ES2230358T3 - Asociaciones de quinupristina y dalfopristina con cefpirom. - Google Patents
Asociaciones de quinupristina y dalfopristina con cefpirom.Info
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Abstract
El Synercid® (quinupristina / dalfopristina) es una combinación 30/70, inyectable, eficaz con la mayoría de gérmenes gram positivo, en particular los Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA), los Staphylococcus aureus sensibles a la Macrolido-Lincosamida-Estreptogramina B (MLSB) y los Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina (VREF). Su actividad antibacteriana, principalmente sobre los gérmenes resistentes a la vancomicina, ha sido citada en numerosas publicaciones. En el entorno clínico, determinadas bacterias (la MRSA C-MLSB resistente, por ejemplo) pueden comprometer la eficacia de la combinación quinupristina / dalfopristina si no hay las cantidades adecuadas de dalfopristina en el lugar de la infección. Una de las formas de resolver el problema ha sido la utilización de un número creciente de dosis de quinupristina / dalfopristina sobre un período de 24 horas, o utilizar un sistema de perfusión continua.
Description
Asociaciones de quinupristina y dalfopristina con
cefpirom.
La presente invención tiene como objeto las
asociaciones de quinupristina y dalfopristina con cefpirom, que
manifiestan una sinergia de acción tanto bacteriostática como
bactericida.
La presente invención también tiene como objeto
las composiciones farmacéuticas inyectables para la administración
parenteral de quinupristina y dalfopristina, combinada con
cefpirom, así como los kits de presentación de los principios
activos objeto de la asociación según la invención.
La patente europea EP 248.703 describe los
derivados de estreptograminas del grupo B de fórmula general:
así como sus combinaciones con
derivados de estreptograminas del grupo A de
estructura:
Los derivados de estreptograminas del grupo A se
describen con mayor detalle en la patente europea EP 191.662.
La quinupristina, derivada de la pristinamicina I
(estreptogramina del grupo B) y la dalfopristina, derivada de la
pristinamicina II (estreptogramina del grupo A), son los
componentes del Synercid®:
El Synercid® (quinupristina / dalfopristina) es
una combinación 30/70, inyectable, eficaz con la mayoría de
gérmenes gram positivo, en particular los Staphylococcus
aureus resistentes a la meticilina (MRSA), los
Staphylococcus aureus sensibles a la
Macrolido-Lincosamida-Estreptogramina
B (MLS_{B}) y los Enterococcus faecium resistentes a la
vancomicina (VREF). Su actividad antibacteriana, principalmente
sobre los gérmenes resistentes a la vancomicina, ha sido citada en
numerosas publicaciones [The Annals of Pharmacotherapy, 29,
1022-1026 (1995); Microbial Drug Resistance, 1,
223-234 (1995); Antimicrobial Agents Chemother, 39,
1419-1424 (1995)]. Sin embargo, el Synercid pierde
su actividad bactericida sobre los estafilococos constitutivamente
resistentes a los antibióticos del grupo
Macrolido-Lincosamida-Estreptogramina
B (C-MLS_{B} resistentes).
La solicitud internacional WO 98/22107 describe
la preparación de composiciones farmacéuticas estabilizadas que
comprenden la combinación quinupristina / dalfopristina, en forma
de sal obtenida mediante adición de ácido metanosulfónico o
clorhídrico en cantidades como mínimo estequiométricas y con un pH
comprendido en el intervalo [3,5; 5].
En el entorno clínico, determinadas bacterias (la
MRSA C-MLS_{B} resistente, por ejemplo) pueden
comprometer la eficacia de la combinación quinupristina /
dalfopristina si no hay las cantidades adecuadas de dalfopristina
en el lugar de la infección. Una de las formas de resolver el
problema ha sido la utilización de un número creciente de dosis de
quinupristina / dalfopristina sobre un período de 24 horas, o
utilizar un sistema de perfusión continua.
