ES2891548T3

ES2891548T3 - Composiciones que contienen silicato y métodos de tratamiento

Info

Publication number: ES2891548T3
Application number: ES17184331T
Authority: ES
Inventors: Richard Thomas Stanley; David Edward Stanley
Original assignee: HS Pharmaceuticals LLC
Current assignee: HS Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2007-10-15
Filing date: 2008-10-14
Publication date: 2022-01-28
Anticipated expiration: 2028-10-14
Also published as: EP2211868B1; EP3305305A3; US20090130230A1; US11351191B2; WO2009052090A8; ES2652114T3; US10493097B2; EP2211868A2; US9889151B2; EP3305305A2; US20200061104A1; US20180221405A1; WO2009052090A3; US20130149396A1; EP3305305B1; EP3939599A3; US20230128449A1; US9333224B2; EP3939599A2; WO2009052090A2

Abstract

Composición que comprende un silicato como principio activo para su uso en un método para cicatrizar una herida, en la que la composición tiene un pH en el intervalo de 6,0-8,0.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones que contienen silicato y métodos de tratamiento

Referencia cruzada a solicitudes de patente relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad de las solicitudes de patente provisional estadounidense n.os 60/960.794, presentada el 15 de octubre de 2007, 61/071.754, presentada el 15 de mayo de 2008, y 61/090.833, presentada el 21 de agosto de 2008.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición que comprende un silicato para su uso en la cicatrización de una herida.

Antecedentes de la invención

Las infecciones resistentes a los antibióticos son un problema clínico y de salud pública mundial que ha surgido con una rapidez alarmante en los últimos años y que sin duda aumentará en un futuro próximo. Por ejemplo, las infecciones bacterianas provocadas por estafilococos resistentes a la meticilina, tales como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), están aumentando en prevalencia tanto en el ámbito hospitalario como comunitario. Los estafilococos se encuentran en la piel y dentro de los aparatos digestivo y respiratorio, pero pueden infectar heridas abiertas y quemaduras y pueden progresar a una infección sistémica grave. La aparición de estafilococos resistentes a múltiples fármacos, especialmente en el hospital donde el uso de antibióticos es frecuente y esta presión selectiva por organismos resistentes a los fármacos es alta, ha demostrado ser un desafío para el tratamiento de estos pacientes. La presencia de MRSA en la piel de pacientes y personal sanitario ha promovido la transmisión de organismos resistentes a múltiples fármacos en entornos de atención médica.

Asimismo, otras bacterias resistentes a los antibióticos, tales como cepas resistentes a la ciprofloxacina y/o a la vancomicina, están haciendo que los tratamientos actuales sean menos eficaces para combatir las infecciones derivadas de estos microorganismos. Y debido a que los microorganismos resistentes a los fármacos son un problema creciente, la morbilidad, la mortalidad y los costes financieros de tales infecciones representan una carga cada vez mayor para los sistemas de atención médica en todo el mundo. Las estrategias para abordar estos problemas enfatizan una vigilancia mejorada de la resistencia, una monitorización aumentada y un uso mejorado de los fármacos antimicrobianos, la educación pública y profesional, el desarrollo de nuevos fármacos y la evaluación de modalidades terapéuticas alternativas. Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de terapias adicionales para tratar y prevenir una infección bacteriana.

Además, existe la necesidad en la técnica de agentes terapéuticos contra el cáncer. El cáncer se caracteriza por un crecimiento celular descontrolado y muchas terapias contra el cáncer trabajan inhibiendo la división celular. Aunque los nuevos agentes terapéuticos se centran en la inhibición de la división celular ya que las células normales no se dividen después de la maduración, no obstante, las células normales se ven afectadas por agentes antitumorales. Y existe una tremenda variabilidad en la eficiencia de determinados agentes quimioterápicos; algunos fármacos son más eficaces que otros para determinados pacientes, para determinados cánceres o en determinadas fases del tratamiento.

Continuando, la inflamación se presenta como la primera respuesta del sistema inmunitario a una infección o irritación. Las enfermedades inflamatorias se caracterizan normalmente por uno o más de los siguientes síntomas: eritema, articulaciones inflamadas calientes al tacto, dolor articular, rigidez articular y pérdida de la función articular. Si bien actualmente se encuentran disponibles varios tratamientos para disminuir el dolor, la hinchazón y la inflamación de las articulaciones, tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides (por ejemplo, prednisona), agentes antipalúdicos (por ejemplo, hidroxicloroquina) y paracetamol, sus fuertes efectos secundarios a menudo limitan su uso.

De hecho, las enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple, la glomerulonefritis, las enfermedades inflamatorias del intestino (Morbus Crohn, colitis ulcerosa), la psoriasis) se encuentran entre los principales problemas de salud en todo el mundo. Las enfermedades autoinmunitarias se encuentran entre las diez principales causas de muerte. La mayoría de las enfermedades autoinmunitarias requieren un tratamiento de por vida (Jacobson D L, Gange S J, Rose N R, Graham N M. Clin Immunol Immunopathol 1997; 84:223-43). El tratamiento habitual para tratar muchas enfermedades autoinmunitarias incluye un régimen que contiene agentes antiinflamatorios.

