TWI344372B - Ganglioside based vaccine compositions for subcutaneous administration - Google Patents
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Description
1344372 ⑴ 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於用於皮下投服之疫苗組成物’其含有可用 於自體免疫疾病、傳染病和腫瘤之免疫治療中的神經節苷 脂，且不需任何額外之佐劑。 【先前技術】 長久以來，吾人已知自體免疫疾病和腫瘤之免疫治療 的槪念’例如：US -A-4 965 1 98專利中描述使用神經節苷脂 GM2來預防和治療這類疾病。在已提出之專利案EP-A· 661061和專利案US-A-6149921中描述使用疫苗組成物 (其主要爲免疫原和免疫佐劑）來刺激或增加對抗神經節苷 脂之抗體反應。 所描述之免疫原有：經由結合N_乙醯基GM3和N -乙 醇基G Μ 3神經節苷脂（以下記爲N _ A c G μ 3和n - G c G Μ 3 )與 來自腦膜炎奈瑟氏菌之外膜蛋白質複合物（〇ΜΡ)所構成之 VSSP(極小之蛋白脂粒）^ 以下將ϋ類免疫原稱爲N-AcGM3/ VSSP和Ν· GcGM3/ VSSP;其尺寸非常小，且在電子顯微下並無法實 際看到’可溶於水，並具增加之漂浮力。 在EP-A-661061和US-A-614992】中所描述之疫苗組 成物中必須使用佐齊！I ’如：爲人熟知之佛洛德氏不完全佐 劑。 在已提出之專利W〇-A_02】45746中描述含有下列物 (2) (2)1344372 質之疫苗組成物：（A)—或多種具低致免疫力的抗原；（B)帶 有倂入之神經節苷脂的VSSP，主要爲N-ACGM3/ VSSP和 N-GcGM3/VSSP;及（C)最後，一或多種佐劑。 在 Carr A.等人之刊載於 Melanoma Research, 2001， Vol.l], pp 219-227的論文中描述含有N-AcGM3神經節苷 脂之疫苗在帶有黑色瘤B16之小鼠體內的抗腫瘤活性。 在該篇文章中亦硏究免疫佐劑（尤其是弗洛德氏完全 佐劑或不完全之似弗洛德氏佐劑蒙塔奈（Montanide) ISA 5 1 )存在之影響。此疫苗係經由肌肉內途徑投服，其中所 得到的結論爲：以N · A c G Μ 3 / V S S P加上任一佐劑（弗袼德 氏或蒙塔奈）來免疫接種小鼠時可在第8週（表1)顯示出 IgM和IgG抗-N-AcGM3反應。相反的，不加任何佐劑之 N-AcGM3/ VSSP疫苗不會顯示出任何致免疫性反應（第 22 3頁，右欄）。 因此，該技術教示：含有結合神經節苷脂之VSSP的疫 苗應與佐劑，主要爲弗洛德氏佐劑（完全或不完全）或蒙塔 奈ISA 51，一起調配。 然而，吾人熟知：當將這類佐劑，尤其是弗洛德氏完 全佐劑，經腸胃道外之途徑投服時，將可激發某些不便之 副作用，如：在注射部位中之慢性發炎，而最後在組織中 出現肉芽腫及無菌膿腫或潰瘍性壞死。蒙塔奈I S A 5 1 雖較不具侵略性，但亦可引起某些炎症。 從在自體免疫疾病、傳染病和腫瘤之免疫治療中之用 途的觀點來看，吾人非常需要能在注射部位較不具侵略 -6- (3) (3)1344372 性，且較容易使用，並對患者較無不便的新神經節苷脂疫 苗組成物。 本發明之作者已發現當將以VSSP調配之以神經節苷 脂爲底質的疫苗經由皮下途徑投服時，其可不加佐劑使 用，且仍具有相關之免疫學性質。 本發明之目標爲包含不加任何免疫佐劑之VSSP的新 疫苗組成物，該VSSP宜爲N-ACGM3/ VSSP和N-GCGM3/ VSSP，且此新疫苗組成物係經由皮下投服。 本發明之目標還有一種用來治療需要加強其免疫反應 之患者的方法，此方法主要爲經皮下投服不含任何免疫佐 劑的神經節苷脂疫苗組成物，宜爲N-A cGM 3/ VSSP和N-GcGM3/ VSSP。 本發明之目標亦爲不含有其它與神經節苷脂不同之抗 原成分，或任何其它免疫佐劑，且係經由皮下投服的N-AcGM3/ VSSP 及 / 或 N-GcGM3/ VSSP 疫苗組成物。 【發明內容】 本發明之疫苗組成物目標主要爲將一或多種神經節苷 脂及其內含物溶解或水性分散於腦膜炎奈瑟氏菌之〇Mp 中（VSSP) ’其可經由皮下投服來刺激免疫反應，而不需加 入任何額外之免疫佐劑。 V S S P爲局度穩定之神經節苷脂與腦膜炎奈瑟氏菌外 膜蛋白質複合物之疏水結合物，其並不需要共價連結。這 類神經節苷脂-蛋白質系統詳細說明於EP-A-66】061和 (4) 1344372 US-A-614992] ’ 禾 b 不同之刊物中，如：Estdves et al·，Vaccine，1999;Vol. 18(1-2):ρρ 190·197。在這類文件 中亦描述取得它們的程序。 包含在V S S Ρ中的神經節苷脂中，較適合用於本發明 者爲 N-ACGM3 和 N-GcGM3，尤以 N-ACGM3 更佳。
