CN109089413A - 抗菌组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了包含(S)‑(‑)‑9‑氟‑6,7‑二氢‑8‑(4‑羟基哌啶‑1‑基)‑5‑甲基‑1‑氧代‑1H,5H‑苯并[i,j]喹嗪‑2‑羧酸L‑精氨酸盐的药物组合物及其在治疗、控制或防止细菌感染中的用途。

Description

抗菌组合物
相关专利申请
本申请要求2017年4月14日提交的第201721013400号的印度临时专利申请的优先权，其公开内容通过引用全文纳入本文，等效于在本文中全部再写。
发明领域
本发明涉及药物组合物以及其在治疗、控制或预防细菌感染中的应用。
背景技术
由细菌引起的感染仍然是全球严重关切的一个领域。对于已知抗菌剂的细菌耐药性的出现正成为治疗细菌感染的主要挑战。促进治疗细菌感染、尤其是由耐药性细菌引起的细菌感染的一种方式是开发新的能够克服细菌耐药性的抗菌剂。Coates等人(Br.J.Pharmacol.2007；152(8),1147–1154)已经综述了开发新抗生素的方法。然而，新抗菌剂的开发是一个挑战性的任务。例如，Gwynn等人(纽约科学院年刊(Annals of the NewYork Academy of Sciences)，2010,1213:5–19)已经综述了抗菌剂发现中的挑战。现有技术中已描述了几种抗菌剂和/或组合物。然而，仍然需要有效抗菌剂和/或组合物用于治疗、控制和/或预防细菌感染。
发明内容
因此，提供了药物组合物以及其在对象中治疗、控制或预防细菌感染中的应用。
在一个总的方面，提供了一种溶液形式的药物组合物，所述溶液包含(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐，所述溶液的pH在约8至约11的范围内。
在另一个总的方面，提供了根据本发明的药物组合物在治疗、控制或预防细菌感染的方法的应用。
在另一个总的方面，提供了用于在对象中治疗、控制或预防细菌感染的方法，所述方法包括将根据本发明的组合物给予至所述对象。
下文的描述详细阐明了本发明的一个或多个实施方式。通过下文的说明书——包括权利要求书——将更容易看出本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。任何相关领域普通技术人员基于本说明书能够想到的对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进、以及本文所描述的本发明原理的任何其它应用，都认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。本说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指给定化合物的一种或多种盐，其具有所需的游离化合物的药理学活性并且既不会在生物学上也不会在其它方面产生不良影响。通常，“药学上可接受的盐”是指并且包括适于与人和动物的组织接触且没有过度毒性、刺激、过敏反应等的盐，并且与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等(J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977))详细描述了多种药学上可接受的盐，其通过引用纳入本文。
本文所用术语“感染”或“细菌感染”是指并且包括在对象中或对象上存在细菌，其在生长受抑制的情况下会导致有益于对象。这样，术语“感染”除了指存在细菌外，也指不希望的正常菌群。术语“感染”包括由细菌引起的感染。
本文中使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”是指为了预防性和/或治疗性目的给予药剂，包括药物组合物或一种或多种药物活性成分。术语“预防性治疗”是指治疗尚未感染的对象，但是该对象易于感染或以其它方式存在感染的风险(预防细菌感染)。术语“治疗性治疗”是指向已经感染的对象给予治疗。本文中使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”也指在有或没有其它药学上的活性或惰性成分时，给予本文所述的组合物、或一种或多种药学上的活性成分，从而：(i)减少或消除细菌感染或一种或多种细菌感染的症状，或(ii)阻滞细菌感染或一种或多种细菌感染症状的发展，或(iii)降低细菌感染或一种或多种细菌感染症状的严重程度，或(iv)抑制细菌感染的临床表现，或(v)抑制细菌感染的不良症状的表现。
本文中使用的术语“药学上有效量”或“治疗上有效量”或”有效量”是指具有治疗效果的量或在对象中产生治疗效果所需要的量。例如，抗菌剂或药物组合物的治疗上或药学上有效量是产生所期望的治疗效果所需要的抗菌剂或药物组合物的量，治疗效果可以通过临床试验结果、模型动物感染研究和/或体外研究(如在琼脂或发酵培养基中)来判断。药学上有效量取决于多个因素，包括但不限于所涉及的微生物(如细菌)、对象的特征(如身高、体重、性别、年龄和用药史)、感染的严重程度和所使用的抗菌剂的具体类型。对于预防性治疗，治疗上或预防上有效量是在预防微生物(如细菌)感染中起到作用的量。根据本发明的化合物和/或药物组合物的用量为能有效提供所期望的治疗效果或结果。
术语“给予(administration或administering)”包括向对象递送组合物或一种或多种药物活性成分，包括例如通过任意合适的方法，其用于向感染的部位递送组合物或其活性成分或者其它药物活性成分。给予的方法可以取决于多个因素变化，例如，药物组合物的组分或药学上活性或惰性成分的性质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重程度、对象的年龄和身体情况等。根据本发明向对象给予组合物或药物活性成分的方式的一些非限制性示例包括口服、静脉内、局部、呼吸道内、腹膜内、肌肉内、肠胃外、舌下、透皮、鼻内、气雾、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片、滴眼液、滴耳液或漱口剂。在药物组合物包括超过一种成分(活性或惰性)的情况下，给予该组合物的方式之一是混合各成分(例如，以合适的单位剂型的形式，如片剂、胶囊、溶液、粉末等)然后给予该剂型。或者，这些成分也可以独立地给予(同时或相继)，只要这些成分达到有益的治疗水平，从而使得组合物作为整体提供协同和/或期望的效果。
