PT1604683E - Composições de vacina subcutaneamente administradas tendo por base gangliósido - Google Patents
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Description
ΕΡ1604683 1
DESCRIÇÃO
"COMPOSIÇOES DE VACINA SUBCUTANEAMENTE ADMINISTRADAS TENDO POR BASE GANGLIÓSIDO " Área técnica: A presente invenção refere-se a composições de vacina para a administração subcutânea que contêm gangliósidos úteis para o tratamento imunológico das doenças auto-imunes, doenças infecciosas e tumores, sem nenhum adjuvante adicional.
Estado da técnica anterior Há muito tempo que se sabe da intenção de utilizar-se enquanto tratamento imunológico de doenças auto-imunes e cancro, por exemplo a patente dos EUA-A-4965198 descreve a utilização do gangliósido GM2 na prevenção e terapia das referidas doenças. Na patente preenchida EP-A-661061 e na patente US-A-6149921, as composições de vacina são descritas de modo a estimular ou aumentar a resposta do anticorpo relativamente a um gangliósido que consista num imunogénio e num adjuvante imunológico.
Os imunogénios descritos são: VSSP (proteolipos-somas de tamanho muito pequeno) constituídos pela associação dos gangliósidos N-AcetilGM3 e N-GlicolilGM3 de agora em diante: (N-AcGM3) e (N-GcGM3), com o complexo da proteína da membrana externa (OMP) da Neisseria meningitidis. 2 ΕΡ1604683
Tais imunogénios de agora em diante serão denominados N-AcGM3/VSSP e N-GcGM3/VSSP; eles são de tamanho muito pequeno e praticamente invisíveis ao microscópio electrónico, solúveis em água e com capacidade flutuação aumentada.
Para as composições de vacina descritas em EP-A-661061 e US-A-6149921 a utilização de um adjuvante, tal como o muito conhecido adjuvante incompleto de Freund, foi requerida.
Na patente preenchida WO-A-02145746 são descritas as composições de vacina que contêm (A) um ou mais antigénio com imunogenicidade baixa; (B) VSSP com gangli-ósidos incorporados principalmente N-AcGM3/VSSP e N-GcGM3/VSSP; e (C) eventualmente um ou mais adjuvantes.
No artigo de Carr A. et al., publicado na Mela-noma Research, 2001, Vol. 11, pág. 219-227, é a descrita a actividade anti-tumoral de uma vacina contendo gangliósido N-AcGM3 em ratos que transportam o melanoma B16.
No referido artigo a influência da presença de um adjuvante imunológico, especialmente o adjuvante de Freund completo ou o de Freund incompleto como o adjuvante de Montanide ISA 51, é também estudado. As vacinas foram administradas intramuscularmente e a conclusão emergente é que os ratos imunizados com N-AcGM3/VSSP, com qualquer dos 3 ΕΡ1604683 adjuvantes, de Freund ou de Montanide ISA 51, apresentaram respostas de igM e de IgG anti-N-AcGM3 na 8a semana (Tabela 1) . Contrariamente, a vacina de N-AcGM3/VSSP sem nenhum adjuvante não mostrou nenhuma resposta imunogénica (página 223, coluna direita).
Consequentemente o estado da técnica ensina que as vacinas que contêm VSSP conjugadas com gangliósidos devem ser formuladas com adjuvantes, principalmente o Freund (completo ou incompleto) ou o Montanide ISA 51.
No entanto é muito bem sabido que quando são administrados parentericamente, tais adjuvantes, particularmente o adjuvante completo de Freund, provocam alguns efeitos secundários inconvenientes tais como a inflamação crónica no local da injecção, granulomas eventuais e abcesso estéril ou necrose ulcerosa nos tecidos. O Montanide ISA 51 é mais menos agressivo mas também pode causar algumas desordens inflamatórias.
Seria muito desejável do ponto da vista das suas aplicações nos tratamentos imunológicos de doenças auto-imunes, infecções e tumores ter novas composições de vacina de gangliósidos que são menos agressivas no local da injecção e que poderiam mais facilmente ser utilizadas com menos inconvenientes para os pacientes.
Os autores da presente invenção descobriram que as vacinas formuladas tendo por base gangliósido com VSSP, 4 ΕΡ1604683 quando administradas subcutaneamente podem ser utilizadas sem nenhuns adjuvantes enquanto estiverem ainda presentes as propriedades imunológicas relevantes.
