ES2652114T3 - Una disolución que contiene silicato para uso en el tratamiento de melanoma - Google Patents
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Abstract
Una disolución que tiene un pH de 6,0-8,0 que comprende un silicato como principio activo para su uso en el tratamiento de melanoma.
Description
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DESCRIPCION
Una disolucion que contiene silicato para uso en el tratamiento de melanoma Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a disoluciones que comprenden un silicato. En particular, se refiere a tales disoluciones que son adecuadas para tratar melanoma.
Antecedentes de la invencion
Existe la necesidad en la tecnica de agentes terapeuticos contra el cancer. El cancer se caracteriza por un crecimiento celular descontrolado y muchas terapias contra el cancer trabajan inhibiendo la division celular. Aunque los nuevos agentes terapeuticos se centran en la inhibicion de la division celular ya que las celulas normales no se dividen despues de la maduracion, no obstante, las celulas normales se ven afectadas por agentes antitumorales. Existe una tremenda variabilidad en la eficiencia de determinados agentes quimioterapicos; algunos farmacos son mas eficaces que otros para determinados pacientes, para determinados canceres o en determinadas fases del tratamiento.
Por consiguiente, ya que el tratamiento eficaz de muchas enfermedades y trastornos sigue siendo un reto en la medicina moderna, tambien existe la necesidad en la tecnica de agentes adicionales para tratar el cancer. La presente invencion satisface esta necesidad.
Los inventores de la presente invencion hallaron sorprendentemente que el propio silicato es util en el tratamiento de varias afecciones. Aunque Gibson et al. notificaron previamente que la bioactividad de la hidroxiapatita se potencia mediante la incorporacion de iones silicato en una red cristalina de hidroxiapatita, Gibson no reconocio el valor terapeutico del silicato solo, ni el uso de silicato para tratar varias otras afecciones, incluyendo cancer; vease Gibson et al., Key Eng. Mater. 218-220 (2002) 203-206.
Ademas, se vende Bensal HP (que contiene acido salidlico, acido benzoico, PEG y QRB-7 (extracto de la corteza de roble rojo)) para su uso en complicaciones asociadas con piodermias, y se vende Lexaderm (que contiene acido salidlico, acido benzoico y QRB-7) como pomada antibacteriana, antifungica y antiinflamatoria para uso veterinario. Sin embargo, estas composiciones no contienen silicato solo y no habna sido posible identificar el silicato como principio activo en estas composiciones basandose en ingeniena inversa de Bensal HP, Lexaderm o QRB-7, o cualquiera de los elementos individuales en estas composiciones.
Las patentes estadounidenses n.os 5.658.896 y 5.534.509 divulgan el uso de polfmeros de silicato que pueden usarse para tratar determinadas enfermedades pero no divulga composiciones que contienen silicato que no estan polimerizadas ni su uso en el tratamiento del cancer.
El documento US-A-2004/0097467 divulga el uso de un complejo de inositol-silicato de arginina que puede usarse para el tratamiento de hipertension pulmonar, enfermedad renal, aterosclerosis, hipertension, diabetes, hipercolesterolemia, hiperglucemia, insuficiencia cardiaca, enfermedad de Fabry, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asfixia perinatal, smdrome de aspiracion de meconio, septicemia por estreptococos del grupo B, hernia diafragmatica congenita, cardiopatfa isquemica, hiperhomocisteinemia, esclerosis multiple, arteritis de Takayasu, poliquistosis renal autosomica dominante, insuficiencia renal en fase terminal, cancer y hepatopatfa.
Sumario de la invencion
Segun la presente invencion, se proporciona una disolucion que tiene un pH de 6,0-8,0 que comprende un silicato como principio activo para su uso en el tratamiento de melanoma.
