CN107835686A - 抗菌组合物 - Google Patents
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
本文揭示了包含头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐的药物组合物及其在治疗、控制或预防细菌感染中的应用。
Description
相关专利申请
本申请要求2016年3月31日提交的第201621011250号的印度专利申请的优先权,其公开内容通过引用全文纳入本文,等效于在本文中全部再写。
发明领域
本发明涉及用于治疗、控制或预防细菌感染的抗菌组合物和方法。
背景技术
由细菌引起的感染仍然是全世界严重关切的一个领域。治疗、控制或预防细菌感染的关键难点之一在于随着时间推移细菌能对一种或多种抗菌剂产生耐药性。这些对典型的抗菌剂产生耐药性的细菌的代表性例子包括:耐青霉素的肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、耐万古霉素的肠球菌(Enterococci)和耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。细菌中出现耐药性的问题常常通过切换到新的抗菌剂来解决。然而,新的抗菌剂的开发可能是昂贵的,而且可能并不总是永久性的解决方案,因为细菌在不久之后往往会对新的抗菌剂产生耐药性。一般来说,细菌对抗菌剂产生抗药性通常是有效的,因为它们能够非常迅速地繁殖,并在复制过程中传递抗性基因。细菌通过各种机理对现有抗菌剂产生耐药性,包括产生β-内酰胺酶,青霉素结合蛋白(PBP)突变,产生流出泵,以及外膜蛋白或孔蛋白表达下降。例如,对持续暴露于多种β-内酰胺类抗菌剂作出反应,细菌已经产生了能水解青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类和碳青霉烯类抗菌剂的数种类型的β-内酰胺酶。
迫切需要开发新的治疗细菌感染的方法,特别是对已有的一种或多种抗菌剂产生耐药性的细菌引起的感染。PCT国际专利申请PCT/IB2011/053398号中揭示了包含至少一种抗菌剂和他唑巴坦的组合物。例如,包含头孢吡肟和他唑巴坦的组合物对抵抗多种细菌具有协同抗菌作用。但是,当头孢吡肟和他唑巴坦的组合静脉给药时引起静脉炎症(这种效应也称为静脉炎)。现在,本发明人已经惊奇地发现,如果在给药前将特定量的精氨酸或其药学上可接受的盐添加到组合物中,并且在给药过程中仔细保持组合物的pH在一定范围内,则可以使用包含头孢吡肟和他唑巴坦的组合物而不引起静脉炎。
发明内容
因此,提供一种适用于胃肠外给药的药物组合物,所述组合物包含:(a)头孢吡肟或其药学上可接受的盐,(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和(c)精氨酸或其药学上可接受的盐;组合物中精氨酸或其药学上可接受的盐的量应足以在胃肠外给药之前维持组合物的pH在4.5-8的范围内。
另一方面,提供了本发明的药物组合物在制备用于治疗、控制或预防细菌感染的药物中的应用。
在另一个总的方面,提供了用于在对象中治疗、控制或预防细菌感染的方法,所述方法包括胃肠外给予本发明的药物组合物。
在另一个总的方面,提供(a)头孢吡肟或其药学上可接受的盐,(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和(c)精氨酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、控制或预防细菌感染的药物中的应用。
在另一个总的方面,提供了用于在对象中治疗或预防细菌感染的方法,所述方法包括对所述对象给予:(a)头孢吡肟或其药学上可接受的盐,(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和(c)精氨酸或其药学上可接受的盐。
下文的描述详细阐明了本发明的一个或多个实施方式。通过下文的说明书(包括权利要求书)将更容易看出本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
现在将参考示例性实施方式,在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而,应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。任何相关领域普通技术人员基于本说明书能够想到的,对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进,以及本文所描述的本发明原理的任何其它应用,都认为在本发明的范围内。必须注意,除非上下文另外明确说明,否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。本说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
现在,本发明人已经惊奇地发现,可以使用头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐来治疗细菌感染。文中所述的组合物和方法也最大程度地减少或消除了静脉炎相关的问题。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指给定化合物的一种或多种盐,其具有所需的游离化合物的药理学活性并且既不会在生物学上也不会在其它方面产生不良影响。通常,“药学上可接受的盐”是指并且包括适于与人和动物的组织接触且没有过度毒性、刺激、过敏反应等的盐,并且与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如,S.M.Berge等(J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977))详细描述了多种药学上可接受的盐,其通过引用纳入本文。
本文所用术语“感染”或“细菌感染”是指并且包括在对象中或对象上存在细菌,其在生长受抑制的情况下会有益于对象。这样,术语“感染”除了指细菌的存在外也指不希望的正常菌群。术语“感染”包括由细菌引起的感染。
本文中使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”是指为了预防性和/或治疗性目的给予药剂,包括药物组合物或一种或多种活性成分。术语“预防性治疗”是指治疗还没有感染的对象,但是该对象易于感染或以其它方式存在感染的风险(预防细菌感染)。术语“治疗性治疗”是指向已经感染的对象给予治疗。本文中使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”还指为了以下目的,在有或没有另外的活性或惰性成分时,给予本文所述的组合物或一种或多种活性成分:(i)减少或消除细菌感染或一种或多种细菌感染的症状,或(ii)阻滞细菌感染或一种或多种细菌感染症状的发展,或(iii)降低细菌感染或一种或多种细菌感染症状的严重程度,或(iv)抑制细菌感染的临床表现,或(v)抑制细菌感染的不良症状的表现。
