ES2280948T3 - Composiciones de vacunas basadas en gangliosidos para administracion por via subcutanea. - Google Patents
Composiciones de vacunas basadas en gangliosidos para administracion por via subcutanea. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2280948T3 ES2280948T3 ES04715239T ES04715239T ES2280948T3 ES 2280948 T3 ES2280948 T3 ES 2280948T3 ES 04715239 T ES04715239 T ES 04715239T ES 04715239 T ES04715239 T ES 04715239T ES 2280948 T3 ES2280948 T3 ES 2280948T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- vssp
- acgm3
- vaccine
- compositions
- gangliosides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 claims 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 abstract description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 4
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 abstract description 2
- 108010030416 proteoliposomes Proteins 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- GIVLTTJNORAZON-HDBOBKCLSA-N ganglioside GM2 (18:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 GIVLTTJNORAZON-HDBOBKCLSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000011337 individualized treatment Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Se describen composiciones vacunales donde se combinan gangliósidos y el complejo de proteínas de membrana externa (CPME) de N. meningitidis para formar proteoliposomas de muy pequeño tamaño (VSSP) que están destinadas a la administración subcutánea. Estas composiciones no requieren del empleo adicional de adyuvantes. Las composiciones descritas permiten tratamientos inmunológicos con gangliósidos, especialmente N-AcGM3/VSSP y N-GcGM3/VSSP, que presentan ventajas debido a que son menos agresivas en el lugar de la inyección, y pueden ser utilizadas de manera más simple y con menos molestias para los pacientes.
Description
Composiciones de vacunas basadas en gangliosidos
para administración por vía subcutánea.
La presente invención se refiere a composiciones
de vacuna para administración subcutánea que contienen gangliosidos
útiles para el tratamiento inmunológico de enfermedades autoinmunes,
enfermedades infecciosas y tumores, sin ningún adyuvante
adicional.
Desde hace mucho tiempo se conoce la intención
de utilizar tratamientos inmunológicos en enfermedades autoinmunes
y cáncer, por ejemplo la Patente
US-A-4965198 describe el uso del
gangliosido GM2 en prevención y la terapia de tales enfermedades.
En la Patente EP-A-661061 presentada
y en la Patente US-A-6149921 se
describen composiciones de vacuna para estimular o aumentar la
respuesta inmune contra un gangliosido que consiste en un inmunógeno
y un adyuvante inmunológico.
Los inmunógenos descritos son: VSSP
(proteoliposomas de muy pequeño tamaño) constituido por la
asociación de los gangliosidos N-AcetilGM3 y
N-GlicolilGM3 a partir de: (N-AcGM3)
y (N-GcGM3), con el complejo de proteína de membrana
externa (OMP) de Neisseria meningitidis.
Tales inmunógenos serán denominados en este
documento N-AcGM3/VSSP y
N-GcGM3/VSSP; son de muy pequeño tamaño y
prácticamente invisibles al microscopio electrónico, solubles en
agua y con una mayor capacidad de flotación.
Para las composiciones de vacuna descritas en
los documentos EP-A-661061 y
US-A-6149921 fue requerida la
utilización de un adyuvante, tal como el bien conocido adyuvante
incompleto de Freund.
En la Patente
WO-A-02145746 presentada, se
describen composiciones de vacuna que contienen (A) uno o varios
antígenos con baja inmunogenicidad; (B) VSSP con gangliosidos
incorporados principalmente N-AcGM3/VSSP y
N-GcGM3/VSSP; y (C) eventualmente uno o varios
adyuvantes.
En la publicación de Carr A. et al.,
publicada en Melanoma Research, 2001, vol. 11, págs.
219-227, se describe la actividad antitumoral de una
vacuna que contiene el gangliosido de N-AcGM3 en
ratones que tienen el melanoma B16.
En tal artículo también es estudiada la
influencia de la presencia de un adyuvante inmunológico,
especialmente el adyuvante completo de Freund o incompleto de Freund
como el adyuvante Montanide ISA 51. Las vacunas fueron
administradas intramuscularmente y la conclusión que surge es que
los ratones inmunizados con N-AcGM3/VSSP, con
cualquiera de los adyuvantes, Freund o Montanide ISA 51, mostraron
respuestas anti-N-AcGM3 de IgM y IgG
en la semana 8ª (Tabla 1). Al contrario, la vacuna de
N-AcGM3/VSSP sin ningún adyuvante no mostró ninguna
respuesta inmunogénica (página 223, columna derecha).