Por consiguiente, ya que el tratamiento eficaz de muchas enfermedades y trastornos sigue siendo un reto en la medicina moderna, también existe la necesidad en la técnica de agentes adicionales para tratar el cáncer y afecciones autoinmunitarias e inflamatorias.

Aunque Gibson et al. notificaron previamente que la bioactividad de la hidroxiapatita se potencia mediante la incorporación de iones silicato en una red cristalina de hidroxiapatita, Gibson no reconoció el valor terapéutico del silicato solo, ni el uso de silicato para tratar varias otras afecciones, incluyendo infecciones bacterianas y cáncer. Véase, por ejemplo, Gibson et al., Key Eng. Mater. 218-220 (2002) 203-206.

Además, se vende Bensal HP (que contiene ácido salicílico, ácido benzoico, PEG y QRB-7 (extracto de la corteza de roble rojo)) para su uso en complicaciones asociadas con piodermias, y se vende Lexaderm (que contiene ácido salicílico, ácido benzoico y QRB-7) como pomada antibacteriana, antifúngica y antiinflamatoria para uso veterinario. Sin embargo, estas composiciones no contienen silicato solo y no habría sido posible identificar el silicato como principio activo en estas composiciones basándose en ingeniería inversa de Bensa1 HP, Lexaderm o QRB-7, o cualquiera de los elementos individuales en estas composiciones.

Las patentes estadounidenses n.os 5.658.896 y 5.534.509 divulgan el uso de polímeros de silicato que pueden usarse para tratar determinadas enfermedades pero no divulga composiciones que contienen silicato que no están polimerizadas ni su uso en el tratamiento del cáncer.

El documento CA 2 298 762 A1 se refiere a un líquido que comprende silicato de sodio para el tratamiento de infecciones por herpes previniendo la formación de nuevas lesiones.

El documento US 5.370.876 A se refiere a una crema que comprende un silicato de metal alcalino para la protección de heridas abiertas contra infecciones.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una composición que comprende un silicato como principio activo para su uso en un método para cicatrizar una herida, en la que la composición tiene un pH en el intervalo de 6,0-8,0.

Las composiciones de la presente invención no son un extracto de corteza de roble, tal como un extracto de corteza de roble rojo o blanco, ni los extractos de corteza de roble divulgados en las patentes estadounidenses n.os US 7.014.870, US 6.149.947 o US 5.080.900.

La composición según la presente invención puede administrarse por vía parenteral, tal como por vía tópica, intravenosa o subcutánea.

La composición puede usarse para cicatrizar una herida infectada o no infectada, o para reducir la formación de tejido cicatricial, en la que la composición libera un anión silicato (SiO32') in vivo, y en la que el anión silicato es el principio activo. La herida puede ser una úlcera cutánea, tal como una úlcera de decúbito, úlcera cutánea diabética, úlcera por quemadura, úlcera por traumatismo, úlcera crural, gangrena diabética o una herida en el sitio quirúrgico.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1. Primer plano de la región intestinal de ratones sin tratar (A y B) y tratados (C y D) que contiene células de melanoma B16. Se les administró a los ratones tratados 100 |ig, 135 |ig y 135 |ig de silicato de sodio durante tres días consecutivos, respectivamente, tras la inyección de células B16.

Figura 2. Fotografía de ratones sin tratar (panel superior) y tratados (panel inferior) que contienen células de melanoma B16. Se les administró a los ratones tratados 100 |ig, 50 |ig, y 50 |ig de silicato de sodio en agua estéril por vía subcutánea durante tres días consecutivos, respectivamente, tras la administración de células S180.

Figura 3. Micrografía de luz de células extraídas de ratones tratados localmente con PBS (A), solución salina (B) o silicato de sodio (D). Los resultados demuestran la infiltración de leucocitos.

Figura 4. Experimento de dispersión de luz con citómetro de flujo de células de ratones tratados con silicato de sodio. Figura 5. Fotografía de las patas traseras izquierda y derecha de un caballo que tiene heridas.

Figura 6. Fotografía de las patas traseras izquierda y derecha de un caballo dos semanas tras el tratamiento con silicato de sodio 5 mg/ml.

Figura 7. Fotografía de las patas traseras izquierda y derecha de un caballo que tiene heridas que no recibió tratamiento.

Figura 8. Gráfica que describe la toxicidad del silicato de sodio en células 373 y L-929 en (A) cultivo libre de suero y (B) cultivo de suero de ternero fetal.

Descripción detallada de la invención

Introducción

Los presentes inventores descubrieron sorprendentemente que un silicato es adecuado para tratar heridas infectadas y no infectadas.