En una realizacion, la presente invencion describe una composicion farmaceutica que consiste esencialmente en
y un excipiente farmaceuticamente aceptable, en la que R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, un cation monovalente tal como un ion de sodio o potasio, un cation divalente, un grupo amonio cuaternario o un fragmento organico. Los cationes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y tetraalquilamonio tales como un grupo tetrametilamonio o un grupo tetrabutilamonio.
Las composiciones de la presente invencion no son un extracto de corteza de roble, tal como un extracto de corteza de roble rojo o blanco, ni los extractos de corteza de roble divulgados en las patentes estadounidenses n.os US
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7.014.870, US 6.149.947 o US 5.080.900.
En una realizacion, la composicion comprende una sal de silicato, tal como sal de silicato de sodio, potasio o litio. En otra realizacion, la composicion consiste esencialmente en una sal de silicato.
La composicion segun la presente invencion puede administrate para administracion oral, parenteral, topica, intravenosa o subcutanea.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1. Primer plano de la region intestinal de ratones sin tratar (A y B) y tratados (C y D) que contiene celulas de melanoma B16. Se les administro a los ratones tratados 100 |ig, 135 |ig y 135 |ig de silicato de sodio durante tres dfas consecutivos, respectivamente, tras la inyeccion de celulas B16.
Figura 2. Fotograffa de ratones sin tratar (panel superior) y tratados (panel inferior) que contienen celulas de melanoma B16. Se les administro a los ratones tratados 100 |ig, 50 |ig, y 50 |ig de silicato de sodio en agua esteril por via subcutanea durante tres dfas consecutivos, respectivamente, tras la administracion de celulas S180.
Figura 3. Grafica que describe la toxicidad del silicato de sodio en celulas 373 y L-929 en (A) cultivo libre de suero, y (B) cultivo de suero de ternero fetal.
Descripcion detallada de la invencion
Los presentes inventores descubrieron sorprendentemente que un silicato es adecuado para tratar melanoma.
Sin desear limitarse a ninguna teona, los inventores plantean la hipotesis de que las composiciones de la presente invencion estimulan el sistema inmunitario innato. El sistema inmunitario innato es un sistema inmunitario “primitivo” porque evoluciono en primer lugar y contiene celulas que reaccionan frente a xenoantigenos de manera no espedfica. Estan presentes celulas del sistema inmunitario innato antes de la exposicion al antfgeno, e incluyen celulas fagodticas tales como macrofagos, neutrofilos y linfocitos citoltticos naturales. El sistema inmunitario innato defiende a un hospedador frente a la infeccion por otros organismos, asf como “lucha” contra varias afecciones tales como cancer y afecciones inflamatorias; esta inmunidad natural defiende a los individuos frente a un entorno hostil.
Por tanto, las composiciones de la presente invencion dan como resultado en ultima instancia la activacion de macrofagos y, por tanto, son adecuadas para tratar una variedad de afecciones que podnan prevenirse, tratarse o al menos aliviarse mediante la profilaxis o el tratamiento con otro agente que active el sistema inmunitario innato.
Por ejemplo, a medida que crecen los tumores, producen a su vez un factor quimiotactico de macrofagos (MAF) como parte del proceso angiogenico, llevan celulas monodticas tales como macrofagos al tumor en un intento del cuerpo de combatir la afeccion. Dado que se plantea la hipotesis de que las composiciones descritas en el presente documento activan los macrofagos, la presente invencion es aplicable para su uso en la prevencion o el tratamiento de melanoma.
Composiciones
Silicato
Un silicato es un compuesto en el que la parte anionica contiene uno o mas atomos centrales de silicio rodeados por ligandos electronegativos. En una realizacion, por consiguiente, la parte anionica del silicato de la presente invencion contiene un atomo central de silicio rodeado por 3 atomos de oxfgeno.