Por lo tanto, el estado de la técnica muestra
que las vacunas que contienen el VSSP conjugado con gangliosidos
deben ser formuladas con adyuvantes, principalmente el de Freund
(completo o incompleto) o Montanide ISA 51.
Sin embargo es muy conocido que cuando son
administrados parenteralmente, tales adyuvantes, particularmente el
adyuvante completo de Freund, provoca algunos efectos secundarios
inoportunos tales como inflamación crónica en el sitio de
inyección, granulomas eventuales y abscesos estériles o necrosis
ulcerativa en tejidos. El Montanide ISA 51 es menos agresivo, pero
también puede causar algunos trastornos inflamatorios.
Sería muy deseable desde el punto de vista de
sus aplicaciones en los tratamientos inmunológicos de enfermedades
autoinmunes, infecciosas y tumorales disponer de nuevas
composiciones de vacuna de gangliosidos que sean menos agresivas en
el sitio de inyección y que pudrieran ser usadas más fácilmente con
menos inconvenientes para los pacientes.
Los autores de la presente invención han
descubierto que las vacunas basadas en gangliosidos formuladas con
VSSP, cuando se administran subcutáneamente pueden ser usadas sin
ningún adyuvante siempre que todavía estén presentes las propiedades
inmunológicas relevantes.
Los objetivos de la presente invención son
nuevas composiciones de vacuna incluidas en el VSSP, preferiblemente
N-AcGM3/VSSP y N-GcGM3/VSSP, que no
contienen ningún adyuvante inmunológico y que se administran
subcutáneamente.
También se describe en la presente invención un
método para el tratamiento de un paciente que requirió un refuerzo
de su respuesta inmunológica que consiste en la administración
subcutánea de las composiciones de vacuna de gangliosido,
preferiblemente N-AcGM3/VSSP y
N-GcGM3/VSSP, que no contienen ningún adyuvante
inmunológico.
También se describen en la presente invención
composiciones de vacuna de N-AcGM3NSSP y/o
N-GcGM3/VSSP que no contienen otros componentes
antígenos diferentes de gangliosidos o cualquier otro adyuvante
inmunológico y que se administran subcutáneamente.
Los objetivos de las composiciones de vacuna de
la presente invención consisten en la disolución o la dispersión
acuosa de uno o varios gangliosidos y su inclusión en el OMP del
N. meningitidis (VSSP), capaces de estimular la respuesta
inmunológica por administración subcutánea sin ningún adyuvante
inmunológico adicional.
Los VSSP son asociaciones hidrófobas de
gangliosidos altamente estables con el complejo de proteína de la
membrana externa de Neisseria meningitidis, sin necesidad de
enlaces covalentes. Tales sistemas de
gangliosidos-proteínas son descritos detalladamente
en las Patentes EP-A-661061 y
US-A-6149921, y también en
diferentes publicaciones por ejemplo, Estévez et al. Vaccine,
1999; vol. 18 (1-2): págs. 190-197.
En tales documentos también se describe el procedimiento para
obtenerlos.
Entre los gangliosidos incluidos en VSSP son una
preferencia de la presente invención N-AcGM3 y
N-GcGM3, sobre todo es preferido
N-AcGM3.
Una descripción detallada de la inmunogenicidad
tanto de gangliosidos conjugados como de su aplicación como
antineoplásicos y estimulantes de la inmunidad adquirida puede ser
encontrada en los documentos antedichos y en el artículo de
revisión de Bitton R. et al., Oncology Reports (2002),
Vol. 9, págs. 267-276, y en comunicaciones
recientes y reuniones científicas, por ejemplo, el 6º Congreso
latinoamericano de Inmunología que se celebró en La Habana el 9 de
Diciembre de 2002, la comunicación de Sáurez G. et al.
"Phase I clinical trial of the ganglioside cancer vaccine
N-Acetil-GM3/VSSP/Montanide ISA 51
in advanced breast cancer patients".
Las composiciones de vacuna que no contienen
otros componentes antigénicos que gangliosidos son el objeto
preferido de la invención sobre todo siendo preferidos aquellos que
contienen como único componente inmunogénico
N-AcGM3 (N-AcGM3/VSSP) y/o
N-GcGM3 (N-GcGM3/VSSP), siendo sobre
todo preferidas aquellas que contienen sólo
N-AcGM3NSSP.
El objeto de las composiciones de vacuna de la
presente invención son soluciones o una dispersión acuosa del VSSP
que puede contener eventualmente otros disolventes no tóxicos, no
irritantes y compatibles con agua normalmente usados en productos
farmacéuticos para el uso parenteral como podría ser el
polietilenglicol.