Sin desear limitarse a ninguna teoría, los inventores plantean la hipótesis de que las composiciones de la presente invención estimulan el sistema inmunitario innato. El sistema inmunitario innato es un sistema inmunitario “primitivo” porque evolucionó en primer lugar y contiene células que reaccionan frente a xenoantígenos de manera no específica. Están presentes células del sistema inmunitario innato antes de la exposición al antígeno, e incluyen células fagocíticas tales como macrófagos, neutrófilos y linfocitos citolíticos naturales. El sistema inmunitario innato defiende a un hospedador frente a la infección por otros organismos, así como “lucha” contra varias afecciones tales como cáncer y afecciones inflamatorias; esta inmunidad natural defiende a los individuos frente a un entorno hostil.

Por tanto, las composiciones de la presente invención dan como resultado en última instancia la activación de macrófagos y, por tanto, son adecuadas para tratar afecciones que podrían prevenirse, tratarse o al menos aliviarse mediante la profilaxis o el tratamiento con otro agente que active el sistema inmunitario innato.

De manera similar, los macrófagos normalmente patrullan el cuerpo en busca de antígenos extraños que no son propios, normalmente bacterias. Los macrófagos fagocitan las bacterias, que luego se digieren en porciones antigénicas más pequeñas en el lisosoma y vuelven a la superficie para su presentación en los brazos humoral y celular del sistema inmunitario.

Composiciones

Silicato

Un silicato es un compuesto en el que la parte aniónica contiene uno o más átomos centrales de silicio rodeados por ligandos electronegativos. En una realización, por consiguiente, la parte aniónica del silicato de la presente invención contiene un átomo central de silicio rodeado por 3 átomos de oxígeno.

El silicato de la presente invención contiene una parte aniónica asociada con otros iones o compuestos, tales como fragmentos orgánicos, péptidos, proteínas (incluyendo anticuerpos) y similares, que satisfacen la valencia del anión silicato. Por ejemplo, los iones a modo de ejemplo que pueden equilibrar la carga en un anión silicato incluyen, pero no se limitan a, cualquier catión monovalente tal como litio, sodio y potasio, cualquier catión divalente tal como calcio o magnesio, y grupos amonio cuaternario, tales como tetralquilamonio, N(CH³)⁴, N(butilo)⁴, etc. En otras palabras, el ion o compuesto asociado con el anión silicato puede ser cualquier catión o grupo orgánico que satisfaga la valencia del anión silicato.

Las composiciones para su uso en los procedimientos terapéuticos de la presente invención liberan un anión silicato in vivo, en las que el silicato a partir del cual se derivó el anión es el principio activo; los silicatos de la presente invención tienen el efecto terapéutico. El anión silicato puede ser (SO ³)^{2 -}y/o (ROSO ²)-, en los que el grupo R puede ser cualquier catión o grupo orgánico que satisfaga la valencia del anión silicato. El anión silicato puede volver a asociarse o no con otros componentes en el cuerpo tras la administración.

En otras realizaciones, la composición es una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la fórmula I:

SiO^x(OR”)^{4 -2 x}(I)

en la que x es 0 ó 1. Cada aparición de R” se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, un catión monovalente, un grupo amonio cuaternario y un fragmento orgánico. Alternativamente, dos R”, tomados conjuntamente, representan un ion divalente.

Los ejemplos de cationes monovalentes incluyen, pero no se limitan a, iones de metales tales como iones de litio, sodio y potasio. Los cationes divalentes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, iones de calcio, magnesio y zinc.

Los iones tetraalquilamonio se conocen bien en la técnica. Iones a modo de ejemplo a este respecto presentan sustituyentes alquilo C^1-8lineales o ramificados tales como metilo, etilo, propilo, butilo y octilo. Por ejemplo, el ion puede sertetrametilamonio o tetrabutilamonio.

“Fragmentos orgánicos” tal como se define en el presente documento abarcan restos químicos típicos que son susceptibles de usarse en óxidos de silicio tales como la fórmula I anterior. Por consiguiente, en algunas realizaciones, un fragmento orgánico es uno seleccionado del grupo que consiste en -C(O)R¹, -C(O)OR¹, -C(O)N(R¹)², alquilo C^1-16y fenilo. El sustituyente R¹en cada caso tal como se usa en el presente documento es H o un alquilo C^1-8lineal o ramificado. En una realización, el fragmento orgánico es alquilo C^{1 -16}, tal como alquilo C^{1 -8}. Los grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen metilo, etilo, butilo y octilo.

En una realización, “x” en la fórmula I es 1. Por consiguiente, el compuesto de fórmula I es Si(O)(OR”)². Cuando R” en cada caso es H, el compuesto se conoce comúnmente como ácido silícico. Por tanto, los compuestos en los que R” es un ion o fragmento orgánico se denominan a menudo silicatos.

En otra realización, “x” en la fórmula I es 0. Por consiguiente, el compuesto de fórmula I es Si(OR”)⁴. Cuando R” en cada caso es H en esta realización, el compuesto se conoce comúnmente como ácido ortosilícico, y así los compuestos en los que uno o más R” es distinto de H se denominan a menudo ortosilicatos.