此二種經結合之神經節苷脂的致免疫性及其作爲抗癌 劑和後天免疫刺激劑之用途的詳細說明可在上述文件，及 下歹1J 回顧文件：Bitton R. Et al.,Oncology Rep〇rts(2002)，V〇l 9, pp 267·276,以及最近之通訊和科學 會議’如：The 6th Latin-American Congress of Immunology5which took place in Havana on December 9, 2〇〇2,此係於200年12月9曰於哈耳那舉行中找到。
不含除了神經節苷脂外之其它抗原成分的疫苗組成物 爲本發明之較佳目標，以那些含有N-AcGM3(N-AcGM3/ VSSP)及 /或 N-GcGM3(N-GcGM3/ VSSP)作爲其唯一之致免 疫成分者較佳，尤以僅含N-AcGM3/VSSP者更佳。 本發明之疫苗組成物目標爲V S S P的溶液或水溶性分 散液’其最後可含有其它正規用於非經腸胃道途徑之製藥 中的非·毒性、非-剌激性，可與水相容之溶劑，如：可爲聚 乙二醇。 在溶液或水溶性分散液中之結合的神經節苷脂濃度並 不嚴苛’其可在0.03%_3%(重量/體積）之範圍內，宜介於 〇.〇4%和2.5%(重量/體積）之間。本發明中所指之疫苗的經 皮下投服的劑量範圍係介於50微克和2·4毫克之間，宜 •8- (5) 1344372 介於200微克和2毫克之間。 本發明之疫苗組成物目標的必要特性爲其係設計成可 經由皮下投服，且不需任何額外之免疫佐劑。 免疫佐劑常用於疫苗調和物中。這類佐劑以不同方式 . 支持致免疫作用： . -在注射部位製造一抗原貯庫，以有系統的形式釋放 或釋出抗原。 -透過形成可很容易地由巨噬細胞捕捉之油性微滴來 φ 幫助抗原到達脾臟及淋巴結。 -直間或間接活化涉及免疫反應之細胞。 -最有名之免疫佐劑爲：弗洛德氏佐劑（完全和不完 全），蒙塔奈ISA 、利比（Ribi)佐劑 '杭特氏最高滴定濃 度（Hunter's TiterMax)、錦鹽、吉布（Gerbu)佐劑 ' QS-21，等。 令人驚訝且意外地，本發明之作者已發現當將神經節 苷脂/ VSSP經皮下投服時，可完全排除佐劑。也就是， 鲁 不論先前之技術狀態，幾乎完全排除經肌肉內途徑投服。 因此，當考慮到所提及之那些因爲使用佐劑而局部衍 生的發炎問題時，本發明代表幾乎無可否定的優點。此爲 一種以神經節苷脂簡單進行之有效、對患者較無侵略性的 ‘ 免疫接種方法。 下列實施例中包括比較性之實驗細節，以證明不含免 疫佐劑之疫苗組成物的免疫有效性。 -9 - (7) (7)1344372 第5組動物係在第〇、M、28和42天’經皮下途徑 接種〇.1毫升之疫苗組成物A(]20微克之N-ACGM3/ * VSSP)。 在第63天，以5xl03個細胞之黑色瘤MB16F10(0.2 · 毫升）經皮下途徑挑戰所有組中之小鼠。 · 從第0天開始將動物個別處理，並每週測定二次下列 變數：腫瘤體積、存活及開始擴展的時間。 下列爲所得結果： # 腫瘤體積： 在第1圖中顯示來自各實驗組之腫瘤生長動力。在腫 瘤挑戰後之第 33天，使用曼-惠尼（Mann-Whitney)(雙 尾）U檢定來評估經個別處理動物之腫瘤體積値的配對組 中的統計學顯著性。 本統計方法特別適合用來評估這類其中涉及生物項目 之資料具有自然離勢的實驗。 φ P値代表與從樣本計算出之實際値相關的機率，並可 . 用來定義α値之近似度（顯著性）’此α値係從史塔迪圖 ν (stadigraph)和確認虛無假設（ρ>〇·〇5)之實際資料計算出。 結果顯示於第1圖和表]中。 -11 - (8) 1344372 表1.