El silicato de la presente invencion contiene una parte anionica asociada con otros iones o compuestos, tales como fragmentos organicos, peptidos o protemas (incluyendo anticuerpos) que satisfacen la valencia del anion silicato. Por ejemplo, los iones a modo de ejemplo que pueden equilibrar la carga en un anion silicato incluyen, pero no se limitan a, cualquier cation monovalente tal como litio, sodio y potasio, cualquier cation divalente tal como calcio o magnesio, y grupos amonio cuaternario, tales como tetralquilamonio, por ejemplo N(CH3)4 o N(butilo)4. En otras palabras, el ion o compuesto asociado con el anion silicato puede ser cualquier cation o grupo organico que satisfaga la valencia del anion silicato.
Las composiciones para su uso en los procedimientos terapeuticos de la presente invencion liberan un anion silicato in vivo, en las que el silicato a partir del cual se derivo el anion es el principio activo; los silicatos de la presente invencion tienen el efecto terapeutico. El anion silicato puede ser (SO3)2" y/o (ROSO2)", en los que el grupo R puede ser cualquier cation o grupo organico que satisfaga la valencia del anion silicato. El anion silicato puede volver a asociarse o no con otros componentes en el cuerpo tras la administracion.
En una realizacion, la invencion contempla una disolucion farmaceutica que comprende un excipiente
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farmaceuticamente aceptable y un compuesto segun la formula I:
SiOx(OR”)4-2x (I)
en la que x es 0 o 1. Cada aparicion de R” se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, un cation monovalente, un grupo amonio cuaternario y un fragmento organico. Alternativamente, dos R”, tomados conjuntamente, representan un ion divalente.
Los ejemplos de cationes monovalentes incluyen, pero no se limitan a, iones de metales tales como iones de litio, sodio y potasio. Los cationes divalentes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, iones de calcio, magnesio y zinc.
Los iones tetraalquilamonio se conocen bien en la tecnica. Iones a modo de ejemplo a este respecto presentan sustituyentes alquilo Ci-8 lineales o ramificados tales como metilo, etilo, propilo, butilo y octilo. Por ejemplo, el ion puede ser tetrametilamonio o tetrabutilamonio.
“Fragmentos organicos” tal como se define en el presente documento abarcan restos qmmicos tfpicos que son susceptibles de usarse en oxidos de silicio tales como la formula I anterior. Por consiguiente, en algunas realizaciones, un fragmento organico es uno seleccionado del grupo que consiste en -C(O)R1, -C(O)OR1, -C(O)N(R1)2, alquilo C i-i6 y fenilo. El sustituyente R en cada caso tal como se usa en el presente documento es H o un alquilo C1-8 lineal o ramificado. En una realizacion, el fragmento organico es alquilo C1-6, tal como alquilo C1-8. Los grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen metilo, etilo, butilo y octilo.
En una realizacion, “x” en la formula I es 0. Por consiguiente, el compuesto de formula I es Si(OR”)4. Cuando R” en cada caso es H, el compuesto se conoce comunmente como acido silfcico. Por tanto, los compuestos en los que R” es un ion o fragmento organico se denominan a menudo silicatos.
En otra realizacion, “x” en la formula I es 1. Por consiguiente, el compuesto de formula I es SiO(OR”)2. Cuando R” en cada caso es H en esta realizacion, el compuesto se conoce comunmente como acido ortosilfcico, y asf los compuestos en los que uno o mas R” es distinto de H se denominan a menudo ortosilicatos.
Las composiciones de la presente invencion tambien pueden formularse como profarmaco. Tal como se usa en el presente documento, el termino “profarmaco” significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de otra manera en condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un anion silicato. Los profarmacos pueden prepararse normalmente usando procedimientos bien conocidos, tales como aquellos descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmbh).