El cefpirom: sulfato del ácido
(Z)-7-[2-aminotiazol)-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(1-metilpiridinio)-3-cefem-4-carboxílico
[Martindale, 32' edición, Kathleen Parfitt Ed.], es un
\beta-lactano, de la clase de las cefalosporinas
de 4a generación, resultado de una buena actividad sobre los
Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA) en
comparación con otros productos de esta clase. Habitualmente se lo
administra por vía parenteral, por inyección i.v. en 3 - 5 minutos,
o por perfusión a lo largo de un período de 20 a 30 minutos, a
razón de dosis de cefpirom-sulfato de 1 a 2 g por 12
horas en función de la severidad de la infección. Es
particularmente indicado en el tratamiento de las infecciones del
tracto urinario, del tracto respiratorio, de las infecciones de la
piel, y también en el tratamiento de las septicemias y de las
infecciones de las personas inmunodeprimidas.
Ahora se ha descubierto, lo que es objeto de la
presente invención, que las combinaciones de quinupristina /
dalfopristina con cefpirom pueden ser particularmente interesantes
para el tratamiento de infecciones muy difíciles de tratar o que
amenazan la vida del paciente, y que exigen una actividad
bactericida rápida y eficaz, como puede ser el caso de las
combinaciones que manifiestan una sinergia de acción contra las
bacterias.
La sinergia aporta una potencia mucho mayor y,
por ejemplo, puede permitir disminuir la concentración de
quinupristina / dalfopristina o de cefpirom, o aumentar el
intervalo de administración de las dosis necesarias para inhibir o
erradicar dicha bacteria (y, más en particular, en el caso de los
estafilococos multiresistentes, como las cepas resistentes a la
meticilina). La sinergia también puede permitir tratar infecciones
sobre las que no hubiera tenido un efecto eficaz ninguno de los
principios activos administrado en monoterapia.
El Synercid® (quinupristina / dalfopristina, de
ahora en adelante Q-D) y el cefpirom, han sido
sometidos a prueba por separado en ratas con endocarditis
experimentales debidas a MRSA C-MLS_{B}
resistentes.
Sobre los microorganismos estudiados,
administrado en régimen de monoterapia ninguno de los productos ha
demostrado ser eficaz en vivo. Por el contrario, la
asociación quinupristina / dalfopristina con cefpirom es eficaz en
más del 90% de las ratas tratadas.
La asociación quinupristina / dalfopristina con
cefpirom es particularmente interesante por el hecho de que está
llamada a convertirse en un tratamiento alternativo para los
pacientes que necesiten tratamiento simultáneo sobre los gérmenes
gram positivo y gram negativo.
A continuación se describen los estudios
efectuados in vitro y en vivo con animales.
Los microorganismos sometidos a prueba son 2
aislados clínicos de MRSA C-MLS_{B} resistente:
las cepas AW7 y P8, previamente caracterizadas in vitro y
en vivo en la endocarditis experimental de la rata.
El estudio in vitro y la determinación de
las CMI (concentraciones mínimas inhibidoras) se efectúa a partir
de cultivos sobre placas de agar [Antimicrob. Agents Chemother.,
39, 1419-1424 (1995)].
Para el estudio de la endocarditis experimental,
se infectó a ratas Wistar de 200 g con vegetaciones aórticas
[producidas según el método descrito por Heraief et al.,
Infect. Immunol., 37, 127-31 (1982)], con un
inóculo de 105 ufc/ml del organismo a someter a prueba,
correspondiente a 10 veces el inóculo mínimo para producir una
endocarditis como mínimo en el 90% de los animales de control no
tratados.