Las composiciones de la presente invención también pueden formularse como profármaco. Tal como se usa en el presente documento, el término “profármaco” significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de otra manera en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un anión silicato. Los profármacos pueden prepararse normalmente usando procedimientos bien conocidos, tales como aquellos descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmbh), que se incorporan como referencia en el presente documento en su totalidad.

Tal como se usa en el presente documento, “p/v” significa peso/volumen, de tal manera que “el 1 % p/v” significa 1 gramo del componente especificado en 100 ml del volumen de líquido. De forma similar, “p/p” significa peso/peso, de tal manera que “el 1 % p/p” significa 1 gramo del componente especificado en 100 g de peso total de la formulación.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención consisten esencialmente en silicato o un compuesto de fórmula I como principio activo. En otra realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un silicato o un compuesto de fórmula I, en las que la composición comprende del 0,003 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v, de aproximadamente el 0,01 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v, de aproximadamente el 0,02 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v, del 0,05 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v, del 0,1 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, del 0,5 % p/v a aproximadamente el 45 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 45 %, de aproximadamente el 2 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, de aproximadamente el 3 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, de aproximadamente el 5 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I de aproximadamente el 4 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, de aproximadamente el 5 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, de aproximadamente el 6 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, de aproximadamente el 7 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, de aproximadamente el 8 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, de aproximadamente el 10 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, de aproximadamente el 15 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, de aproximadamente el 20 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, del 0,005 % p/v a aproximadamente el 0,025 % p/v, de aproximadamente el 0,01 % p/v a aproximadamente el 0,02 % p/v o de aproximadamente el 0,0125 % p/v a aproximadamente el 0,0175 % p/v. En este contexto, el término “aproximadamente” connota /- el 0,005 %.

En otra realización, la composición farmacéutica comprende al menos el 0,003 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos el 0,005 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 0,01 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 0,02 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 0,05 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 0,1 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 0,5 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 1,0 % de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 2,0 % p/v de silicato o a compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 3,0 % de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 4,0 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 5,0 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 6,0 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 7,0 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 8,0 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 9,0 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 10,0 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 12,0 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 13,0 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 15,0 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 20 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 25 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 30 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 35 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I, al menos aproximadamente el 40 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I o al menos aproximadamente el 45 % p/v de silicato o un compuesto de fórmula I. En este contexto, el término “aproximadamente” connota /- el 0,005 %.

Procedimiento de producción

Dosificaciones y formulaciones

Un nivel de dosificación apropiado será generalmente de desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del paciente al día que puede administrarse en dosis únicas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación será desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 25 mg/kg al día; más preferiblemente desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 10 mg/kg al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 25 mg/kg al día, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser desde aproximadamente 0,005 hasta aproximadamente 0,05, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 mg/kg al día. En este contexto, el término “aproximadamente” connota /- el 1 % en mg/kg.

Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente particular podrán variar y dependerán de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y la terapia a la que esté sometiéndose el hospedador.

El pH de las composiciones de la presente invención es de 6,0-8,0, preferiblemente 6,5-7,8 y lo más preferiblemente, 6,8-7,4. Adicionalmente, cuando se preparan todas las disoluciones que contienen silicato o de fórmula I, se someten a ultrafiltración para retirar material polimérico o agregado. Las disoluciones que contienen silicato o de fórmula I pueden estar en el intervalo de aproximadamente 1-5 mg/ml, preferiblemente 1-3 mg/ml, más preferiblemente 1-2 mg/ml y lo más preferiblemente 1 mg/ml. En algunas realizaciones, las disoluciones que contienen silicato y de fórmula I son de menos de 1 mg/ml, tal como de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml.

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria única que comprenden silicato o un compuesto de fórmula I como principio activo también están abarcadas por la invención. Las formas de dosificación individuales de la invención pueden ser adecuadas para aplicación oral, mucosa (incluyendo sublingual, bucal, rectal, nasal o vaginal), parenteral (incluyendo inyección subcutánea, intramuscular, en bolo, intraarterial o intravenosa), transdérmica o local (inyección directa, técnicas de microcirugía o aplicación tópica, incluyendo aplicación tópica a la superficie de la piel así como aplicación tópica a una herida o un órgano al descubierto). La presente invención también contempla un procedimiento para suministro orientado de un silicato o un compuesto de fórmula I, tal como un sistema de suministro de fármaco local que dirige la administración del silicato o un compuesto de fórmula I a una diana particular. Un ejemplo de un mecanismo de este tipo incluye un sistema de suministro de fármaco basado en catéter, un implante recubierto con un silicato o un compuesto de fórmula I, y un material de sutura recubierto con un silicato o un compuesto de fórmula I.

Otros ejemplos incluyen la adición de una composición de la presente invención que contiene un silicato o un compuesto de fórmula I para su uso en biomateriales que se utilizan para la reparación de tejidos tras fracturas óseas graves, pérdida de cartílago y para matrices porosas como material de andamiaje. Los solicitantes creen que cualquier biomaterial que comprenda un material compuesto biocompatible poroso que esté diseñado para su uso como matriz para la regeneración de tejidos puede lograr un crecimiento de tejido deseado más rápido y de mayor calidad tratando el biomaterial con una cantidad eficaz de un silicato o un compuesto de fórmula I.