Tal como se usa en el presente documento, “p/v” significa peso/volumen, de tal manera que “el 1 % p/v” significa 1 gramo del componente especificado en 100 ml del volumen de lfquido. De forma similar, “p/p” significa peso/peso, de tal manera que “el 1 % p/p” significa 1 gramo del componente especificado en 100 g de peso total de la formulacion.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion consisten esencialmente en silicato o un compuesto de formula I como principio activo. En otra realizacion, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden un silicato o un compuesto de formula I, en las que la composicion comprende del 0,003 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v, de aproximadamente el 0,01 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v, de aproximadamente el 0,02 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v, del 0,05 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v, del 0,1 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, del 0,5 % p/v a aproximadamente el 45 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 45 %, de aproximadamente el 2 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, de
aproximadamente el 3 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, de
aproximadamente el 5 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de formula I; de
aproximadamente el 4 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, de
aproximadamente el 5 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, de
aproximadamente el 6 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, de
aproximadamente el 7 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, de
aproximadamente el 8 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, de
aproximadamente el 10 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, de
aproximadamente el 15 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, de
aproximadamente el 20 % p/v a aproximadamente el 50 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, del 0,005 % p/v a aproximadamente el 0,025 % p/v, de aproximadamente el 0,01 % p/v a aproximadamente el 0,02 % p/v o de aproximadamente el 0,0125 % p/v a aproximadamente el 0,0175 % p/v. En este contexto, el termino “aproximadamente” connota +/- el 0,005 %.
En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende al menos el 0,003 % p/v de silicato o un compuesto de
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formula I, al menos el 0,005 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 0,01 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 0,02 % p/v de silicato o un compuesto de
formula I, al menos aproximadamente el 0,05 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos
aproximadamente el 0,1 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 0,5 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 1,0 % de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 2,0 % p/v de silicato o a compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 3,0 % de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 4,0 % p/v de silicato o un compuesto de
formula I, al menos aproximadamente el 5,0 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos
aproximadamente el 6,0 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 7,0 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 8,0 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 9,0 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 10,0 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 12,0 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 13,0 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 15,0 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 20 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 25 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 30 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 35 % p/v de silicato o un compuesto de formula I, al menos aproximadamente el 40 % p/v de silicato o un compuesto de formula I o al menos aproximadamente el 45 % p/v de silicato o un compuesto de formula I. En este contexto, el termino “aproximadamente” connota +/- el 0,005 %.
Procedimiento de produccion
Dosificaciones y formulaciones
Un nivel de dosificacion apropiado sera generalmente de desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del paciente al dfa que puede administrarse en dosis unicas o multiples. Preferiblemente, el nivel de dosificacion sera desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 25 mg/kg al dfa; mas preferiblemente desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 10 mg/kg al dfa. Un nivel de dosificacion adecuado puede ser desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 25 mg/kg al dfa, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg al dfa, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg al dfa. Dentro de este intervalo, la dosificacion puede ser desde aproximadamente 0,005 hasta aproximadamente 0,05, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 mg/kg al dfa. En este contexto, el termino “aproximadamente” connota +/- el 1 % en mg/kg.
Sin embargo, se entendera que el nivel de dosis y la frecuencia de dosificacion espedficos para cualquier paciente particular podran variar y dependeran de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto espedfico empleado, la estabilidad metabolica y duracion de accion de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y momento de administracion, la tasa de excrecion, la combinacion de farmacos, la gravedad de la afeccion particular y la terapia a la que este sometiendose el hospedador.
El pH de la composicion de la presente invencion esta en el intervalo de 6,0-8,0, mas preferiblemente 6,5-7,8 y lo mas preferiblemente, 6,8-7,4. Adicionalmente, cuando se preparan todas las disoluciones que contienen silicato o de formula I, se someten a ultrafiltracion para retirar material polimerico o agregado. Las disoluciones que contienen silicato o de formula I estan en el intervalo de aproximadamente 1-5 mg/ml, preferiblemente 1-3 mg/ml, mas preferiblemente 1-2 mg/ml y lo mas preferiblemente 1 mg/ml. En algunas realizaciones, las disoluciones que contienen silicato y de formula I son de menos de 1 mg/ml, tal como de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml.
Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion unitaria unica que comprenden silicato o un compuesto de formula I como principio activo tambien estan abarcadas por la invencion. Las formas de dosificacion individuales de la invencion pueden ser adecuadas para aplicacion oral, mucosa (incluyendo sublingual, bucal, rectal, nasal o vaginal), parenteral (incluyendo inyeccion subcutanea, intramuscular, en bolo, intraarterial o intravenosa), transdermica o local (inyeccion directa, tecnicas de microcirugfa o aplicacion topica, incluyendo aplicacion topica a la superficie de la piel asf como aplicacion topica a una herida o un organo al descubierto). La presente invencion tambien contempla un procedimiento para suministro orientado de un silicato o un compuesto de formula I, tal como un sistema de suministro de farmaco local que dirige la administracion del silicato o un compuesto de formula I a una diana particular. Un ejemplo de un mecanismo de este tipo incluye un sistema de suministro de farmaco basado en cateter, un implante recubierto con un silicato o un compuesto de formula I, y un material de sutura recubierto con un silicato o un compuesto de formula I.
Los ejemplos de formas de dosificacion incluyen formas de dosificacion lfquidas adecuadas para administracion oral o mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones lfquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite), disoluciones y elixires; y formas de dosificacion lfquidas adecuadas para la administracion parenteral a un paciente. Estas y otras maneras en las que formas de dosificacion espedficas abarcadas por esta invencion variaran unas de otras resultaran facilmente evidentes para los expertos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack
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Publishing, Easton PA (1990).
Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion tipicas comprenden uno o mas portadores, excipientes o diluyentes. Los expertos en la tecnica de la farmacia conocen bien excipientes adecuados, y se proporcionan ejemplos no limitativos de excipientes adecuados en el presente documento. Que un excipiente particular sea adecuado para la incorporacion en una composicion farmaceutica o forma de dosificacion depende de una variedad de factores bien conocidos en la tecnica incluyendo, pero sin limitarse a, la manera en la que se administrara la forma de dosificacion a un paciente. La idoneidad de un excipiente particular tambien puede depender de los principios activos espedficos en la forma de dosificacion.
Los expertos en la tecnica conocen bien vehnculos adecuados que pueden usarse para proporcionar formas de dosificacion parenteral de la invencion. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: agua para inyeccion USP; vehnculos acuosos tales como, pero sin limitarse a, inyeccion de cloruro de sodio, solucion de Ringer, inyeccion de dextrosa, inyeccion de cloruro de sodio y dextrosa, e inyeccion de Ringer lactato; vehnculos miscibles con agua tales como, pero sin limitarse a, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehnculos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de mafz, aceite de semillas de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. Otros vehnculos incluyen acetona, etanol, 1,3-butanodiol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o pomadas, que no son toxicos y son farmaceuticamente aceptables. Pueden anadirse tambien si se desea cremas hidratantes o humectantes a composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion topicas. Se conocen bien en la tecnica ejemplos de tales componentes adicionales. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Dependiendo del tejido especifico que vaya a tratarse, pueden usarse componentes adicionales antes de, conjuntamente con, o de manera posterior al tratamiento con principios activos de la invencion. Por ejemplo, pueden usarse potenciadores de la penetracion para ayudar en el suministro de principios activos al tejido. Los potenciadores de la penetracion adecuados incluyen, pero no se limitan a: acetona; diversos alcoholes tales como etanol, alcohol oleflico y tetrahidrofunlico; sulfoxidos de alquilo tales como dimetilsulfoxido; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; calidades de Kollidon (povidona, polividona); urea; y diversos esteres de azucar solubles o insolubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitano).