La concentración de gangliosido conjugado en las
soluciones o dispersiones acuosas no es crítico y puede estar en el
intervalo de 0,03%-3% (p/v), preferiblemente entre el 0,04% y el
2,5% (p/v). El intervalo de dosis de SC administrados, usado para
las vacunas referidas en la presente invención, está entre 50 \mug
y 2,4 mg, preferiblemente entre 200 \mug y 2 mg.
Una característica esencial de las composiciones
de vacuna objeto de esta invención es que son diseñadas para ser
administradas subcutáneamente sin ningún adyuvante inmunológico
adicional.
Los adyuvantes inmunológicos son usados con
frecuencia en formulaciones de vacuna. Tales adyuvantes favorecieron
la acción inmunogénica de formas diferentes:
- -
- Creando un deposito de antígeno en el sitio de inyección que libera o administra el antígeno en una forma sistemática.
- -
- Ayudando al antígeno a alcanzar el bazo y los nodos de linfa por la formación de micro-gotas aceitosas fácilmente atrapadas por los macrófagos
- -
- Activando directamente o indirectamente las células implicadas en la respuesta inmune.
- -
- La mayor parte de adyuvantes inmunológicos conocidos son: Freund, completo e incompleto, Montanide ISA, adyuvantes de Ribi, TiterMax de Hunter, sales de aluminio, adyuvante de Gerbu, QS-21, etc.
Sorprendentemente y de improviso los autores de
la presente invención han encontrado que cuando las vacunas de
gangliosidos/VSSP son administradas, los adyuvantes SC pueden ser
completamente eliminados. Esto ha sido, a pesar del estado de la
técnica anterior, excluido casi completamente para la administración
intramuscular.
Por lo tanto, la presente invención representa
ventajas innegables casi todas referidas a los problemas
inflamatorios mencionados localmente derivados del uso de
adyuvantes. Esto es un método de vacunación con gangliosidos
simples, eficaz y menos agresivo para los pacientes.
En los Ejemplos siguientes se incluyen detalles
experimentales comparativos permitiendo demostrar la eficacia
inmunológica de la composición de vacuna sin contener adyuvantes
inmunológicos.
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3 de la patente US-A-6149921
fue preparada una composición de vacuna acuosa (tampón
Tris-HCl) que contenía 2,4 mg/mL de
N-AcGM3/VSSP. A una alícuota de tal composición de
inmunógeno fue añadido el mismo volumen del adyuvante Montanide ISA
51 (Seppic París, Francia). Al mismo tiempo fue añadido a otra
alícuota de un volumen idéntico de tampón
Tris-HCl.
Dos composiciones de vacuna fueron
obtenidas:
- A:
- Solución acuosa que contiene 1,2 mg/mL de N-AcGM3/VSSP.
- B:
- Emulsión agua/aceite que contiene 1,2 mg/mL de N-AcGM3/VSSP.
Fueron seleccionados 50 ratones C57BL/6 hembras
con un peso corporal entre 18-20 g, y fueron
organizados en 5 grupos experimentales de 10 animales cada uno.
- Los animales del Grupo 1 (control) fueron inoculados intramuscularmente, en los días 0, 14, 28 y 42, con 0,1 mL de solución salina de tampón fosfato (PBS).
- Los animales del Grupo 2 fueron inoculados intramuscularmente, en los días 0, 14, 28 y 42, con 0,1 mL de composición de vacuna B (120 \mug de N-AcGM3/VSSP).
- Los animales del Grupo 3 (control) fueron inoculados subcutáneamente, en los días 0, 14, 28 y 42, con 0, 1 mL (PBS).
- Los animales del Grupo 4 fueron inoculados subcutáneamente, en los días 0, 14, 28 y 42, con 0,1 mL de composición de vacuna B (120 \mug de N-AcGM3/VSSP).
- Los animales del Grupo 5 fueron inoculados subcutáneamente, en los días 0, 14, 28 y 42, con 0,1 mL de composición de vacuna A (120 \mug de N-AcGM3/VSSP).
Los ratones en todos los Grupos fueron expuestos
el día 63 con 5 x 10^{3} células de melanoma MB16F10
subcutáneamente (0,2 mL).
Los animales fueron tratados con tratamientos
individualizados el día 0 y fueron determinados los parámetros
siguientes dos veces por semana: volumen de tumor, supervivencia, y
tiempo de progresión.