本文使用的术语“生长”是指一种或多种微生物的生长并且包括微生物(如细菌)的繁殖或扩增。术语“生长”还包括微生物(例如，细菌)的持续代谢过程的维持，包括保持微生物存活的过程。
本文使用的术语“功效”是指治疗剂或组合物或一种或多种药学上的活性成分在对象中产生期望的生物效果的能力。例如，组合物或抗菌剂的术语“抗菌功效”是指所述组合物或抗菌剂在对象中治疗或预防微生物(如细菌)感染的能力。
本文使用的术语“协同性”或“协同”是指两种或更多种试剂的相互作用使其组合效果强于单独的效果。
术语“药学上的惰性成分”或“载体”或“赋形剂”是指用于帮助化合物给予的化合物或物质，包括例如增加化合物的溶解性。固体载体的典型非限制性示例包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土等。液体载体的典型非限制性示例包括无菌水、盐水、缓冲剂、非离子型表面活性剂和食用油如油、花生油和芝麻油等。另外，可包含各种本领域中常用的佐剂。在文献中描述了这些和其它这类化合物，例如在美国新泽西州罗韦的默克公司的默克索引(Merck&Company,Rahway,美国新泽西)中。在药物组合物中引入各种组分的考虑参见如Gilman等人编辑(1990)的《哥德曼和基尔曼的治疗的药理学基础》(Goodman andGilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第8版，培格曼出版公司(Pergamon Press)，其通过引用全文纳入本文。
本文使用的术语“对象”指的是脊椎动物或无脊椎动物，包括哺乳动物。术语“对象”包括人、动物、鸟、鱼或两栖动物。“对象”的典型的非限制性示例包括人、猫、狗、马、绵羊、牛、猪、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
术语“胃肠外给予”是指并包括一种不直接涉及胃肠道的给予途径。通常，胃肠外给予途径的非限制性例子包括静脉内输液(注入静脉)、动脉内输液(注入动脉)、骨髓输液(注入骨髓)、肌肉内、脑内、鞘内、皮下给予。一般而言，胃肠外给予是通过将组合物或活性成分直接注入或输入对象中而不直接涉及胃肠道来进行的。
在一个总的方面，提供了一种溶液形式的药物组合物，所述溶液包含(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐，所述溶液的pH在约8至约11的范围内。在一些实施方式中，溶液的pH在约9至约10.5的范围内。
根据本发明的药物组合物是溶液形式的，并且可以通过例如将(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐溶解于药学上可接受的液体稀释剂中来获得。或者，根据本发明的药物组合物也可以通过在溶解于药学上可接受的液体稀释剂时溶解能够提供(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐的任意其它化合物来获得。该其它化合物的典型的非限制性示例包括(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐的各种水合物形式，包括四水合物形式。该液体稀释剂的典型的非限制性例子包括水、氯化钠溶液、葡萄糖溶液、盐水溶液等。在一些实施方式中，根据本发明的组合物可以通过将(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐溶解于水中来获得。在一些其它实施方式中，根据本发明的组合物通过将(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐四水合物形式溶解于水中来获得。
在溶液形式中，(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐可以原样存在或以解离形式存在。这些和任意其它形式都意在涵盖在本发明的范围之内。
根据本发明的组合物是适于将pH保持在约8至约11的范围内的溶液形式。在一些它实施方式中，溶液的pH在约9至约10.5的范围内。通常，pH通过向组合物加入合适的pH调整剂来保持在所期望的水平。在一些实施方式中，通过添加缓冲剂将pH保持在所期望的水平。在一些实施方式中，通过向组合物中加入足量的L-精氨酸或其药学上可接受的盐将pH保持在所期望的范围内。
根据本发明的组合物中的活性和非活性成分的量可以取决于具体要求而变化。然而，根据本发明的组合物中的活性和非活性成分以治疗有效量存在，以使得组合物整体是治疗有效的。
在一些实施方式中，将(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐在组合物中的存在量在约200mg至约2000mg的范围之间。
在一些其它实施方式中，将(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐在组合物中的存在量在约400mg至约1500mg的范围之间。
在另一总的方面中，提供了一种溶液形式的药物组合物，所述溶液的pH在约8至约11范围内，所述溶液包含：(a)(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐，(b)L-精氨酸或其药学上可接受的盐，以及(c)氯化钠。
在一些实施方式中，提供了一种溶液形式的药物组合物，所述溶液的pH在约9至约10.5范围内，所述溶液包含：(a)(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐，(b)L-精氨酸或其药学上可接受的盐，以及(c)氯化钠。
在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物包含L-精氨酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，L-精氨酸或其药学上可接受的盐在组合物中的存在量在约200mg至约2000mg的范围中。在一些其它实施方式中，L-精氨酸或其药学上可接受的盐在组合物中的存在量在约400mg至约1500mg的范围中。