Los materiales compuestos biocompatibles a modo de ejemplo son de microfibras de carbono, cerámica, fosfatos de calcio, óxidos metálicos y polímeros de colágeno. Preferiblemente, la porosidad del biomaterial, tal como una cerámica, tiene aberturas o poros de aproximadamente 100 a aproximadamente 2.000 micrómetros de diámetro. Dentro del concepto de “biomaterial” se incluye el uso de injertos óseos tomados de donantes cadáveres u otras fuentes.

Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tales como cápsulas blandas de gelatina elástica; sellos; pastillas; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios; pomadas; cataplasmas (emplastos); pastas; polvos, apósitos, cremas; esparadrapos, disoluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, inhaladores o pulverizadores nasales); geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración oral o mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), disoluciones y elixires; y formas de dosificación líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente. Estas y otras maneras en las que formas de dosificación específicas abarcadas por esta invención variarán unas de otras resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación típicas comprenden uno o más portadores, excipientes o diluyentes. Los expertos en la técnica de la farmacia conocen bien excipientes adecuados, y se proporcionan ejemplos no limitativos de excipientes adecuados en el presente documento. Que un excipiente particular sea adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica incluyendo, pero sin limitarse a, la manera en la que se administrará la forma de dosificación a un paciente. Por ejemplo, formas de dosificación orales tales como comprimidos pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosificación parenterales. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los principios activos específicos en la forma de dosificación.

Los expertos en la técnica conocen bien vehículos adecuados que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación parenteral de la invención. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, inyección de cloruro de sodio, solución de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de cloruro de sodio y dextrosa, e inyección de Ringer lactato; vehículos miscibles con agua tales como, pero sin limitarse a, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. Otros vehículos incluyen acetona, etanol, 1,3-butanodiol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o pomadas, que no son tóxicos y son farmacéuticamente aceptables. Pueden añadirse también si se desea cremas hidratantes o humectantes a composiciones farmacéuticas y formas de dosificación tópicas. Se conocen bien en la técnica ejemplos de tales componentes adicionales. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Dependiendo del tejido especifico que vaya a tratarse, pueden usarse componentes adicionales antes de, conjuntamente con, o de manera posterior al tratamiento con principios activos de la invención. Por ejemplo, pueden usarse potenciadores de la penetración para ayudar en el suministro de principios activos al tejido. Los potenciadores de la penetración adecuados incluyen, pero no se limitan a: acetona; diversos alcoholes tales como etanol, alcohol oleílico y tetrahidrofurílico; sulfóxidos de alquilo tales como dimetilsulfóxido; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; calidades de Kollidon (povidona, polividona); urea; y diversos ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitano).

Puede ajustarse también el pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o forma de dosificación, para mejorar el suministro de uno o más principios activos. Se describen anteriormente intervalos de pH preferidos. De manera similar, puede ajustarse la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o tonicidad para mejorar el suministro. Pueden añadirse también compuestos tales como estearatos a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilia o lipofilia de uno o más principios activos así como para mejorar el suministro. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lipídi

potenciación del suministro o de potenciación de la penetración. Pueden usarse diferentes sales, hidratos o solvatos de los principios activos para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante.

Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de múltiples dosis, opcionalmente con un conservante añadido. La composición de esta invención puede adoptar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, tal como se describió anteriormente, y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. La composición también puede formularse usando un excipiente farmacéuticamente aceptable. Tales excipientes se conocen bien en la técnica, pero normalmente serán una disolución acuosa fisiológicamente tolerable. Las disoluciones fisiológicamente tolerables son aquellas que son esencialmente no tóxicas. Los excipientes preferidos pueden ser o bien inertes o bien potenciadores.

Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación diferenciadas que incluyen, pero no se limitan a, comprimidos (por ejemplos, comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de principios activos, y pueden prepararse mediante procedimientos de farmacia que conocen bien los expertos en la técnica. Véase generalmente Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la tasa a la que se descompondrá un principio activo. Tales compuestos, que en el presente documento se denominan “estabilizadores,” incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones salinos.

En la presente invención también se contemplan formulaciones de liberación controlada. Los productos farmacéuticos de liberación controlada pueden mejorar la terapia farmacológica con respecto a lo conseguido por sus homólogos no controlados. De manera ideal, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de manera de óptima en el tratamiento médico se caracteriza por una cantidad mínima de fármaco (compuesto que contiene el principio activo o el principio activo solo) que se emplea para curar o controlar la afección en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad ampliada del principio activo, frecuencia de dosificación reducida y cumplimiento aumentado por parte del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para afectar al momento de aparición de la acción u otras características, tales como, niveles en sangre del principio activo y, por tanto, pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco que produce de inmediato el efecto terapéutico deseado, y liberar gradualmente y de manera continua otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse desde la forma de dosificación a una tasa que reemplazará la cantidad de fármaco que está metabolizándose y excretándose del cuerpo. La liberación controlada de un principio activo puede estimularse por diversas condiciones incluyendo, pero sin limitarse a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.