本文中使用的术语“药学上有效的量”或“治疗上有效的量”或”有效量”是指具有治疗效果的量或在对象中产生治疗效果所需要的量。例如,活性成分或药物组合物的治疗上或药学上有效量是产生需要的治疗效果所需要的活性成分或药物组合物的量,治疗效果可以通过临床试验结果、模型动物感染研究和/或体外研究(如在琼脂或发酵培养基中)。药学上有效量取决于多个因素,包括但不限于涉及的微生物(如细菌)、对象的特征(如身高、体重、性别、年龄和用药史)、感染的严重程度和使用的抗菌剂或活性成分的特定类型。对于预防性治疗,治疗上或预防上有效量是在预防微生物(如细菌)感染中起到效果的量。根据本发明的活性成分和/或药物组合物的用量应为能有效提供所期望的治疗效果或结果。
术语“给予(“administration或administering)”包括向对象递送组合物或一种或多种活性成分,包括例如通过任意合适的方法,其用于向感染的部位递送组合物或活性成分。给药的方法可以取决于多个因素变化,例如,药物组合物的组分或活性和/或惰性成分的性质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重程度、对象的年龄和身体情况等。按照本发明向对象给予组合物或活性成分的方式的一些非限制性示例包括口服、静脉内、局部、呼吸道内、腹膜内、肌肉内、肠胃外、舌下、透皮、鼻内、气雾、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片、滴眼液、滴耳液或漱口剂。在药物组合物包括超过一种成分(活性或惰性)的情况下,给予这样的组合物的一种方式是通过混合各成分(如以合适的单位剂型的形式如片剂、胶囊、溶液、粉末等)然后给予该剂型。或者,所述成分也可分开给予(同时或依次),只要这些成分获得有益治疗水平从而实现所需的治疗效果即可。
术语“胃肠外给药”是指并包括一种不直接涉及胃肠道的给药途径。通常,胃肠外给药途径的非限制性例子包括静脉内(注入静脉)、动脉内(注入动脉)、骨髓输液(注入骨髓)、肌肉内、脑内、鞘内、皮下给药。一般而言,胃肠外给药是通过将组合物或活性成分直接注入或输入对象中而不直接涉及胃肠道来进行的。
本文使用的术语“生长”是指一种或多种微生物的生长并且包括微生物(如细菌)的繁殖或扩增。术语“生长”也包括微生物(例如细菌)的持续代谢过程的维持,包括保持微生物存活的过程。
本文使用的术语“功效”是指治疗剂或组合物或一种或多种活性成分在对象中产生希望的生物效果的能力。例如,组合物或抗菌剂的“抗菌功效”该术语是指所述组合物或抗菌剂在对象中治疗或预防微生物(如细菌)感染的能力。
本文使用的术语“协同性”或“协同”是指两种或更多种试剂的相互作用使其组合效果强于单独的效果。
本文使用的术语“抗菌剂”是指能起到以下作用的任意物质、化合物或物质组合或化合物组合:(i)抑制、降低或防止细菌的生长;(ii)抑制或降低细菌在对象中产生感染的能力;或(iii)抑制或降低细菌在环境中倍增或保持感染性的能力。术语“抗菌剂”也指能够降低细菌感染性或毒性的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺抗菌剂”是指具有抗菌性质并且在其分子结构中含有β-内酰胺核的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺酶”是指分解β-内酰胺环的任意酶或蛋白或任意其他物质。术语“β-内酰胺酶”包括由细菌产生的酶并且具有在β-内酰胺化合物中部分或完全水解β-内酰胺环的能力。
本文使用的术语“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够部分或完全抑制一种或多种β-内酰胺酶的活性的化合物。
术语“药学上惰性的成分”或“惰性成分”,“载体"或“赋形剂”是指用于促进化合物给药的化合物或物质,包括例如增加化合物的溶解性。固体载体的典型非限制性示例包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土等。通常,液体运载体的非限制性示例包括无菌水、盐水、缓冲液、非离子型表面活性剂和食用油如油、花生油和芝麻油等。另外,可包含各种本领域中常用的佐剂。在文献中描述了这些和其它这类化合物,例如在美国新泽西州罗韦的默克公司的默克索引(Merck&Company,Rahway,NJ)中。在药物组合物中引入各种组分的考虑参见如Gilman等编辑(1990)的《哥德曼和基尔曼的治疗的药理学基础》(Goodman andGilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics),第8版,培格曼出版公司(Pergamon Press),其通过引用全文纳入本文。
本文使用的术语“对象”指的是脊椎动物或无脊椎动物,包括哺乳动物。术语“对象”包括人、动物、鸟、鱼或两栖动物。“对象”的典型的非限制性实例包括人、猫、狗、马、绵羊、牛、猪、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
本领域技术人员会理解本文所述的化合物一般可以各种药学上可接受的形式存在或使用,包括其药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多形体、溶剂合物、络合物、对映异构体、加合物或其他药学上可接受的衍生物的形式。因此,述及所述的化合物,意在包括其药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多形体、溶剂合物、络合物、对映异构体、加合物或其它药学上可接受的衍生物。例如,术语“头孢吡肟”、“他唑巴坦”或“精氨酸”包括它们的药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多形体、溶剂合物、络合物、对映异构体、加合物或其他药学上可接受的衍生物。
头孢吡肟或其药学上可接受的盐,他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐各自分别称为“活性成分”,并且总称为“活性成分”。本文中使用的术语“药物组合物”或“组合物”是指并包括依据本发明的组合物。
在总体方面,提供适用于胃肠外给药的药物组合物,所述组合物包含:(a)头孢吡肟或其药学上可接受的盐,(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和(c)精氨酸或其药学上可接受的盐;组合物中精氨酸或其药学上可接受的盐的量应足以在胃肠外给药之前维持组合物的pH在4.5-8的范围内。
在一些实施方式中,他唑巴坦以他唑巴坦钠形式存在。在一些其它实施方式中,头孢吡肟以盐酸头孢吡肟形式存在。在一些实施方式中,精氨酸以盐酸精氨酸形式存在。
在一些实施方式中,在胃肠外给药之前,所述组合物的pH在约6-8的范围内。
在一些其它实施方式中,在胃肠外给药之前,组合物的pH在约6.5-7.5的范围内。
在一些实施方式中,组合物中头孢吡肟或其药学上可接受的盐的含量为约0.01克-约10克。
在一些其它实施方式中,组合物中他唑巴坦或其药学上可接受的盐的含量为约0.01克-约10克。
在一些实施方式中,头孢吡肟或其药学上可接受的盐和他唑巴坦或其药学上可接受的盐以以下任一量存在于组合物中:
(i)约0.50克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约0.50克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(ii)约0.75克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约0.75克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(iii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(iv)约1.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(v)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约2克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(vi)约2.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约2.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(vii)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(viii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约0.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(ix)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约3克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;或
(x)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,本发明的组合物由头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐作为仅有的活性成分组成。
在一些其它实施方式中,依据本发明的组合物中精氨酸或其药学上可接受的盐的含量相对于每克头孢吡肟或其药学上可接受的盐为约0.50克-约0.90克。
在一些其它实施方式中,依据本发明的组合物中精氨酸或其药学上可接受的盐的含量相对于每克头孢吡肟或其药学上可接受的盐为约0.70克-约0.80克。
在一些实施方式中,头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐以以下任一量存在于本发明的组合物中:
(i)约0.50克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约0.50克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.35克-约0.40克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(ii)约0.75克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约0.75克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.525克-约0.60克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(iii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.70克-约0.80克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(iv)约1.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.05克-约1.2克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(v)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约2克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.4克-约1.6克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(vi)约2.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约2.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.75克-约2克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(vii)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.4克-约1.6克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(viii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约0.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.70克-约0.80克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(ix)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约3克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约2.1克-约2.4克精氨酸或其药学上可接受的盐;或
(x)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约2.1克-约2.4克精氨酸或其药学上可接受的盐。
根据本发明的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂或惰性成分。这样的载体或赋形剂或惰性成分的典型非限制性示例包括甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁、湿润剂、乳化剂、增溶剂、缓冲剂、润滑剂、稳定剂、粘结剂等。