Los resultados obtenidos fueron los
siguientes:
En la Figura 1 se muestra la cinética del
crecimiento tumoral de cada grupo experimental. La prueba U de
Mann-Whitney (para muestras independientes) fue
usada para evaluar la significación estadística en los grupos
apareados de valores de volúmenes de tumor de animales tratados con
tratamientos individualizados el día 33 después de la exposición del
tumor.
Este método estadístico es especialmente
apropiado para la evaluación de esta clase de experimentos en los
cuales hay una dispersión natural de los datos relacionados con un
acontecimiento biológico.
El valor p representa la probabilidad asociada
con el valor práctico calculado a partir de la muestra y permite
definir la proximidad del valor \alpha (importancia) calculada por
la gráfica estadística y los datos reales que validan la hipótesis
nula (p> 0,05).
\newpage
Los resultados son mostrados en la Figura 1 y
Tabla 1:
A partir de la Figura 1 y la Tabla 1 puede
observarse que los ratones en el Grupo 5, vacunados subcutáneamente
con una composición objeto de la presente invención muestran una
disminución significativa en el volumen tumoral en relación con
otros grupos en el experimento y los controles correspondientes.
Este parámetro evalúa la capacidad de la
vacunación para aumentar el ciclo vital de los animales inmunizados
para un tumor tan mortal como el MB16. El parámetro es medido en
días comparándose con la supervivencia en los animales no tratados.
Para la significación estadística se usa la prueba de
Log-Rank.
Los valores obtenidos son mostrados en la Figura
2 y la Tabla 2. En la Tabla 2 la expresión grupo de referencia X
significa el grupo que es comparado con cada columna.
Estos resultados demostraron que los ratones
incluidos en el Grupo 5, SC vacunado con la formulación objeto de la
presente invención mostraron la supervivencia más larga después de
la inoculación del tumor.
El tiempo de progresión es un parámetro que
evalúa el período que tiene un tumor para ser evidente en cada
animal individualmente, medido desde el momento de la inoculación.
En la Tabla 3 se muestran los resultados:
Para los ratones que no habían desarrollado
ningún tumor en el momento de la finalización del experimento la
progresión fue considerada como 60 días.
El impacto en la prolongación del tiempo de
progresión es obviamente un parámetro muy deseado para obtener
diferencias significativas de una vacuna contra el cáncer y de
acuerdo con los resultados observados en la Tabla 3 los animales
del Grupo 5, vacunados con SC con la composición objeto de VSSP de
la presente invención, mostraron los resultados positivos más
relevantes.
En los Grupos 4 y 5, correspondientes a la
vacunación subcutánea con y sin adyuvante, fue observado un animal
con regresión del tumor. En el animal del Grupo 4 el tumor fue
mensurable en el día 19 de la inoculación manteniendo prácticamente
ningún crecimiento hasta el día 35 que fue encontrado negativo. El
ratón del Grupo 5 mostró la presencia de tumor por palpación el día
26 de la inoculación y fue anotado como negativo el día 29.
Los resultados de los experimentos mostraron que
la composición de vacuna objeto de esta invención aumentaba el
tiempo de supervivencia y el tiempo de la progresión, disminuyendo
al mismo tiempo la velocidad de crecimiento tumoral de un modo
significativo en relación con el grupo de control tratado con
PBS.
Por otra parte la administración de una
composición de vacuna que contiene el adyuvante Montanide ISA 51
sólo protegió administrado intramuscularmente mostrando una
ineficacia total cuando se administraba subcutáneamente.
En resumen, la vacunación subcutánea con las
composiciones de vacuna objeto de esta invención mostró resultados
superiores en relación con los resultados obtenidos con la vía
intramuscular con las composiciones de vacuna que contenían el
adyuvante tipo Montanide.
La Figura 1 representa un gráfico que muestra la
evolución del volumen de tumor en 5 Grupos de animales sometidos a
tratamientos de vacuna diferentes y expuestos a tumores
malignos.
La Figura 2 representa un gráfico que permite
apreciar el parámetro de supervivencia en los 5 Grupos de animales
experimentales.
Claims (5)
1. Composiciones de vacuna que contienen
una disolución o dispersión acuosa de uno o varios gangliosidos
incluidos en VSSP, en las que los gangliosidos incluidos en VSSP son
seleccionados entre N-AcGM3 y
N-GcGM3 sin ningún adyuvante adicional, capaces de
estimular la respuesta inmune por administración subcutánea sin
ningún adyuvante inmunológico adicional.