En otra realización, las composiciones de la presente invención pueden formularse como un gel soluble en agua. Las altas concentraciones de silicato o de un compuesto de fórmula I, tal como un silicato o una sal de compuesto de fórmula I, se valoran de nuevo hasta la neutralidad, se forma un gel a aproximadamente pH 7,6. Este gel es adecuado para la administración tópica a una úlcera, tal como una úlcera cutánea, y heridas según la presente invención. Una úlcera, tal como se describe en el presente documento, es un defecto local de la superficie de un órgano o tejido, que se produce por desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio.

Las composiciones de la presente invención también pueden prepararse en combinación con otros principios activos de tal manera que la composición comprenda silicato o un compuesto de fórmula I como el primer principio activo, y uno o más de otros principios activos.

Por ejemplo, se conoce bien el uso de un adyuvante para potenciar una respuesta inmunitaria normal a circunstancias tales como vacunación. Muchos adyuvantes ralentizan la liberación de antígeno en el cuerpo y formándose de ese modo un depósito de antígeno que se libera gradualmente y proporciona así un estímulo antigénico prolongado. Por ejemplo, antígenos que persisten normalmente durante sólo unos pocos días pueden retenerse en el cuerpo durante varias semanas por medio de adyuvantes. Por tanto, la respuesta inmunitaria a un antígeno presente en una vacuna puede aumentarse mediante la inclusión de un adyuvante y una cantidad eficaz de una composición que contiene un silicato o un compuesto de fórmula I de la presente invención.

Por consiguiente, en otra realización, las composiciones de la presente invención pueden comprender un antígeno, un adyuvante eficaz para potenciar una respuesta inmunitaria, y un silicato o un compuesto de fórmula I. Se cree que la inclusión de un silicato o un compuesto de fórmula I dentro de un antígeno y un adyuvante producirá mejoras beneficiosas en la población de macrófagos, específicamente con respecto a las células presentadoras de antígeno tales como macrófagos.

Un silicato o un compuesto de fórmula I “purificado”, incluyendo una sal de un compuesto de fórmula I o un silicato tal como se describe en el presente documento, se refiere a un silicato o un compuesto de fórmula I sustancialmente puro, que está sustancialmente libre, esencialmente libre o libre de otro compuesto. La pureza del silicato o un compuesto de fórmula I se refiere al silicato o un compuesto de fórmula I antes de su formulación en una composición farmacéutica.

En una realización, el silicato o compuesto de fórmula I en la composición farmacéutica tiene preferiblemente un peso molecular menor de 1000 Dalton y más preferiblemente, menor de 500 Dalton.

En aún otra realización, el silicato o un compuesto de fórmula I de la presente invención puede hacerse pasar a través de carbón activado. Por ejemplo, una disolución de un silicato o compuesto de fórmula I puede hacerse pasar a través de un filtro de carbón activado al final de una jeringa antes de la administración.

Procedimientos terapéuticos

Tal como se usa en el presente documento, los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” se refieren a la erradicación o mejora de una enfermedad o los síntomas asociados con una enfermedad. En determinadas realizaciones, tales términos se refieren a minimizar la propagación o empeoramiento de la enfermedad que resulta de la administración de uno o más agentes terapéuticos a un paciente con tal enfermedad.

Tal como se usa en el presente documento, los términos “prevenir”, “que previene” y “prevención” se refieren a la prevención de la aparición, recaída o propagación de la enfermedad en un paciente que resulta de la administración de un agente terapéutico.

El término “cantidad eficaz” tal como se usa en el presente documento se refiere a una cantidad de silicato o un compuesto de fórmula I suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico. Además, una cantidad terapéuticamente eficaz con respecto a un silicato o un compuesto de fórmula I significa la cantidad de agente terapéutico solo, o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico.

Un “paciente” incluye un animal (por ejemplo, vaca, caballo, oveja, cerdo, gallina, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobaya), en una realización un mamífero tal como un animal no primate y un primate (por ejemplo, mono y humano), y en otra realización un humano. En una realización preferida, un paciente es un humano. En realizaciones específicas, el paciente es un lactante, niño, adolescente o adulto humano.

Las composiciones que contienen silicato o los compuestos de fórmula I de la presente invención no son tóxicos para todas las células por igual sino que parecen ser citotóxicos para células que están “sometidas a estrés” (por ejemplo, células infectadas por virus, células tumorales, etc.).

Las composiciones de la presente invención son adecuadas para reducir la formación de tejido cicatricial. Un problema clínico importante relacionado con la reparación quirúrgica es la adhesión que se produce durante las fases iniciales del proceso de cicatrización después de una cirugía o enfermedad. La forma más común de adhesión se produce después de la cirugía como resultado de un traumatismo, aunque la adhesión puede producirse como resultado de otros procesos o acontecimientos tales como enfermedad inflamatoria pélvica, lesión mecánica, radioterapia y la presencia de material extraño. Sin embargo, las composiciones de la presente invención que contienen silicato o un compuesto de fórmula I son adecuadas para limitar la aposición del tejido, minimizando así la formación de cicatrices. Asimismo, las composiciones de la presente invención que contienen silicato o un compuesto de fórmula I también son adecuadas para reducir la formación de tejido cicatricial en una víctima de quemaduras, o una cicatriz de una herida interna o una cicatriz quirúrgica interna.