Os objectivos da presente invenção são novas composições de vacina incluídas em VSSP, preferivelmente N-AcGM3/VSSP e N-GcGM3/VSSP, que não contêm nenhum adjuvante imunológico e são administradas subcutaneamente. É também descrito na presente invenção um método para o tratamento de um paciente que requeira um reforço da sua resposta imunológica que consiste na administração subcutânea das composições de vacina de gangliósido, preferivelmente N-AcGM3/VSSP e N-GcGM3/VSSP, que não contêm nenhum adjuvante imunológica. É também descrito na presente invenção composições de vacina de N-AcGM3NSSP e/ou N-GcGM3/VSSP que não contêm outros componentes antigénicos diferentes dos gangliósidos ou de todos os outros adjuvantes imunológicos e são administradas subcutaneamente.
Descrição pormenorizada da invenção
Os objectivos das composições de vacina da presente invenção consistem na dissolução ou a dispersão aquosa de um ou mais gangliósidos e a sua inclusão no OMP da N. meningitidis (VSSP), capaz de estimular a resposta imunológica através da administração subcutânea sem nenhum adjuvante imunológico adicional. 5 ΕΡ1604683
Os VSSP são associações hidrofóbicas altamente estáveis do gangliósido com o complexo exterior da proteína da membrana de Neisseria meningitidis, sem a necessidade de ligações covalentes. Tais sistemas de gangliósidos-pro-teinas são descritos em pormenor nas patentes EP-A-661061 e US-A-6149921, e também em diferentes publicações por exemplo, em Estévez et al.r Vaccine, 1999; Vol. 18(1-2): pág. 190-197. Nos referidos documentos é também descrito o procedimento para obtê-los.
Entre os gangliósidos incluídos em VSSP resulta uma preferência da presente invenção o N-AcGM3 e o N-GcGM3, sendo especialmente preferido o N-AcGM3.
Uma descrição pormenorizada da imunogenicidade de ambos os gangliósidos conjugados bem como a sua aplicação como agentes anti-cancerigenos e estimulantes da imunidade adquirida pode ser encontrada nos documentos anteriormente mencionados e no artigo de revisão: Bitton R. et al.r Oncology Reports (2002), Vol 9, pág. 267-276, e em comunicações recentes e em reuniões cientificas por exemplo The 6th Latin-American Congresso of Immunology que ocorreu em Havana a 9 de Dezembro, 2002, na comunicação de Sáurez G. et al. "Phase I clinicai trial of the ganglioside câncer vaccine N-Acetyl-GM3/VSSP/Montanide ISA 51 in advenced breast câncer patients".
As composições de vacina que não contêm outros 6 ΕΡ1604683 componentes antigénicos do que os gangliósidos são o objec-to preferido da invenção sendo especialmente preferidas aquelas que contêm como componente imunogénico único o N-AcGM3 (N-ACGM3/VSSP) e ou o N-GCGM3 (N-GcGM3/VSSP), sendo especialmente preferido aquelas que contêm somente N-ACGM3NSSP.
As composições de vacina objecto da presente invenção são soluções ou dispersões aquosas de VSSP que podem eventualmente conter outros dissolventes não tóxicos, não irritantes compatíveis com água, utilizados normalmente em farmacêuticos para a utilização parentérica como podia ser o polietilenoglicol. A concentração do gangliósido conjugado nas soluções ou nas dispersões aquosas não é crítica e pode ser na escala 0,03 % - 3 % (p/v), preferivelmente entre 0,04 % e 2,5 % (p/v). A escala das doses administradas SC, utilizadas para as vacinas referidas na presente invenção, está entre 50 pg e 2, 4 mg, preferivelmente entre 200 pg e 2,
Uma característica essencial das composições de vacina, objecto desta invenção, é que estão designadas serem administradas subcutaneamente sem nenhum adjuvante imunológico adicional.
Os adjuvantes imunológicos são utilizados frequentemente em formulações de vacina. Tais adjuvantes favorecem a acção imunogénica de modos diferentes: 7 ΕΡ1604683
Criação de um depósito de antigénio no local da injec-ção libertando ou disponibilizando o antigénio de uma forma sistemática.
Ajuda do antigénio a alcançar o espleno e os nós linfáticos com a formação de micro-gotas oleosas facilmente prendidas pelos macrófagos
Activação directamente ou indirectamente das células envolvidas na resposta imune. A maioria dos adjuvantes imunológicos conhecidos é: de Freund, completos e incompletos, de Montanide ISA, adjuvantes de Ribi, Hunter's TiterMax, sais de alumínio, adjuvante de Gerbu, QS-21, etc.
Surpreendentemente e inesperadamente os autores da presente invenção verificaram que quando as vacinas de gangliósidos/VSSP são administradas SC os adjuvantes podem ser completamente eliminados. Isto foi, apesar do estado da técnica anterior, excluído quase completamente para a administração intramuscular.