在一些实施方式中,依据本发明的组合物还包含一种或多种缓冲剂。缓冲剂的典型非限制性例子包括氢氧化铝,氢氧化铝/碳酸镁共沉淀物,氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物,甘氨酸铝,氢氧化铝镁,磷酸铝,乙酸钙,碳酸钙,甲酸钙,碳酸氢钙,硼酸钙,柠檬酸钙,葡萄糖酸钙,甘油磷酸钙、氢氧化钙、氯化钙、乳酸钙、邻苯二甲酸钙,磷酸钙,琥珀酸钙,酒石酸钙,丙酸钙,磷酸二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钾、磷酸氢二钠、琥珀酸二钠,无水氢氧化铝凝胶,乙酸镁,铝酸镁,硼酸镁,碳酸氢镁,氢氧化镁,碳酸镁,柠檬酸镁,葡萄糖酸镁,乳酸镁、偏硅酸铝酸镁、氧化镁、邻苯二甲酸镁,磷酸镁,硅酸镁,琥珀酸镁,酒石酸镁,乙酸钾,碳酸钾,碳酸氢钾,硼酸钾,柠檬酸钾,偏磷酸钾,邻苯二甲酸钾,磷酸钾,聚磷酸钾,焦磷酸钾,琥珀酸钾,酒石酸钾,乙酸钠,碳酸氢钠,硼酸钠,碳酸钠,柠檬酸钠,葡萄糖酸钠,磷酸氢钠,氢氧化钠,乳酸钠,邻苯二甲酸钠,磷酸钠,聚磷酸钠,焦磷酸钠,倍半碳酸钠,琥珀酸钠,酒石酸钠,三聚磷酸钠,合成水滑石,焦磷酸四钾,焦磷酸四钠,磷酸三钾,磷酸三钠,氨丁三醇,三羟基甲基氨基甲烷,氨基酸,诸如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其光学活性异构体,或它们的外消旋混合物,氨基酸的酸盐,氨基酸的碱盐或它们的混合物。
本发明的药物组合物可以被配制成各种剂型,包括固体、半固体、气溶胶和液体剂型。剂型的典型非限制性示例包括片剂、胶囊、粉末、溶液、悬混剂、栓剂、气溶胶、颗粒、乳液、糖浆、酏剂、注射制剂等。如果需要,本发明的组合物还可以制备并封装为散装形式或单位剂型。
本发明的组合物还可以配制为这样的单位剂型,其中活性成分(头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐)存在于混合物中。或者,本发明的组合物还可以配制为如下的单位剂型,其中头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐作为单独的组分存在(例如,所有三种活性成分都在单独的小瓶或剂型中;任何两种活性成分在一个小瓶或剂型中,第三种活性成分在单独的小瓶或剂型中)。
在一些实施方式中,依据本发明的药物组合物以粉末或溶液的形式存在。在一些其他的实施方式中,按照本发明的药物组合物以粉末或溶液的形式存在,其能够给药之前通过加入相容的重构稀释剂重构。
在一些实施方式中,依据本发明的药物组合物是粉末的形式,其能够在胃肠外给药之前通过加入相容的重构稀释剂重构。
在一些实施方式中,依据本发明的药物组合物以胃肠外给药即用溶液的形式存在。
在一些实施方式中,依据本发明的药物组合物是以溶液的形式存在,其能够在胃肠外给药之前通过加入相容的重构稀释剂进一步稀释。
在一些实施方式中,依据本发明的药物组合物以粉末的形式存在,其作为在胃肠外给药之前包含在瓶或袋中的单位剂量。在一些其它实施方式中,依据本发明的药物组合物以溶液的形式存在,其作为在胃肠外给药之前包含在瓶或袋中的单位剂量。
在一些其他的实施方式中,依据本发明的药物组合物是冷冻组合物的形式,其能够在给药之前用相容的重构稀释剂稀释。
能够使用各种重构稀释剂。重构稀释剂的典型非限制性例子包括注射用水、0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液、生理盐水溶液等。
在另一个总体方面,提供了使用依据本发明的组合物治疗、控制或预防细菌感染的方法。在一些实施方式中,提供了用于在对象中治疗、控制或预防细菌感染的方法,所述方法包括向所述对象给予有效量的本发明组合物。在一些其它实施方式中,提供了用于在对象中治疗、控制或预防细菌感染的方法,所述方法包括胃肠外给予本发明的药物组合物。
在一些实施方式中,根据本发明的药物组合物用于治疗、控制或预防细菌感染。在一些实施方式中,依据本发明的组合物用于制备用于治疗、控制或预防细菌感染的药物。
在一些其它实施方式中,头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗、控制或预防细菌感染的药物。
在一些实施方式中,提供了用于在对象中治疗、控制或预防细菌感染的方法,所述方法包括向所述对象给予:(a)头孢吡肟或其药学上可接受的盐,(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和(c)精氨酸或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,提供了用于在对象中治疗、控制或预防细菌感染的方法,所述方法包括对所述对象胃肠外给予:(a)头孢吡肟或其药学上可接受的盐,(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和(c)精氨酸或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,在依据本发明的方法中,头孢吡肟或其药学上可接受的盐以约0.01克-约10克的量给药。
在一些其它实施方式中,在依据本发明的方法中,他唑巴坦或其药学上可接受的盐以约0.01克-约10克的量给药。
在一些其它实施方式中,提供了用于在对象中治疗、控制或预防细菌感染的方法,所述方法包括胃肠外给予pH在4-8范围内的溶液;所述溶液包含头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐;所述精氨酸或其药学上可接受的盐存在的量足以在胃肠外给药之前保持组合物的pH在4.5-8的范围内。
在一些实施方式中,提供了用于治疗、控制或预防细菌感染的方法,所述方法包括胃肠外给予包含头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐的溶液,所述溶液的pH在4.5-8的范围内。在一些其它实施方式中,溶液的pH在约6.5-7.5的范围内。
在一些实施方式中,头孢吡肟或其药学上可接受的盐和他唑巴坦或其药学上可接受的盐以以下任一量给药:
(i)约0.50克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约0.50克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(ii)约0.75克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约0.75克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(iii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(iv)约1.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(v)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约2克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(vi)约2.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约2.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(vii)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(viii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约0.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(ix)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约3克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;或