Puede ajustarse tambien el pH de una composicion farmaceutica o forma de dosificacion, o del tejido al que se aplica la composicion farmaceutica o forma de dosificacion, para mejorar el suministro de uno o mas principios activos. Se describen anteriormente intervalos de pH preferidos. De manera similar, puede ajustarse la polaridad de un portador disolvente, su fuerza ionica o tonicidad para mejorar el suministro. Pueden anadirse tambien compuestos tales como estearatos a las composiciones farmaceuticas o formas de dosificacion para alterar ventajosamente la hidrofilia o lipofilia de uno o mas principios activos asf como para mejorar el suministro. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehnculo lipfdico para la formulacion, como agente emulsionante o tensioactivo, y como agente de potenciacion del suministro o de potenciacion de la penetracion. Pueden usarse diferentes sales, hidratos o solvatos de los principios activos para ajustar adicionalmente las propiedades de la composicion resultante.
Las formulaciones para inyeccion se pueden presentar en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de multiples dosis, opcionalmente con un conservante anadido. La composicion de esta invencion puede adoptar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehnculos aceitosos o acuosos, tal como se describio anteriormente, y puede contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. La composicion tambien puede formularse usando un excipiente farmaceuticamente aceptable. Tales excipientes se conocen bien en la tecnica, pero normalmente seran una disolucion acuosa fisiologicamente tolerable. Las disoluciones fisiologicamente tolerables son aquellas que son esencialmente no toxicas. Los excipientes preferidos pueden ser o bien inertes o bien potenciadores.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion que son adecuadas para administracion oral pueden presentarse como lfquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Tales formas de dosificacion contienen cantidades predeterminadas de principios activos, y pueden prepararse mediante procedimientos de farmacia que conocen bien los expertos en la tecnica. Vease generalmente Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
La invencion abarca ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas compuestos que reducen la tasa a la que se descompondra un principio activo. Tales compuestos, que en el presente documento se denominan “estabilizadores,” incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como acido ascorbico, tampones de pH o tampones salinos.
En la presente invencion tambien se contemplan formulaciones de liberacion controlada. Los productos farmaceuticos de liberacion controlada pueden mejorar la terapia farmacologica con respecto a lo conseguido por sus homologos no controlados. De manera ideal, el uso de una preparacion de liberacion controlada disenada de
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manera de optima en el tratamiento medico se caracteriza por una cantidad mmima de farmaco (compuesto que contiene el principio activo o el principio activo solo) que se emplea para curar o controlar la afeccion en una cantidad de tiempo minima. Las ventajas de las formulaciones de liberacion controlada incluyen actividad ampliada del principio activo, frecuencia de dosificacion reducida y cumplimiento aumentado por parte del paciente. Ademas, las formulaciones de liberacion controlada pueden usarse para afectar al momento de aparicion de la accion u otras caractensticas, tales como, niveles en sangre del principio activo y, por tanto, pueden afectar a la aparicion de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).
La mayona de las formulaciones de liberacion controlada se disenan para liberar inicialmente una cantidad de farmaco que produce de inmediato el efecto terapeutico deseado, y liberar gradualmente y de manera continua otras cantidades de farmaco para mantener este nivel de efecto terapeutico o profilactico a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante de farmaco en el cuerpo, el farmaco debe liberarse desde la forma de dosificacion a una tasa que reemplazara la cantidad de farmaco que esta metabolizandose y excretandose del cuerpo. La liberacion controlada de un principio activo puede estimularse por diversas condiciones incluyendo, pero sin limitarse a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiologicas o compuestos.
Las composiciones de la presente invencion tambien pueden prepararse en combinacion con otros principios activos de tal manera que la composicion comprenda silicato o un compuesto de formula I como el primer principio activo, y uno o mas de otros principios activos.
Por ejemplo, se conoce bien el uso de un adyuvante para potenciar una respuesta inmunitaria normal a circunstancias tales como vacunacion. Muchos adyuvantes ralentizan la liberacion de antigeno en el cuerpo y formandose de ese modo un deposito de antigeno que se libera gradualmente y proporciona asf un estfmulo antigenico prolongado. Por ejemplo, antigenos que persisten normalmente durante solo unos pocos dfas pueden retenerse en el cuerpo durante varias semanas por medio de adyuvantes. Por tanto, la respuesta inmunitaria a un antfgeno presente en una vacuna puede aumentarse mediante la inclusion de un adyuvante y una cantidad eficaz de una composicion que contiene un silicato o un compuesto de formula I de la presente invencion.