在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物包含氯化钠。在一些其它实施方式中，氯化钠在组合物中的存在量在约200mg至约2000mg的范围中。在一些其它实施方式中，氯化钠在组合物中的存在量在约400mg至约1500mg的范围中。
在一些实施方式中，提供了一种100ml溶液形式的药物组合物，所述溶液的pH在约8至约11范围内，所述溶液包含：(a)约200mg至约2000mg的(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐，(b)约200mg至约2000mg的L-精氨酸或其药学上可接受的盐，以及(c)约200mg至约2000mg的氯化钠。
在一些实施方式中，提供了一种100ml溶液形式的药物组合物，所述溶液的pH在约9至约10.5范围内，所述溶液包含：(a)约200mg至约2000mg的(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐，(b)约200mg至约2000mg的L-精氨酸或其药学上可接受的盐，以及(c)约200mg至约2000mg的氯化钠。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物包含约2mg/ml至约20mg/ml的(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐。在一些实施方式中，根据本发明的组合物包含约2mg/ml至约20mg/ml的L-精氨酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，根据本发明的组合物包含约2mg/ml至约20mg/ml的氯化钠。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物具有约250mOsm/L至约350mOsm/L范围内的渗透压。
可以通过加入能够改变渗透压的合适物质将渗透压调节到所期望的水平。在一些实施方式中，通过添加氯化钠将渗透压保持在所期望的水平。
根据本发明的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂等。所述载体或赋形剂的典型的非限制性示例包括甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂、稳定剂等。
根据本发明的组合物在宽范围的储存条件下是稳定的。在一些实施方式中，根据本发明的组合物包含低于5％w/w的总杂质。在一些实施方式中，根据本发明的组合物在约40±2℃的温度和约75±5％的相对湿度下储存3个月后包含小于5％w/w的总杂质。在一些实施方式中，根据本发明的组合物在约25±2℃的温度和约60±5％的相对湿度下储存24个月后包含小于5％w/w的总杂质。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物包含以下一种或多种物质：
(i)小于0.25％w/w的9-氟-8-羟基-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(ii)小于3％w/w的9-氟-6,7-二氢-8-氨基-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(iii)小于0.25％w/w的8-氟-9-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(iv)小于0.25％w/w的8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(v)小于0.25％w/w的8,9-二氟-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；或
(vi)小于0.5％w/w的R-(+)-9-氟-8-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在约40±2℃的温度和约75±5％的相对湿度下储存3个月后包含以下一种或多种物质：
(i)小于0.25％w/w的9-氟-8-羟基-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(ii)小于3％w/w的9-氟-6,7-二氢-8-氨基-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(iii)小于0.25％w/w的8-氟-9-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(iv)小于0.25％w/w的8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(v)小于0.25％w/w的8,9-二氟-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；或
(vi)小于0.5％w/w的R-(+)-9-氟-8-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
在一些实施方式中，根据本发明的组合物在约25±2℃的温度和约60±5％的相对湿度下储存24个月后包含以下一种或多种物质：
(i)小于0.25％w/w的9-氟-8-羟基-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(ii)小于3％w/w的9-氟-6,7-二氢-8-氨基-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(iii)小于0.25％w/w的8-氟-9-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(iv)小于0.25％w/w的8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(v)小于0.25％w/w的8,9-二氟-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；或