(x)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐。
在一些其它实施方式中,头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐以以下任何量给药:
(i)约0.50克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约0.50克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.35克-约0.40克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(ii)约0.75克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约0.75克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.525克-约0.60克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(iii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.70克-约0.80克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(iv)约1.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.05克-约1.2克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(v)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约2克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.4克-约1.6克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(vi)约2.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约2.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.75克-约2克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(vii)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.4克-约1.6克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(viii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约0.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.70克-约0.80克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(ix)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约3克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约2.1克-约2.4克精氨酸或其药学上可接受的盐;或(x)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约2.1克-约2.4克精氨酸或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中,在依据本发明的方法中,本发明的组合物通过任意合适的方法给药,其用来向需要的部位递送所述组合物或其组分。在使用活性成分给药的方法中,活性成分也可以通过任意合适的方法给药。给药的方法能够取决于多个因素变化,例如,活性成分或组合物的性质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重程度、对象的年龄和身体情况等。依据本发明的给药方法的一些非限制性例子包括静脉内、腹膜内、肌肉、胃肠外、气管内、直肠内等。
依据本发明的组合物包含三种活性成分:头孢吡肟或其药学上可接受的盐,他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和精氨酸或其药学上可接受的盐。本领域技术人员能够理解,这些活性成分可以被配制为各种剂型,其中活性成分可以一起(作为混合物)存在或作为单独的组分存在。当组合物中的活性成分作为混合物配制时,这样的组合物能够通过给予这样的混合物递送。对于其中活性成分不以混合物形式存在但以单独组分形式存在的组合物或剂型而言,所述组合物/剂型可以若干方式给予。在一个可能的方式中,所述活性成分可以所需比例混合,然后根据所需给予该混合物。或者,所述活性成分可以合适的量分开给予,从而达到与给予等同的混合物所能达到的相同或等同的治疗水平或效果。如果需要,在配制和/或给药过程中也可以使用一种或多种惰性成分或非活性成分。
在一些实施方式中,在依据本发明的方法中,头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐同时给药或者依次给药。在一些实施方式中,依据本发明的组合物或活性成分包装为试剂盒形式。所述组合物或活性成分可以包装在一个或多个容器中,例如瓶子、小瓶、注射器、盒子、袋子等。试剂盒还可包括有关其内容的使用指导。
取决于特定的要求或所需的治疗效果,本发明的组合物或活性成分可以在不同的时间间隔给药。在一些实施方式中,本发明的组合物或活性成分一天给药一次、两次、三次或四次。在一些其它实施方式中,本发明的组合物或活性成分每4小时、6小时、8小时、12小时或24小时给药。
在另一个总的方面,本发明的组合物或活性成分用于对象的预防性治疗,包括对存在细菌感染风险的对象给予预防有效量的本发明组合物或活性成分。
一般而言,本发明的组合物或活性成分能够有效抵抗各种细菌导致的感染,所述细菌包括对一种或多种已知抗菌剂或组合物表现出耐药性的细菌。可使用本发明的组合物和方法治疗、控制或预防的感染的一些非限制性例子包括埃希氏菌属(Escherichia)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、克雷伯菌属(Klebsiella)、莫拉菌属(Moraxella)、肠杆菌属(Enterobacter)、变形杆菌属(Proteus)、沙雷氏菌属(Serratia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、拟杆菌属(Bacteroides)、普雷沃菌属(Prevotella)、梭杆菌属(Fusobacterium)、梭菌属(Clostridium)的细菌引起的感染。