Por consiguiente, en otra realizacion, las composiciones de la presente invencion pueden comprender un antfgeno, un adyuvante eficaz para potenciar una respuesta inmunitaria, y un silicato o un compuesto de formula I.
Un silicato o un compuesto de formula I “purificado”, incluyendo una sal de un compuesto de formula I o un silicato tal como se describe en el presente documento, se refiere a un silicato o un compuesto de formula I sustancialmente puro, que esta sustancialmente libre, esencialmente libre o libre de otro compuesto. La pureza del silicato o un compuesto de formula I se refiere al silicato o un compuesto de formula I antes de su formulacion en una composicion farmaceutica.
En una realizacion, el silicato o compuesto de formula I en la composicion farmaceutica tiene preferiblemente un peso molecular menor de 1000 Dalton y mas preferiblemente, menor de 500 Dalton.
En aun otra realizacion, el silicato o un compuesto de formula I de la presente invencion puede hacerse pasar a traves de carbon activado. Por ejemplo, una disolucion de un silicato o compuesto de formula I puede hacerse pasar a traves de un filtro de carbon activado al final de una jeringa antes de la administracion.
Procedimientos terapeuticos
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” se refieren a la erradicacion o mejora de una enfermedad o los smtomas asociados con una enfermedad. En determinadas realizaciones, tales terminos se refieren a minimizar la propagacion o empeoramiento de la enfermedad que resulta de la administracion de uno o mas agentes terapeuticos a un paciente con tal enfermedad.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “prevenir”, “que previene” y “prevencion” se refieren a la prevencion de la aparicion, recafda o propagacion de la enfermedad en un paciente que resulta de la administracion de un agente terapeutico.
El termino “cantidad eficaz” tal como se usa en el presente documento se refiere a una cantidad de silicato o un compuesto de formula I suficiente para proporcionar un beneficio terapeutico o profilactico en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o para retrasar o minimizar los smtomas asociados con una enfermedad. Ademas, una cantidad terapeuticamente eficaz con respecto a un silicato o un compuesto de formula I significa la cantidad de agente terapeutico solo, o en combinacion con otras terapias, que proporciona un beneficio terapeutico en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad. Usado en relacion con un silicato o un compuesto de formula I, el termino puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los smtomas o las causas de enfermedad, o potencia la eficacia terapeutica de o produce sinergia con otros agentes terapeuticos.
Un “paciente” incluye un animal (por ejemplo, vaca, caballo, oveja, cerdo, gallina, pavo, codorniz, gato, perro, raton, rata, conejo o cobaya), en una realizacion un mairnfero tal como un animal no primate y un primate (por ejemplo,
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mono y humano), y en otra realizacion un humano. En una realizacion preferida, un paciente es un humano. En realizaciones espedficas, el paciente es un lactante, nino, adolescente o adulto humano.
Las composiciones que contienen silicato o los compuestos de formula I de la presente invencion no son toxicos para todas las celulas por igual sino que parecen ser citotoxicos para celulas que estan “sometidas a estres” (por ejemplo, celulas infectadas por virus, celulas tumorales, etc.).
Los siguientes ejemplos no limitantes se facilitan solamente a modo de ilustracion y no han de considerarse limitaciones de esta invencion. Hay muchas variaciones evidentes dentro del alcance de esta invencion.