(vi)小于0.5％w/w的R-(+)-9-氟-8-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物以溶液形式存在，其能够在给予之前通过加入相容的重建稀释剂进行重建。在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物以胃肠外给予的即用溶液的形式存在。在一些实施方式中，依据本发明的药物组合物以溶液的形式存在，其作为在胃肠外给予之前包含在瓶子(bottle)、小瓶(vial)或袋中的单位剂量。在一些其它实施方式中，根据本发明的药物组合物以冷冻组合物的形式存在，其能够在给予之前用相容的重建稀释剂进行稀释。可以使用各种重建稀释剂。重建稀释剂的典型的非限制性示例包括注射用水、0.9％氯化钠溶液、5％葡萄糖溶液、生理盐水溶液等。
在另一个总的方面，根据本发明的药物组合物用于细菌感染的治疗、控制或预防。在一些实施方式中，根据本发明的组合物用于制备用于治疗、控制或预防细菌感染的药物。
在另一个总的方面，提供了用于在对象中治疗、控制或预防细菌感染的方法，所述方法包括将根据本发明的组合物给予所述对象。在一些实施方式中，胃肠外给予所述组合物。
对本领域的普通技术人员而言显而易见的是，可以对本文公开的本发明进行各种取代和修改而不会偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员会理解可以用一般性描述内描述的各种不同的化合物实施本发明。
实施例
以下的实施例说明了目前最为熟知的本发明的实施方式。然而，应该理解，以下内容仅仅是对应用本发明原理的举例或说明。只要不脱离本发明的精神和范围，本领域的技术人员可以对组合物、方法和系统作出许多修改和替代。所附权利要求旨在覆盖这些修改和排列。因此，尽管以上已经对本发明进行了具体描述，但是以下的实施例提供了有关目前认为是最可行和优选的本发明的实施方式的另外的细节。
实施例1
在以下实施例中使用的各种成分概述于如下：
化合物A：
(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐。
化合物B：
9-氟-8-羟基-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
化合物C：
9-氟-6,7-二氢-8-氨基-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
化合物D：
8-氟-9-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
化合物E：
8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
化合物F：
8,9-二氟-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
化合物G：
R-(+)-9-氟-8-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
制备了包含各种成分(活性成分和非活性成分)的各种组合物。这些组合物中这些成分(活性成分和非活性成分)的量在所述范围内。这些组合物的pH和渗透压在宽范围内变化，包括本文所述的那些范围。一些实施例的详情列于下表1中：
通常，将L-精氨酸、化合物A和氯化钠依次加入适量的水(溶解氧含量小于2ppm的注射用水)中。使用1.2μPP过滤器和0.2μPES过滤器对本体溶液进行过滤。将经过滤的溶液装入瓶子中并灭菌。在适当的条件下对所制备组合物的稳定性进行测定，结果列于表2(组合物1)和表3(组合物2)中。

Claims (29)

1.一种溶液形式的药物组合物，所述溶液包含(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐，所述溶液的pH在约8至约11的范围内。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述溶液的pH在约9-约10.5的范围内。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，通过加入足量的L-精氨酸或其药学上可接受的盐将pH保持在所述范围内。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，通过加入足量的一种或多种缓冲剂将pH保持在所述范围内。
5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述溶液的渗透压在约250mOsm/L至约350mOsm/L的范围内。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，通过加入氯化钠将所述渗透压保持在该范围内。
7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐在组合物中的存在量在约200mg至约2000mg的范围中。
8.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐在组合物中存在量在约400mg至约1500mg的范围中。
9.一种溶液形式的药物组合物，所述溶液的pH为约8至约11范围内，所述溶液包含：(a)(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐，(b)L-精氨酸或其药学上可接受的盐，以及(c)氯化钠。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述溶液的pH在约9-约10.5的范围内。
11.如权利要求9至10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐在组合物中的存在量在约200mg至约2,000mg的范围中。
12.如权利要求9至10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐在组合物中的存在量在约400mg至约1500mg的范围中。
13.如权利要求9-10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，L-精氨酸或其药学上可接受的盐在组合物中的存在量在约200mg至约2000mg的范围中。