一般而言,依据本发明的组合物或活性成分可用于治疗、控制或预防严重的感染,包括例如皮肤及软组织感染,发热性中性粒细胞减少、尿路感染、腹腔内感染、呼吸道感染、肺炎(院内)、菌血症、脑膜炎、糖尿病足感染、骨和关节感染,手术部位感染,Shigella痢疾等。
对本领域的普通技术人员而言显而易见的是,可以对本文公开的组合物和/或方法进行各种取代和修改而不会偏离本发明的范围和精神。例如,本领域技术人员会意识到可以用一般性描述内描述的各种不同方式实施本发明。
实施例
以下的实施例说明了目前最为熟知的本发明的实施方式。然而,应该理解,以下内容仅仅是对应用本发明原理的举例或说明。只要不脱离本发明的精神和范围,本领域的技术人员可以对组合物、方法和系统作出许多修改和替代。所附权利要求旨在覆盖这些修改和排列。因此,尽管以上已经对本发明进行了具体描述,但是以下的实施例提供了有关目前认为是最可行和优选的本发明的实施方式的另外的细节。
实施例1
按照CLSI的建议(临床实验室标准化研究所(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI),《抗微生物敏感性试验的实施标准》(PerformanceStandards for Antimicrobial Susceptibility Testing),第20版说明增刊,M 100–S20,第30卷,第1期,2010),在定量药物扩散试验中研究头孢吡肟与他唑巴坦的组合抵抗各种细菌菌株(包括已知产生一种或多种β-内酰胺酶的那些细菌)的抗菌活性。
在典型研究中,适当稀释后的过夜生长的细菌培养物接种于熔融、冷却的琼脂培养基中,并倒入平板中。含有6毫米直径圆盘的抗菌剂被放置在琼脂表面上。在35±2℃下在环境空气中孵育16-18小时后观察抑制区。总过程按照CLSI建议进行,结果示于表1中。这些试验常规用于确定使用给定的抗菌剂或组合物治疗特定感染的可能性。一般来说,敏感(S)范围内的区抑制值表明菌株对该抗菌剂或组合物敏感。一般认为,如果区抑制值在耐药(R)范围内,则正在考虑的抗菌剂或组合将不能够有效地治疗感染。这些组合的CLSI基敏感性评价(指导医院/社区机构的治疗决定)表明,头孢吡肟和他唑巴坦的组合可以将ESBL菌株的药敏谱从”耐药”转变为”敏感”,表明本发明的头孢吡肟-他唑巴坦组合具有有利的临床实用性。
实施例2
进行12天重复剂量研究,以研究精氨酸对包含头孢吡肟和他唑巴坦的组合物的静脉内给药耐受性的作用。在该研究中使用三组大鼠,每组包括5只雄性Wistar大鼠(160-180克).第一组大鼠(I组)给予注射用头孢吡肟(400mg/kg剂量)。第二组大鼠(II组)给予注射用头孢吡肟和他唑巴坦钠的组合(头孢吡肟和他唑巴坦的剂量各自为400毫克/千克注射用水)。第三组大鼠(III组)给予注射用头孢吡肟和他唑巴坦钠以及额外的精氨酸的组合(在5毫升注射用水中,头孢吡肟和他唑巴坦的剂量各自为400毫克/千克,包含4mg/ml精氨酸)。在典型的过程中,每天打开一个新的小瓶,添加所需量的精氨酸稀释剂,并记录pH值。此外,用0.9%盐水进行稀释以达到100mg/mL的最终浓度,并记录pH值。在各情况中计数由于静脉炎导致的给药剂量失效,结果示于表2中。在大鼠的情况下,计数由于尾静脉完整性丧失而导致的失败的给药尝试。
由表2的结果可知,对于给予pH在约4.1-4.2范围内的注射用头孢吡肟,失败的给药尝试的百分比约为13.1%。对于给予含有注射用头孢吡肟和他唑巴坦钠的溶液(pH在约3.8-4.1的范围内),失败的给药尝试的百分比甚至更高(约15.1%)。令人惊奇的是,当给予相同的包含注射用头孢吡肟和他唑巴坦钠的组合物但添加精氨酸并在给药前将溶液的pH调节到约6-约7.4的范围内,失败的给药尝试的百分比大幅下降到约3.1%。该研究证实在向组合物中添加精氨酸并且调节pH操作范围后失败的给药尝试的频率降低(较少发生静脉炎)。
实施例3
以粉末和溶液的形式制备几种包含所揭示量的活性成分的组合物。一些组合物也以pH在所揭示范围内的溶液形式制备。
Claims (29)
1.一种适用于胃肠外给药的药物组合物,所述组合物包含:(a)头孢吡肟或其药学上可接受的盐,(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和(c)精氨酸或其药学上可接受的盐;组合物中精氨酸或其药学上可接受的盐的量应足以在胃肠外给药之前维持组合物的pH在约4.5-约8的范围内。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述组合物的pH在约6-约8范围内。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述组合物的pH在约6.5-约7.5范围内。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述头孢吡肟或其药学上可接受的盐以约0.01克-约10克的量存在。
5.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述他唑巴坦或其药学上可接受的盐以约0.01克-约10克的量存在。
6.如权利要求1所述的药物组合物,所述药物组合物包含以下任一所列:
(i)约0.50克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约0.50克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(ii)约0.75克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约0.75克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(iii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(iv)约1.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(v)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约2克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(vi)约2.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约2.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(vii)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(viii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约0.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(ix)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约3克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;或
