula (I) (sozinho e em combinação uns com os outros) contra isolado clínico de K. pneumoniae S 48 produzindo metalo beta-lactamases [SHV, TEM, NDM-1] estão apresentados na Tabela 4. Como pode ser visto a partir dos dados na Tabela 4, nenhuma diminuição na contagem bacteriana foi observada ao final de 6 horas, quando cefepima, imipenem ou um composto de Fórmula (I) foram usados sozinhos (a uma concentração de 8 mcg/ml). No entanto, surpreendentemente uma combinação de cefepima e um composto de Fórmula (I) (a 8 mcg/ml cada) pode reduzir a contagem bacteriana de 6,84 para 3,83 Log CFU / ml no final de 6 horas. Assim, a combinação de cefepima e um composto de Fórmula (I) exibiu atividade antibacteriana intensificada contra K. pneumoniae S 48.
[076] Os resultados apresentados nas Tabelas 1-4, clara e surpreendentemente, demonstram a potente atividade antibacteriana das combinações compreendendo cefepima e um composto de Fórmula (I) contra cepas altamente resistentes de E. coli, K. pneumonia e P. aeruginosa. Assim, a combinação de cefepima e um composto de Fórmula (I) tem enorme efeito benéfico na inibição de cepas bacterianas altamente resistentes, demonstrando o notável avanço terapêutico no tratamento de infecções causadas por tais patógenos.
Claims (8)
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
que a referida composição compreende: 2 gramas de cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 1 grama de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é: mono-[2-(N’-[(R)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo- 1,6-diaza-biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido trans-sulfúrico ou mono- [2-(N’-[(R)-piperidin-3-carbonil]-hidrazinocarbonil)-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1]oct-6-il]éster de ácido (2S, 5R)-sulfúrico ou ácido (1R,2S,5R)-1,6-Diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico, 7-oxo-6-(sulfo- óxi)-, 2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] ou ácido (1R,2S,5R)- 1,6-Diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico, 7-oxo-6-(sulfo-óxi)-, 2-[2- [(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida] ou sal de sódio ou de potássio de ácido (1R,2S,5R)-1,6-Diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico, 7-oxo-6- (sulfo-óxi)-, 2-[2-[(3R)-3-piperidinilcarbonil]hidrazida].
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada em uma forma de dosagem, de modo que um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estão presentes na composição como mistura ou como componentes separados.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que está na forma de um pó ou uma solução.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que está na forma de um pó ou uma solução que é reconstituída pela adição de um diluente de reconstituição compatível para uso na administração parenteral.
6. Uso de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratamento de infecção bacteriana.
7. Uso de: (a) cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar infecção bacteriana, em que a referida composição compreende: 2 gramas de cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 1 grama de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Uso de: (a) cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar infecção bacteriana, em que a eficácia antibacteriana de cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é aumentada coadministrando cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um composto de Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
em que a referida composição compreende: 2 gramas de cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 1 grama de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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