En otra realización, puede emplearse una composición que contiene un silicato o un compuesto de fórmula I para la administración en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como un agente quimioterápico, un antibiótico u otro agente usado para tratar una afección dada, o bien de manera consecutiva, simultánea o bien secuencial.

Los siguientes ejemplos no limitantes se facilitan solamente a modo de ilustración y no han de considerarse limitaciones de esta invención. Hay muchas variaciones evidentes dentro del alcance de esta invención.

EJEMPLO 1: Modelos metastásicos (ejemplo de referencia)

Modelo de melanoma

Se administraron por vía intravenosa un millón de células de melanoma B16 a 3 ratones (grupo experimental), y se proporcionaron 600.000 células B16 a un grupo de control de 3 ratones. 3 días más tarde, se trataron 3 ratones con 100 |ig de silicato de sodio en PBS (por vía intravenosa), 135 |ig de silicato de sodio en agua (por vía intraperitoneal) y 135 |ig de silicato de sodio en agua (por vía intraperitoneal) en los días 4, 5 y 6 tras la administración por vía i.v. de células B16, respectivamente. Se muestra un ratón tratado a modo de ejemplo del grupo experimental en las figuras 1C y D y no tenía evidencias de tumores en la cavidad peritoneal. A la inversa, los ratones sin tratar contenían más de 60 tumores en la cavidad peritoneal (62, 64 y 71 tumores en cada uno de los tres ratones). Véanse las figuras 1A yB.

Modelo de sarcoma

Se les inyectaron por vía intraperitoneal dos millones de células S180 a 8 ratones. 3 días más tarde, se les administró entonces por vía subcutánea 100 |ig, 50 |ig y 50 |ig de silicato de sodio en agua estéril a 4 ratones en los días 4, 5 y 6 tras la inyección por vía i.p. de células S180, respectivamente. En el día 14 tras la administración de células S180, los cuatro ratones de control sin tratar mostraron ascitis extensa y para el día 23, todos habían fallecido. Sin embargo, los 4 ratones tratados no mostraron signos de ascitis y permanecieron sanos más allá de 45 días.

EJEMPLO 2: Modelo de melanoma subcutáneo (ejemplo de referencia)

Se les inyectaron por vía subcutánea un millón de células de melanoma B16 a cuatro ratones, dos en el grupo experimental, dos en el grupo de tratamiento. Tres días más tarde, se les inyectaron por vía subcutánea 135 |ig de silicato de sodio en el mismo sitio del ratón en el grupo de tratamiento durante tres días consecutivos. Tras la administración de las células de melanoma B16, el grupo de control sólo recibió PBS. La figura 2 demuestra que 2 semanas tras la inyección inicial de células tumorales, los ratones tratados no tenían signos visibles de un tumor (figura 2, panel inferior), mientras que el ratón sin tratar tenía un tumor visible (figura 2, panel superior).

EJEMPLO 3: El silicato de sodio activa los leucocitos (ejemplo de referencia)

Se inyectó aire a ratones normales y sanos para crear una bolsa de aire debajo de la piel. Después de eso, se inyectó la “burbuja” de aire o bien con 0,5 ml de p Bs solo (figura 3A), 0,5 ml de solución salina (figura 3B) o bien silicato de sodio 1,35 mg/ml en agua (figura 3C). 19 horas más tarde, se lavó la bolsa abundantemente con PBS, se centrifugó sobre un portaobjetos, se secó y se tiñó con tinción de Wright. Tras el examen con un microscopio óptico, los ratones tratados con silicato de sodio tienen una gran cantidad de leucocitos en el campo visual, en comparación con los ratones tratados con PBS o solución salina.

En un experimento separado, a dos ratones se les inyectaron 20 |ig de silicato de sodio para producir una concentración en sangre de 10 |ig/ml. 20 horas más tarde, se extrajo sangre de los ratones, se lisaron los glóbulos rojos y se introdujeron todas las demás células en un citómetro de flujo. Dos ratones de control recibieron PBS. El experimento de dispersión de luz demostró que la mayoría de los leucocitos estaban presentes tras la administración de silicato de sodio (figura 4).

Además, a tres ratones se les inyectó silicato de sodio tal como se describió anteriormente y se les extrajo sangre. Las células se lisaron y se tiñeron con Mac-1 (Becton Dickinson). Mac-1 tiñe tanto granulocitos como monocitos. El análisis por citometría de flujo demuestra que las células que recibieron silicato de sodio contenían aproximadamente un 140% más de células (aproximadamente un aumento de 1,5 veces) que se tiñeron para Mac 1 que los ratones de control que recibieron PBS (datos no mostrados). Se administró PBS a tres ratones de control.