(x)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物,其特征在于,组合物中精氨酸或其药学上可接受的盐的含量相对于每克头孢吡肟或其药学上可接受的盐为约0.50克-约0.90克。
8.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物,其特征在于,组合物中精氨酸或其药学上可接受的盐的含量相对于每克头孢吡肟或其药学上可接受的盐为约0.70克-约0.80克。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,所述组合物包含以下任一量的头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐:
(i)约0.50克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约0.50克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.35克-约0.40克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(ii)约0.75克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约0.75克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.525克-约0.60克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(iii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.70克-约0.80克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(iv)约1.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.05克-约1.2克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(v)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约2克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.4克-约1.6克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(vi)约2.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约2.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.75克-约2克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(vii)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.4克-约1.6克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(viii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约0.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.70克-约0.80克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(ix)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约3克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约2.1克-约2.4克精氨酸或其药学上可接受的盐;或(x)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约2.1克-约2.4克精氨酸或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述组合物是粉末的形式,其能够在胃肠外给药之前通过加入相容的重构稀释剂重构。
11.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述组合物是胃肠外给药即用溶液的形式。
12.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述组合物是溶液的形式,其能够在胃肠外给药之前通过加入相容的重构稀释剂进一步稀释。
13.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述组合物是粉末的形式,并且是在胃肠外给药之前包含在瓶或袋中的单位剂量。
14.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述组合物是溶液的形式,并且是在胃肠外给药之前包含在瓶或袋中的单位剂量。
15.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物,其特征在于,头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐作为混合物或作为分开的组分存在于组合物中。
16.权利要求1-15中任一项所述的药物化合物在制备用于治疗、控制或预防细菌感染的药物中的应用。
17.一种在对象中治疗、控制或预防细菌感染的方法,所述方法包括胃肠外给予如权利要求1-15中任一项所述的药物组合物。
18.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述组合物每天给药一次、两次、三次或四次。
19.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述组合物每6小时、8小时、12小时或24小时给药。
20.(a)头孢吡肟或其药学上可接受的盐、(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐和(c)精氨酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、控制或预防细菌感染的药物中的应用。