2. Una composición de vacuna de acuerdo
con la reivindicación 1, en la que el gangliosido incluido en VSSP
es N-AcGM3.
3. Composiciones de vacuna de acuerdo
con la reivindicación 1, que contiene como únicos componentes
inmunológicos N-AcGM3/VSSP y/o
N-GcGM3/VSSP.
4. Una composición de vacuna de acuerdo
con la reivindicación 3, que contiene como único componente
N-AcGM3/VSSP.
5. El uso de la composición de vacuna de
las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de una composición
farmacéutica para la administración subcutánea para el tratamiento
de pacientes que requieren un refuerzo de su respuesta
inmunológica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU20030047A CU23257A1 (es) | 2003-02-27 | 2003-02-27 | COMPOSICIONES VACUNALES A BASE DE GANGLIOSIDOS PARA LA ADMINISTRACION SUBCUTáNEA |
| CU472003 | 2003-02-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2280948T3 true ES2280948T3 (es) | 2007-09-16 |
Family
ID=40091613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04715239T Expired - Lifetime ES2280948T3 (es) | 2003-02-27 | 2004-02-27 | Composiciones de vacunas basadas en gangliosidos para administracion por via subcutanea. |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8591917B2 (es) |
| EP (1) | EP1604683B1 (es) |
| JP (1) | JP4729475B2 (es) |
| KR (1) | KR100703570B1 (es) |
| CN (1) | CN100418576C (es) |
| AR (1) | AR043377A1 (es) |
| AT (1) | ATE353668T1 (es) |
| AU (1) | AU2004216554B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0407854B1 (es) |
| CA (1) | CA2535214C (es) |
| CL (1) | CL2004000374A1 (es) |
| CR (1) | CR7965A (es) |
| CU (1) | CU23257A1 (es) |
| CY (1) | CY1106668T1 (es) |
| DE (1) | DE602004004768T2 (es) |
| DK (1) | DK1604683T3 (es) |
| EA (1) | EA008905B1 (es) |
| EC (1) | ECSP055978A (es) |
| EG (1) | EG26446A (es) |
| ES (1) | ES2280948T3 (es) |
| GE (1) | GEP20074120B (es) |
| HK (1) | HK1087630A1 (es) |
| HR (1) | HRP20050763A2 (es) |
| IL (1) | IL170355A (es) |
| LT (1) | LT5351B (es) |
| LV (1) | LV13400B (es) |
| MY (1) | MY139811A (es) |
| NZ (1) | NZ541952A (es) |
| PE (1) | PE20040955A1 (es) |
| PT (1) | PT1604683E (es) |
| RS (1) | RS20050664A (es) |
| SI (1) | SI1604683T1 (es) |
| TN (1) | TNSN05209A1 (es) |
| TW (1) | TWI344372B (es) |
| UA (1) | UA80859C2 (es) |
| UY (1) | UY28207A1 (es) |
| WO (1) | WO2004075811A2 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CU24534B1 (es) * | 2017-11-06 | 2021-07-02 | Ct Inmunologia Molecular | Adyuvantes nano-particulados que contienen variantes sintéticas del gangliósido gm3 |
| CU20170173A7 (es) * | 2017-12-27 | 2019-11-04 | Ct Inmunologia Molecular | Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965198A (en) | 1985-12-24 | 1990-10-23 | Konica Corporation | Monoclonal antibody and method of manufacturing hybridoma producing the same |
| CU22420A1 (es) * | 1993-12-29 | 1996-01-31 | Centro Inmunologia Molecular | Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer |
| US6149921A (en) * | 1993-12-29 | 2000-11-21 | Centro De Inmunologia Molecular | Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment |
| PE20020572A1 (es) * | 2000-12-06 | 2002-07-31 | Centro Inmunologia Molecular | Preparaciones para potenciar la inmunogenicidad de antigenos poco inmunogenicos |
| US20030108574A1 (en) * | 2001-08-21 | 2003-06-12 | Jennings Harold J. | Carbohydrate-based whole cell cancer vaccines |
-
2003
- 2003-02-27 CU CU20030047A patent/CU23257A1/es unknown
-
2004
- 2004-02-24 PE PE2004000186A patent/PE20040955A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-24 AR ARP040100571A patent/AR043377A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-25 TW TW093104808A patent/TWI344372B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-26 MY MYPI20040641A patent/MY139811A/en unknown
- 2004-02-26 CL CL200400374A patent/CL2004000374A1/es unknown
- 2004-02-27 DK DK04715239T patent/DK1604683T3/da active
- 2004-02-27 UA UAA200508381A patent/UA80859C2/xx unknown
- 2004-02-27 SI SI200430262T patent/SI1604683T1/sl unknown