EJEMPLO 1: Modelos metastasicos
Modelo de melanoma
Se administraron por via intravenosa un millon de celulas de melanoma B16 a 3 ratones (grupo experimental), y se proporcionaron 600.000 celulas B16 a un grupo de control de 3 ratones. 3 dfas mas tarde, se trataron 3 ratones con 100 |ig de silicato de sodio en PBS (por via intravenosa), 135 |ig de silicato de sodio en agua (por via intraperitoneal) y 135 |ig de silicato de sodio en agua (por via intraperitoneal) en los dfas 4, 5 y 6 tras la administracion por via i.v. de celulas B16, respectivamente. Se muestra un raton tratado a modo de ejemplo del grupo experimental en las figuras 1C y D y no tema evidencias de tumores en la cavidad peritoneal. A la inversa, los ratones sin tratar conteman mas de 60 tumores en la cavidad peritoneal (62, 64 y 71 tumores en cada uno de los tres ratones). Veanse las figuras 1A yB.
Modelo de sarcoma
Se les inyectaron por via intraperitoneal dos millones de celulas S180 a 8 ratones. 3 dfas mas tarde, se les administro entonces por via subcutanea 100 |ig, 50 |ig y 50 |ig de silicato de sodio en agua esteril a 4 ratones en los dfas 4, 5 y 6 tras la inyeccion por via i.p. de celulas S180, respectivamente. En el dfa 14 tras la administracion de celulas S180, los cuatro ratones de control sin tratar mostraron ascitis extensa y para el dfa 23, todos hadan fallecido. Sin embargo, los 4 ratones tratados no mostraron signos de ascitis y permanecieron sanos mas alla de 45 dfas.
EJEMPLO 2: Modelo de melanoma subcutaneo
Se les inyectaron por via subcutanea un millon de celulas de melanoma B16 a cuatro ratones, dos en el grupo experimental, dos en el grupo de tratamiento. Tres dfas mas tarde, se les inyectaron por via subcutanea 135 |ig de silicato de sodio en el mismo sitio del raton en el grupo de tratamiento durante tres dfas consecutivos. Tras la administracion de las celulas de melanoma B16, el grupo de control solo recibio PBS. La figura 2 demuestra que 2 semanas tras la inyeccion inicial de celulas tumorales, los ratones tratados no teman signos visibles de un tumor (figura 2, panel inferior), mientras que el raton sin tratar tema un tumor visible (figura 2, panel superior).
EJEMPLO 3: Toxicidad de silicato de sodio en celulas 3T3 y L-929 en cultivo
Se hicieron crecer por separado celulas 3T3 y L-929 en ausencia y presencia de suero. Tal como se proporciona en la figura 3, se anadieron cantidades variables de silicato de sodio por ml de PBS al cultivo despues de hacerse crecer las celulas hasta aproximadamente el 30-50 % de confluencia. Se representa la estimulacion del crecimiento por debajo del eje X y se muestra la citotoxicidad por encima del eje X. Los datos demuestran que las celulas tumorales (L-929) se destruyen a concentraciones por encima de 10 |ig/ml de silicato de sodio, mientras que el crecimiento de celulas no tumorales (3T3) esta soportado e incluso se estimula ligeramente a traves de mayores concentraciones de silicato de sodio, y no se destruyen hasta al menos 100 |ig/ml de silicato de sodio. Las celulas se destruyen mediante necrosis. Por tanto, el silicato de sodio no es toxico para todas las celulas tumorales y no tumorales por igual sino que parece ser espedfico para celulas tumorales.
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. Una disolucion que tiene un pH de 6,0-8,0 que comprende un silicato como principio activo para su uso en el tratamiento de melanoma.5
- 2. Una disolucion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende una sal de silicato.
- 3. Una disolucion para su uso segun la reivindicacion 2, en la que la composicion comprende una sal de10 silicato de sodio, potasio o litio.
- 4. Una disolucion para su uso segun cualquier reivindicacion anterior, formulada para administracion oral, parenteral, topica, intravenosa o subcutanea.15 5. Una disolucion para su uso segun cualquier reivindicacion anterior, que tiene un pH de 6,5-7,8.
- 6. Una disolucion para su uso segun la reivindicacion 1, que comprende 1-5 mg/ml del silicato.
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