21.一种用于在对象中治疗或预防细菌感染的方法,所述方法包括向所述对象给予:(a)头孢吡肟或其药学上可接受的盐,(b)他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和(c)精氨酸或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的方法,其特征在于,头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐以溶液的形式胃肠外给药,所述溶液的pH在4.5-8的范围内。
23.如权利21所述的方法,其特征在于,所述溶液的pH在约6.5-约7.5的范围内。
24.如权利要求21-23中任一项所述的方法,其特征在于,头孢吡肟或其药学上可接受的盐以约0.01克-约10克的量给药。
25.如权利要求21-23中任一项所述的方法,其特征在于,他唑巴坦或其药学上可接受的盐以约0.01克-约10克的量给药。
26.如权利要求21-25中任一项所述的方法,其特征在于,头孢吡肟或其药学上可接受的盐和他唑巴坦或其药学上可接受的盐以以下任一量给药:
(i)约0.50克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约0.50克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(ii)约0.75克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约0.75克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(iii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(iv)约1.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(v)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约2克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(vi)约2.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约2.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(vii)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(viii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约0.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;
(ix)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约3克他唑巴坦或其药学上可接受的盐;或
(x)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,和约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求21-25中任一项所述的方法,其特征在于,头孢吡肟或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐和精氨酸或其药学上可接受的盐以以下任一量给药:
(i)约0.50克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约0.50克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.35克-约0.40克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(ii)约0.75克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约0.75克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.525克-约0.60克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(iii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.70克-约0.80克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(iv)约1.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.05克-约1.2克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(v)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约2克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.4克-约1.6克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(vi)约2.5克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约2.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.75克-约2克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(vii)约2克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约1.4克-约1.6克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(viii)约1克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约0.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约0.70克-约0.80克精氨酸或其药学上可接受的盐;
(ix)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约3克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约2.1克-约2.4克精氨酸或其药学上可接受的盐;或(x)约3克头孢吡肟或其药学上可接受的盐,约1.5克他唑巴坦或其药学上可接受的盐,和约2.1克-约2.4克精氨酸或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求20-27中任一项所述的方法,其特征在于,所述给药每天进行一次、两次、三次或四次。
29.如权利要求20-27中任一项所述的方法,其特征在于,所述给药每6小时、8小时、12小时或24小时进行。
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