14.如权利要求9-10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，L-精氨酸或其药学上可接受的盐在组合物中的存在量在约400mg至约1,500mg的范围中。
15.如权利要求9-10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，氯化钠在组合物中的存在量在约200mg至约2000mg的范围中。
16.如权利要求9-10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，氯化钠在组合物中的存在量在约400mg至约1500mg的范围中。
17.一种100ml溶液形式的药物组合物，所述溶液的pH在约8至约11范围内；所述溶液包含：(a)约200mg至约2000mg的(S)-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐，(b)约200mg至约2000mg的L-精氨酸或其药学上可接受的盐，以及(c)约200mg至约2000mg的氯化钠。
18.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述溶液的pH在约9至约10.5的范围内。
19.如权利要求9至18中任一项所述的组合物，其特征在于，所述溶液的渗透压在约250mOsm/L-约350mOsm/L的范围内。
20.如权利要求1至19中任一项所述的组合物，所述组合物包含小于5％w/w的总杂质。
21.如权利要求1至19中任一项所述的组合物，所述组合物在约40±2℃的温度和约75±5％的相对湿度下储存3个月后包含小于5％w/w的总杂质。
22.如权利要求1至19中任一项所述的组合物，所述组合物在约25±2℃的温度和约60±5％的相对湿度下储存24个月后包含小于5％w/w的总杂质。
23.如权利要求1至19中任一项所述的组合物，所述组合物包含以下的一种或多种物质：
(i)小于0.25％w/w的9-氟-8-羟基-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(ii)小于3％w/w的9-氟-6,7-二氢-8-氨基-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(iii)小于0.25％w/w的8-氟-9-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(iv)小于0.25％w/w的8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(v)小于0.25％w/w的8,9-二氟-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；或
(vi)小于0.5％w/w的R-(+)-9-氟-8-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
24.如权利要求1至19中任一项所述的组合物，所述组合物在约40±2℃的温度和约75±5％的相对湿度下储存3个月后包含以下中的一种或多种物质：
(i)小于0.25％w/w的9-氟-8-羟基-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(ii)小于3％w/w的9-氟-6,7-二氢-8-氨基-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(iii)小于0.25％w/w的8-氟-9-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(iv)小于0.25％w/w的8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(v)小于0.25％w/w的8,9-二氟-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；或
(vi)小于0.5％w/w的R-(+)-9-氟-8-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
25.如权利要求1至19中任一项所述的组合物，所述组合物在约25±2℃的温度和约60±5％的相对湿度下储存24个月后包含以下中的一种或多种物质：
(i)小于0.25％w/w的9-氟-8-羟基-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(ii)小于3％w/w的9-氟-6,7-二氢-8-氨基-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(iii)小于0.25％w/w的8-氟-9-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(iv)小于0.25％w/w的8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；
(v)小于0.25％w/w的8,9-二氟-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸；或
(vi)小于0.5％w/w的R-(+)-9-氟-8-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氢-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-羧酸。
26.如权利要求1至25中任一项所述的组合物在用于治疗、控制或预防细菌感染的方法中的应用。
27.权利要求1至25中任一项所述的组合物在制备用于治疗、控制或预防细菌感染的药物中的应用。
28.一种用于在对象中治疗、控制或预防细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予如权利要求1至25中任一项所述的组合物。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，胃肠外给予所述组合物。
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