EJEMPLO 4. El silicato de sodio ayuda en la remodelación de tejidos (ejemplo de referencia)

A un caballo que padecía un traumatismo en la pierna derecha se le administró silicato de sodio preparado tomando 1 gramo de una disolución que contenía el 27% en peso de Na2SiO3 y el 14% en peso de NaOH y diluyéndolo hasta 200 ml en agua destilada. Se añadió HCl para neutralizar la disolución a pH 7,6.

Se administró la disolución de silicato de sodio en un atomizador una vez al día, durante aproximadamente una semana. Aunque históricamente el pelo en el sitio de la lesión se vuelve blanco, posiblemente debido a la inflamación local y al daño a los folículos pilosos, el pelo en el sitio de la lesión creció con el color natural del pelo del caballo, que era indistinguible en cuanto a color del pelo adyacente a la herida. Estos datos demuestran que el silicato de sodio tiene un efecto sobre la remodelación y reparación de tejidos.

EJEMPLOS: Cicatrización de heridas

Se trató el caballo que tenía una herida en el interior y el exterior de las patas traseras derecha e izquierda (figura 5) con silicato de sodio preparado tomando 1 gramo de una disolución que contenía el 27% en peso de Na2SiO3 y el 14% en peso de NaOH y diluyéndolo hasta 200 ml en agua destilada. Se añadió HCl para neutralizar la disolución a pH 7,6.

Se administró la disolución de silicato de sodio en un atomizador a la parte inferior de cada pata trasera una vez al día, durante dos días consecutivos. La figura 6 demuestra que, dos semanas después del tratamiento, las heridas en las patas traseras derecha e izquierda del caballo están completamente despejadas, mientras que el caballo no tratado (figura 7) tiene heridas aparentes en la pata trasera derecha que parecen haber empeorado durante el periodo experimental de dos semanas.

EJEMPLO 6: Suturas recubiertas

Se aplica a los hilos de sutura una disolución esterilizada por filtración de una cantidad eficaz de silicato de sodio, silicato de potasio u otro silicato. La aplicación de la disolución de silicato a las suturas se realiza inmediatamente antes del uso de la sutura en cirugía, pero las suturas pueden obtenerse recubiertas previamente o impregnadas previamente con una cantidad eficaz del material de silicato. La presencia del silicato en el material de sutura promoverá la cicatrización del tejido que se sutura, tendrá un efecto beneficioso sobre las posibles infecciones que se producen a lo largo de los tejidos que se suturan y producirá otras mejoras notables asociadas con una población estimulada de neutrófilos y macrófagos que se produce en respuesta a la presencia del silicato metálico.

EJEMPLO 7: Herida cutánea

Se trata el paciente con una herida cutánea que atraviesa la epidermis y el grosor total de la dermis con una aplicación tópica de silicato de sodio. El silicato de sodio mejora la respuesta y la persistencia de los neutrófilos y macrófagos dentro del tejido cicatricial y, por tanto, permite que el tejido cicatricial tenga una apariencia y una función físicas más próximas en comparación con el tejido circundante sin cicatrices.

EJEMPLO 8: Toxicidad de silicato de sodio en células 3T3 y L-929 en cultivo (ejemplo de referencia)

Se hicieron crecer por separado células 3T3 y L-929 en ausencia (figura 8A) y presencia (figura 8B) de suero. Tal como se proporciona en la figura 8, se añadieron cantidades variables de silicato de sodio por ml de PBS al cultivo después de hacerse crecer las células hasta aproximadamente el 30-50 % de confluencia. Se representa la estimulación del crecimiento por debajo del eje X y se muestra la citotoxicidad por encima del eje X. Los datos demuestran que las células tumorales (L-929) se destruyen a concentraciones por encima de 10 |ig/ml de silicato de sodio, mientras que el crecimiento de células no tumorales (3T3) está soportado e incluso se estimula ligeramente a través de mayores concentraciones de silicato de sodio, y no se destruyen hasta al menos 100 |ig/ml de silicato de sodio. Las células se destruyen mediante necrosis. Por tanto, el silicato de sodio no es tóxico para todas las células tumorales y no tumorales por igual sino que parece ser específico para células tumorales.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición que comprende un silicato como principio activo para su uso en un método para cicatrizar una herida, en la que la composición tiene un pH en el intervalo de 6,0-8,0.

2. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el silicato es un silicato de litio, sodio o potasio.

3. Composición para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que es una disolución que comprende 1-5 mg/ml del silicato.

4. Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, que tiene un pH en el intervalo de 6,5-7,8.

5. Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que la herida es una úlcera cutánea.

6. Composición para su uso según la reivindicación 5, en la que la úlcera cutánea es una úlcera de decúbito, una úlcera cutánea diabética, una úlcera por quemadura, una úlcera por traumatismo o una úlcera crural.

7. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la herida es una herida en el sitio quirúrgico.

8. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la herida es gangrena diabética.

9. Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que el método comprende la administración tópica de la composición.