- 2004-02-27 CA CA2535214A patent/CA2535214C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 PT PT04715239T patent/PT1604683E/pt unknown
- 2004-02-27 RS YUP-2005/0664A patent/RS20050664A/sr unknown
- 2004-02-27 GE GEAP20048952A patent/GEP20074120B/en unknown
- 2004-02-27 WO PCT/CU2004/000003 patent/WO2004075811A2/es active IP Right Grant
- 2004-02-27 BR BRPI0407854-3A patent/BRPI0407854B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 CN CNB2004800052015A patent/CN100418576C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 JP JP2006501455A patent/JP4729475B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 KR KR1020057015531A patent/KR100703570B1/ko active IP Right Grant
- 2004-02-27 UY UY28207A patent/UY28207A1/es unknown
- 2004-02-27 NZ NZ541952A patent/NZ541952A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 AT AT04715239T patent/ATE353668T1/de active
- 2004-02-27 EP EP04715239A patent/EP1604683B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 ES ES04715239T patent/ES2280948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 US US10/547,164 patent/US8591917B2/en active Active
- 2004-02-27 EA EA200501367A patent/EA008905B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 DE DE602004004768T patent/DE602004004768T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 AU AU2004216554A patent/AU2004216554B2/en not_active Expired
-
2005
- 2005-08-18 IL IL170355A patent/IL170355A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-20 EG EGPCTNA2005000479A patent/EG26446A/en active
- 2005-08-24 EC EC2005005978A patent/ECSP055978A/es unknown
- 2005-08-26 CR CR7965A patent/CR7965A/es unknown
- 2005-08-26 TN TNP2005000209A patent/TNSN05209A1/en unknown
- 2005-08-29 LV LVP-05-110A patent/LV13400B/en unknown
- 2005-09-02 HR HR20050763A patent/HRP20050763A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-09-21 LT LT2005087A patent/LT5351B/lt not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-14 HK HK06107889.3A patent/HK1087630A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-26 CY CY20071100556T patent/CY1106668T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2317708T3 (es) | Composiciones adyuvantes de saponia mejorada y metodos relacionados con las mismas. | |
| RU2349342C2 (ru) | Менингококковые вакцины для введения через слизистую оболочку | |
| ES2943385T3 (es) | Compuesto modificador de la respuesta inmunitaria lipidada y su uso médico | |
| ES2881541T3 (es) | Composición neumocócica multivalente de conjugado de polisacárido-proteína | |
| JP5746721B2 (ja) | 同時の化学療法及び免疫療法 | |
| ES2352780B2 (es) | Lipopolisacárido de ochrobactrum intermedium contra la sepsis. | |
| ES2369550T3 (es) | Formulación de adyuvante para administración en mucosas. | |
| BRPI0910036B1 (pt) | kit compreendendo um primeiro administrador para via intra-venosa de um complexo de lipídio catiônico-dna (cldc) e um segundo administrador de uma vacina | |
| US20150359864A1 (en) | Pharmaceutical composition containing peptides | |
| ES2652114T3 (es) | Una disolución que contiene silicato para uso en el tratamiento de melanoma | |
| BR112012022059B1 (pt) | Vacina de mucosa produtora de uma iga de mucosa antígenoespecífica e igg do sangue e método para produzir uma vacina de mucosa | |
| ES2280948T3 (es) | Composiciones de vacunas basadas en gangliosidos para administracion por via subcutanea. | |
| JP2020182486A5 (es) | ||
| ES2401635T3 (es) | Emulsión adyuvante y método para usar dicha emulsión | |
| US20160193326A1 (en) | Vaccine Compositions for Drug Addiction | |
| ES2929631T3 (es) | Administración intradérmica de una composición de inmunoglobulina G | |
| JPS6236501B2 (es) | ||
| Tomai et al. | Toll-like receptor 7 and 8 agonists for vaccine adjuvant use | |
| US20240024444A1 (en) | Combined Preparation | |
| RU2521513C1 (ru) | Применение этония в качестве адъюванта для производства сорбированной противоящурной вакцины | |
| WO2008084125A2 (es) | Procedimiento para la preparacion de una vacuna frente a la escuticociliatosis en peces marinos en cultivo | |
| BR102017000820A2 (pt) | Intradérmic administration of immunoglobulin g preparation |