Consequentemente a presente invenção representa vantagens inegáveis quase sempre quando se refere a problemas inflamatórios derivados localmente da utilização de adjuvantes. Este é um método de vacinação somente com os gangliósidos, com eficácia e menos agressiva para os pacientes.
Nos seguintes exemplos os pormenores experimen ΕΡ1604683 tais comparativos são incluídos permitindo demonstrar a eficácia imunológica da composição de vacina sem conter adjuvantes imunológicos.
Exemplo 1:
Utilizando o procedimento descrito no exemplo 3 da patente US-A-6149921 uma composição aquosa de vacina foi preparada (tampão Tris-HCl) contendo 2,4 mg/mL de N-AcGM3/VSSP. A uma alíquota da referida composição do imu-nogénio adicionou-se o mesmo volume de adjuvante de Montanide ISA 51 (Seppic Paris, França). A uma outra alíquota adicionou-se ao mesmo tempo um volume idêntico do tampão Tris-HCl. Obteve-se duas composições de vacina: A: Solução aquosa contendo 1,2 mg/mL de N-AcGM3/VSSP. B: Emulsão W/O contendo 1,2 mg/mL de N-AcGM3/VSSP.
Foram seleccionados 50 ratos C57BL/6 fêmeas com uma massa corporal entre 18-20 g, e organizados em 5 grupos experimentais de 10 animais cada um.
Os animais do Grupo 1 (controlo) foram inoculados intramuscularmente, nos dias 0, 14, 28 e 42, com 0,1 mL do tampão de fosfato salino (PBS).
Os animais do grupo 2 foram inoculados intramuscularmente, nos dias 0, 14, 28 e 42, com 0,1 mL da composição de vacina B (120 μρ de N-AcGM3/VSSP). 9 ΕΡ1604683
Os animais do grupo 3 (controlo) foram inoculados subcutaneamente, nos dias 0, 14, 28 e 42, com 0,1 mL (PBS).
Os animais do grupo 4 foram inoculados subcutaneamente, nos dias 0, 14, 28 e 42, com 0,1 mL da composição de vacina B (120 pg de N-AcGM3/VSSP).
Os animais do grupo 5 foram inoculados subcutaneamente, nos dias 0, 14, 28 e 42, com 0,1 mL de composição de vacina A (120 μρ de N-AcGM3/VSSP).
Os ratos de todos os grupos foram desafiados subcutaneamente no dia 63 com células de 5xl03 do melanoma MB16F10 (0,2 mL).
Os animais foram individualizados desde o dia 0 e os seguintes parâmetros foram determinados duas vezes por semana: volume, sobrevivência, e tempo de progressão do tumor.
Os resultados obtidos eram os seguintes:
Volume do tumor:
Na figura 1 apresenta-se o crescimento do tumor cinético de cada grupo da experiência. O teste de Mann-Mann-Whitney U (bilateral) foi utilizado para avaliar o significado estatístico nos grupos emparelhados de valores 10 ΕΡ1604683 dos volumes do tumor dos animais individualizados no 33° dia após o desafio do tumor.
Este método estatístico é especialmente apropriado para a avaliação deste tipo de experiências em que há uma dispersão natural dos dados relacionados com um evento biológico. O valor de p representa a probabilidade associada com o valor prático calculado da amostra e permite definir a proximidade do valor de Alfa (significância) calculado pelo estadígrafo e pelos dados reais que validam a hipótese nula (p > 0,05)
Os resultados são apresentados na Figura 1 e na
Tabela 1.
Tabela 1 - Efeito da vacinação no volume do tumor
Grupos Volume do Tumor (cm3) Dia 33 Média Valores de p para U Mann-Whitney (bilateral) Grupo 1 6,53 - Grupo 2 3,99 0, 46a Grupo 3 6,63 - Grupo 4 4,11 0, 12b Grupo 5 1,89 0, 01c a: valor de p como resultado da comparação do Grupo 2 vs. Grupo 1 b: valor de p como resultado da comparação do Grupo 4 vs. Grupo 3 c: valor de p como resultado da comparação do Grupo 5 vs. Grupo 3 11 ΕΡ1604683
Desde a Figura 1 e da Tabela 1 pode verificar-se que ratos no Grupo 5, vacinados subcutaneamente com a composição objecto da presente invenção, apresentam uma diminuição significativa no volume do tumor relativamente aos outros grupos na experiência e nos controlos correspondentes.
Sobrevivência
Este parâmetro avalia a capacidade da vacinação aumentar a extensão de vida dos animais imunizados para um tumor tão letal quanto ο MB16. O parâmetro é medido nos dias comparando com a sobrevivência nos animais não tratados. Para a significância estatística utiliza-se o teste Log-Rank.