El tratamiento se inició 12 horas después de la
infección bacteriana y se continuó durante 5 días. Los antibióticos
se administraron por medio de catéter venoso permanente, con una
bomba programable (bomba 44; Harvard Apparatus Inc.) según el
método descrito en Antomicrobial Agents Chemother., 39,
1419-1424 (1995). Los tratamientos efectuados
simulan una cinética en el hombre, producida bien por
administración intravenosa de 7 mg/kg de quinupristina /
dalfopristina cada 12 horas, bien de 2 g de cefpirom por vía i.v.
cada 12 horas. Se ha optado por un dosaje relativamente poco
elevado de quinupristina / dalfopristina a fin de poner en
evidencia, de producirse, la sinergia con el cefpirom.
Previamente a las experiencias de tratamiento, la
preparación de la simulación de la cinética humana de la
asociación quinupristina / dalfopristina con cefpirom, en la rata
se efectúa en animales cateterizados pero no infectados. En dichas
experiencias preliminares, cada punto de la curva de
farmacocinética es la media (\pm desviación estándar) de las
concentraciones medidas en 6 ratas diferentes. Las concentraciones
de producto en el suero se miden en un ensayo biológico
(utilización de Micrococcus luteus para la quinupristina /
dalfopristina y de Bacillus subtilis ATCC 6633 para el
cefpirom).
Las concentraciones de quinupristina /
dalfopristina en el suero de las ratas son de 5 mg/1 1 hora después
del inicio del tratamiento y decrecen progresivamente hasta
concentraciones indetectables 6 horas más tarde. Las
concentraciones de cefpirom son de 160,6 \pm 19,7 mg/l, 5 minutos
después del inicio del tratamiento y decrecen progresivamente hasta
2,2 \pm 1,4 mg/1 después de 12 horas. Estos valores son conforme
a los niveles terapéuticos observados en el hombre para estos
principios activos. Además, durante cada experiencia de tratamiento
estas concentraciones se controlan en 3 ratas elegidas al azar
para cada tiempo de referencia de la farmacocinética.
Las ratas de control se sacrifican al principio
del tratamiento y las ratas tratadas se sacrifican 24 horas
después de la primera administración de antibiótico. La densidad
bacteriana en las vegetaciones se determina después de disección de
las vegetaciones en condiciones estériles, pesaje, homogeneización
en 1 ml de solución salina, y posterior dilución de la solución
(serie de diluciones) antes de ser depositada sobre placas para el
recuento de las colonias. El número de colonias que crece sobre las
placas se determina después de 48 horas de incubación a 35°C. Las
densidades bacterianas en las vegetaciones se expresan en
log_{10} ufc/g de tejido. El nivel de detección mínimo es \geq
2 log_{10} ufc/g de vegetación. También se comprobó la
posibilidad de que apareciera resistencia. Se compararon las
densidades bacterianas medias en las vegetaciones de los diferentes
grupos por el método de Kruskal-Wallis, completado
con el método de Dunn. Las diferencias fueron consideradas
significativas cuando P es
\leq 0,05.
\leq 0,05.
Las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) de
quinupristina / dalfopristina en las cepas AW7 y P8 de MRSA son de
0,5 mg/l para cada una de las cepas y las CMI para el cefpirom son
respectivamente de 4 mg/l en AW7 y de 2 mg/l sobre P8.
Pueden crecer poblaciones bacterianas de cepas
AW7 y P8 de MRSA sobre placas que contengan hasta 60 mg/l de
cefpirom. Se observa, después de adición a las placas de
concentraciones subinhibidoras (¼ CMI - concentración no eficaz) de
la cual no puede crecer sobre placas que contengan concentraciones
\geq 15 mg/l de cefpirom.
La Figura I, incluida más adelante en el anexo,
ilustra esta sinergia de acción.
El estudio en vivo de la endocarditis
experimental de la rata también permitió poner en evidencia una
sinergia. La Figura II, incluida más adelante en el anexo, muestra
que ni la quinupristina / dalfopristina, ni el cefpirom en
monoterapia no son significativamente eficaces en el caso de las
endocarditis aórticas debidas a las cepas AW7 y P8 de MRSA
(P>0,05); en cambio, la asociación de quimupristina /
dalfopristina con cefpiromse ha mostrado significativamente eficaz
(P< 0,05) con cada una de ellas (log_{10} ufc/g de vegetación
\leq 2 en más del 80% de los casos), como también lo muestran las
tablas siguientes.