-免疫接種對腫瘤體積的影響 組別 腫瘤體積（cm3 ) 第33天 平均値 曼一惠尼Up値（雙尾） 第1組 6,53 ___ 第2組 3,99 0,46a 第3組 6,63 _ 第4組 4,11 0,1 2b 第5組 1,89 0,01 c a: p値爲第2組對第1組之比較結果 b: p値爲第4組對第3組之比較結果 c: p値爲第5組對第3組之比較結果 從第1圖和表1中可見到：相對於實驗中之其它組及 相對應之對照組，以本發明之組成物目標經皮下途徑進行 免疫接種之第5組中的小鼠顯示出顯著下降之腫瘤體積。 存活 此變數係用來評估免疫接種在增加被免疫化（對與 MB 1 6具相同致命力之類的腫瘤進行免疫接種）之動物的壽 命的能力。每天與未處理過之動物中的存活情形進行比較 以測量此變數。使用對數-標等檢定（Log-Rank test)來決定 統計上之顯著性。 所得結果顯示於第2圖和表2中。表2中，參考組 -12- (9) 1344372 別X —詞意指與各擱相比較之組別。 表2.根據對數-標等檢定之存活時間統計 組 存活（ 天數） P P P 中間 中位數 (參考組 (參考組 (參考組 別1 ) 別3) 別5) 第 1 組 3 5 33 _ 一 一 第 2 組 43 3 6 0,06 — 0,26 第 3 組 40 40 — 一 0,002 第 4 組 42 40 一 0,53 0,13 第 5 組 52 53 — 0,002 — 這些結果證明在接種腫瘤後，以本發明之調合物目標 經皮下途徑進行免疫接種之第5組中的小鼠顯示出最長之 存活期。 參 開始擴展之時間 · 間始擴展之時間爲用來評估使各動物體內之腫瘤個別 明顯化所需之時間期的變數，其係從接種的那一刻起開始 . 測量。結果顯示於表3中： -13- (10) 1344372 表3 . 恨據對數· 標等檢定之開始擴展時間的統計 組 開始擴展之時間 P P P (天數） (參考組 (參考組 (參考組 中間 中位數 別1 ) 別3 ) 別5) 第1組 19 19 _ _ — 第2組 32 19 0,02 一 0,5 第3組 19 19 _ _ 0,004 第4組 23 19 一 0,5 0,06 第5組 3 7 26 — 0,004 —
在結束實驗時尙未發展出任何腫瘤之小鼠的擴展時間 被視爲6 0天。 對延長腫瘤開始擴展之時間的影響力顯然爲一種在抗 癌疫苗中非常需要取得顯著差異的變數，而根據表3中所 觀察到之以本發明VSSP組成物目標經皮下途徑進行免疫 接種之第5組中的小鼠的結果顯示出較相關之陽性結果。 腫瘤消退 觀察第4和第5組中（相當於加上佐劑和不加上佐劑 來進行皮下免疫接種）之動物的腫瘤消退情形。在第4組 動物中，於接種後之第]9天可測量到腫瘤，但其實際上 維持無任何生長，直到第3 5天。第5組老鼠顯示在接種 後之第26天可藉觸診察覺到腫瘤存在，並且直到第29天 仍記載爲陰性。 -14 - (11) (11)1344372 總體評估 - 實驗結果顯示本發明之疫苗組成物目標可增加存活時 間及開始擴展之時間，同時，相對於以P B S處理之對照 - 組，其可顯著降低腫瘤生長速度。 ·
另一方面，含蒙塔奈ISA 51佐劑之疫苗組成物僅可 在經肌肉內途徑投服時具保護作用，而當經皮下途徑投服 時則完全無效。 II 總結，以本發明之疫苗組成物目標進行皮下免疫接種 時所得之結果顯示出較以含蒙塔奈 I S A 5 1佐劑之疫苗組 成物進行肌肉內免疫接種時所得者來得優越。 【圖式簡單說明】 第1圖代表顯示出5組接受不同疫苗處理，及以惡性 瘤挑戰之動物體內的腫瘤體積的評估圖形。 第2圖代表可用來察知在5組實驗動物中之存活變數 β 的圖形。 . -15-
Claims (1)
1344372
‘丨跑fl和正替說 拾 附件5 ： 第9 3 1 0 4 8 0 8號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國98年11月24日修正 1.—種含有含括於極小蛋白脂粒（VSSP)中之一或多 種選自N·乙醯基GM3神經節苷脂或N-乙醇醯基GM3神 經節苷脂的神經節苷脂的溶液或水溶性分散液之疫苗組成 物，其經由皮下投服後能剌激免疫反應而無需任何額外之 免疫佐劑。 2 ·如申請專利範圍第1項之疫苗組成物，其中該含 括於極小蛋白脂粒（V S S P )中之神經節苷脂爲N -乙醯基 G Μ 3神經節苷脂。 3.如申請專利範圍第1項之疫苗組成物，其中該組 成物不含有不同於神經節苷脂之其他抗原。
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