Os valores obtidos são apresentados na Figura 2 e na Tabela 2. Na tabela 2 a frase o grupo da referência X significa o grupo que é comparado com cada coluna.
Tabela 2. Estatística do tempo de sobrevivência de acordo com o teste Log-Rank.
Grupos Sobrevivência (dias) P (grupo 1 de referência) P (grupo 3 de referência) P (grupo 5 de referência) média mediana Grupo 1 35 33 _ - - Grupo 2 43 36 0,06 _ 0,26 Grupo 3 40 40 _ _ 0, 002 Grupo 4 42 40 _ 0,53 0,13 Grupo 5 52 53 - 0, 002 - 12 ΕΡ1604683
Estes resultados demonstraram que os ratos incluídos no Grupo 5, vacinados SC com o objecto da formulação da presente invenção apresentaram a sobrevivência a mais longa após a inoculação do tumor.
Tempo de progressão O tempo de progressão é um parâmetro que avalia o período que leva o tumor a estar evidente em cada animal individualmente, medido desde o momento da inoculação. Na Tabela 3 são apresentados os resultados:
Tabela 3. Estatística do tempo de progressão de acordo com o teste Log-Rank.
Grupos Tempo de progressão (dias) p (grupo 1 de referência) P (grupo 3 de referência) P (grupo 5 de referência) média mediana Grupo 1 19 19 _ _ _ Grupo 2 32 19 0,02 _ 0, 5 Grupo 3 19 19 _ _ 0,004 Grupo 4 23 19 _ 0,5 0,06 Grupo 5 37 26 - 0, 004 -
Para os ratos que não tinham desenvolvido nenhum tumor no tempo de conclusão da experiência a progressão foi considerada como 60 dias. O impacto em prolongar o tempo de progressão é 13 ΕΡ1604683 obviamente um parâmetro muito pretendido para obter diferenças significativas numa vacina contra o cancro e de acordo com os resultados observados na Tabela 3 os animais do Grupo 5, vacinados SC com a composição de VSSP objecto da presente invenção, apresentou os resultados positivos mais relevantes.
Regressão do tumor
Nos grupos 4 e 5, observou-se um animal com regressão do tumor correspondendo à vacinação subcutânea com e sem adjuvante. No animal do Grupo 4 o tumor foi medido no 19° dia da inoculação mantendo-se praticamente sem nenhum crescimento até o dia 35 o que se considerou negativo. 0 rato do Grupo 5 mostrou a presença do tumor por palpação no dia 26 da inoculação e foi registado como negativo no 29° dia.
Avaliação Total
Os resultados das experiências mostraram que o objecto da composição de vacina desta invenção aumentou o tempo de sobrevivência e o tempo para a progressão, ao mesmo tempo que diminuiu a velocidade de crescimento do tumor de um modo significativo em relação ao grupo de controle tratado com PBS.
Por outro lado a administração de uma composição de vacina que contém o adjuvante Montanide ISA 51 protegido 14 ΕΡ1604683 somente quando administrado intramuscularmente mostrando a total ineficácia quando administrado subcutaneamente.
Resumindo a vacinação subcutânea com o objecto das composições de vacina desta invenção mostrou resultados superiores em relação aos resultados obtidos com o modo intramuscular com as composições de vacina que contêm um adjuvante do tipo Montanide.
Breve descrição das figuras. A Figura 1 representa um gráfico que apresenta a evolução do volume do tumor em 5 Grupos de animais submetidos aos diferentes tratamentos de vacina e desafiados com os tumores malignos. A Figura 2 representa um gráfico que permite apreciar o parâmetro da sobrevivência nos 5 Grupos de animais da experiência.
Lisboa, 26 de Abril de 2007
Claims (5)
- ΕΡ1604683 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composições de vacina que contêm uma dissolução ou uma dispersão aquosa de um ou mais qangliósidos incluídos em VSSP, em que os gangliósidos incluídos em VSSP são seleccionados de entre N-AcGM3 e N-GcGM3 sem nenhum adjuvante adicional, capazes de estimular a resposta imune através da administração subcutaneamente sem qualquer adjuvante imunológico adicional.
- 2. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1 em que o gangliósido incluído em VSSP é N-AcGM3.
- 3. Composições de vacina de acordo com a reivindicação 1 que contém como componentes imunológicos únicos N-ACGM3/VSSP e/ou N-GCGM3/VSSP.
- 4. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 3 que contém como componente único N-AcGM3/VSSP.
- 5. Utilização da composição de vacina de acordo com as reivindicações de 1 a 4 para o fabrico de uma composição farmacêutica para administração subcutânea para o tratamento dos pacientes que requerem um reforço da sua resposta imunológica. Lisboa, 26 de Abril de 2007
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