Por este hecho, el tratamiento mediante tal
asociación permite, por un lado, alcanzar un grado de eficacia que
no se obtenía en monoterapia y/o, por otra parte, permite utilizar
dosis menores de los productos asociados u optar por intervalos más
largos entre administraciones, con una mayor eficacia
(bacteriostática y bactericida) que la que se alcanzaba en
monoterapia. Sobre todo en el caso de las infecciones severas
(como, por ejemplo, las endocarditis), la sinergia permite utilizar
el cefpirom en dosis usuales, mientras que en ausencia de la
asociación sinergizante, habría sido necesario, para obtener
eficacia, aumentar las dosis a un nivel tal que no su hubiera
podido utilizar el cefpirom.
Las dosis de principio activo (Synercid®:
combinación quinupristina / dalfopristina) administrado a los
pacientes están comprendidas entre 5 y 15 mg/kg cada 12 horas, pero
por lo general y preferentemente son de 5 a 5,7 mg/kg cada 8
horas.
La dosis de cefpirom habitualmente administrada a
los pacientes es de 2 a 4 g por día en 2 perfusiones o en 2
inyecciones intravenosas directas, o de 1 a 2 g cada 12 horas en
función de la severidad de la infección.
En las asociaciones anteriores, las combinaciones
quinupristina / dalfopristina con cefpirom se pueden utilizar de
forma óptima para el tratamiento de los pacientes mediante
inyección continua o a razón de varias administraciones. Las dosis
elegidas dependen de la infección bacteriana a tratar y del efecto
de sinergia buscado.
Cuando, gracias a la asociación, la sinergia
permite obtener un efecto sobre gérmenes que no hubieran podido ser
tratados en monoterapia con uno u otro de los principios activos,
las dosis asociadas se pueden decidir dentro del intervalo de las
dosis habitualmente utilizadas en monoterapia o, de darse el caso,
de dosis inferiores según la naturaleza de la infección. Es decir,
dosis diarias de quinupristina / dalfopristina en el intervalo 15 a
30, o 60 mg/kg, o en el intervalo 10 a 30 o 60 mg/kg en dosis
fraccionadas o por inyección continua y dosis diarias de cefpirom
de 2 a 4 g en 2 perfusiones o en 2 inyecciones intravenosas
directas.
Cuando, gracias a la asociación, la sinergia
permite tratar las infecciones bacterianas con dosis menos elevadas
de quinupristina / dalfopristina y/o cefpirom, y por lo tanto hay
menos riesgo de efectos secundarios (por ejemplo, en el caso de
gérmenes que presentan menos resistencia), las dosis asociadas de
quinupristina / dalfopristina y de cefpirom se pueden decidir
dentro de un intervalo reducido frente a la dosis máxima utilizable
en monoterapia. Es decir, dosis de quinupristina / dalfopristina
comprendidas entre 10 y 22,5 a 30 mg/kg máximo en dosis
fraccionadas o mediante inyección continua, y dosis de cefpirom
comprendidas entre 2 y 4 g en 2 perfusiones o en 2 inyecciones
intravenosas directas.
Se entiende que las asociaciones aceptan varios
tipos de administración, como la coadministración simultánea, la
administración sucesiva en tiempo diferentes, o la administración
vía catéteres multilumen (multitrack).
Para el tratamiento, las formulaciones de
quinupristina / dalfopristina se presentan en forma líquida,
liofilizadas o congeladas.
Las composiciones liofilizadas se pueden
recuperar en el momento de su empleo en agua para la preparación
inyectable (agua ppi) o en cualquier otro medio inyectable
compatible, en particular en un medio glucosado (solución acuosa de
glucosa al 5%, por ejemplo) o, entre otras, en soluciones de
dextrán, en soluciones de polivinilpirrolidona, o en soluciones de
polisorbato 80. Según un modo preferente de la invención, las
formulaciones se recuperan en solución mediante paso intermediario
por una solución concentrada (de 50 a 250 mg/ml, preferentemente
alrededor de 100 mg/mi), de ahora en adelante llamada
"concentrado"; dicha solución se diluye en el momento de su
empleo en un medio por inyección, como se describe más arriba para
su administración en forma de perfusión; también es posible retomar
el liofilizado con agua ppi, y después diluir el concentrado así
obtenido en el medio de inyección elegido.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
congelar a partir de las soluciones preparadas inicialmente (5 a
250 mg/ml) o a partir de soluciones previamente diluidas (para la
preparación de bolsas congeladas, por ejemplo). Se las descongela
en el momento de utilizarlas y, de ser necesario, se las diluye.
Las soluciones presentadas en estado líquido contienen de 5 a 250
mg/ml de principio activo. Se las diluye en el momento de su
empleo, hasta concentraciones comprendidas entre 0,5 y 10
mg/ml.
Según la invención, las formulaciones de
quinupristina / dalfopristina, eventualmente en forma de solución
concentrada, o en forma de solución diluida, en el momento de la
inyección pueden ser asociadas para la coadministración a una
solución de cefpirom. La asociación se puede hacer en forma de 2
bolsas de perfusión, con una que contiene la quinupristina /
dalfopristina en su medio de inyección, y la otra que contiene la
solución de cefpirom; o mediante la utilización de 2 jeringas, con
una que contiene la quinupristina / dalfopristina y la otra que
contiene la solución de cefpirom; o también, alternativamente, la
asociación se puede hacer mediante utilización de uno de los
principios activos en una bolsa de perfusión y del otro en una
jeringa.
Se entiende que la presentación en kits para la
formulación de quinupristina / dalfopristina y de cefpirom entra
también en el marco de la presente invención.
Toda forma de kits de presentación puede acordar,
a título de ejemplo, presentaciones en forma de doble frasco;
presentaciones en forma de bolsas de perfusión que contengan los
principios activos; presentaciones en forma de una bolsa de
perfusión que contenga uno de los principios activos y de un frasco
o de una ampolla que contenga el otro principio activo; con uno o
varios frascos que contengan uno de los principios activos (por
ejemplo, que comprenda el liofilizado de quinupristina /
dalfopristina) y un frasco o una ampolla que contenga el otro
principio activo. También se pueden revelar muy idóneos los
dispositivos del tipo jeringa de doble cámara.
Claims (7)
1. Asociación que produce una sinergia de acción
caracterizada porque está constituida por una combinación de
quinupristina / dalfopristina y cefpirom.
2. Composiciones farmacéuticas inyectables para
la administración parenteral de quinupristina y dalfopristina,
combinadas con cefpirom.
3. Composiciones farmacéuticas inyectables según
la reivindicación 2, caracterizadas porque se las destina a
una administración intravenosa.
4. Asociaciones según la reivindicación 1,
caracterizadas porque la quinupristina / dalfopristina se
administran simultáneamente o sucesivamente.
5. Kit de presentación de la asociación
quinupristina / dalfopristina con cefpirom.
6. Kit de presentación según la reivindicación 5,
caracterizada porque se la destina a una administración
parenteral.
7. Kit de presentación según la reivindicación 6,
caracterizada porque se trata de un doble frasco, de bolsas
de perfusión que contienen los principios activos, de una bolsa de
perfusión que contiene uno de los principios activos y de un frasco
o de una ampolla que contiene el otro principios activo, de uno o
varios frascos que contienen uno de los principios activos y de un
frasco o una ampolla que contiene el otro o, incluso, de una
jeringa de doble cámara.
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