KR20060003857A - 피하 투여용 갱글리오사이드 기재 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피하 투여를 위한 극소형 프로테오리포좀(VSSP)을 형성하기 위하여 갱글리오사이드와 N. 메닝기티디스의 외부 멤브레인 프로테인 복합체(OMPC)를 조합한 백신 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 부가적인 보조제의 사용을 필요로 하지 않는다. 상기 조성물은 이들이 주입 부위에 덜 공격적이고, 환자에 덜 불편하게 보다 용이하게 사용될 수 있다는 사실을 갖는 유익한 갱글리오사이드, 특히 N-AcGM3/VSSP 및 N-GcGM3/VSSP로 면역학적 치료를 가능하게 한다.
갱글리오사이드, N-AcGM3/VSSP, N-GcGM3/VSSP, 면역학적 치료
Description
본 발명은 부가적인 보조제 없이 자가면역 질환, 감염성 질환 및 종양의 면역학적 치료에 유용한 갱글리오사이드를 포함하는 피하 투여용 백신 조성물에 관한 것이다.
갱글리오사이드는 장기간 동안, 자가면역 질환 및 암의 면역학적 치료로 사용하기 위한 의도로 공지되어 왔으며, 예를 들어 미국특허USA-A-4965198호는 이러한 질병의 예방 및 치료에 있어서 갱글리오사이드 GM2의 사용을 기술하고 있다. 유럽특허출원 EP-A-661061호 및 미국특허 USA-A-6149921호에서는, 면역원 및 면역학적 보조제에 있는 갱글리오사이드에 대해 항체 반응을 고무하거나 증진하는 백신 조성물이 기술되어 있다.
기술되어진 면역원은 이후 (N-AcGM3) 및 (N-GcGM3)로 지칭되는 N-아세틸GM3및 N-글리코릴GM3 갱글리오사이드와 나이세리아 메닝지티디스(Neisseria meningitidis)으로부터의 외부 멤브레인 프로테인 콤플렉스(outer membrane protein complex; OMP)와의 연계에 의해 구성된 VSSP (극소형 프로테오리포좀; very small size proteoliposomes)이다. 이후 이러한 면역원은 N-AcGM3/VSSP와 N- GcGM3/VSSP로 지칭되고 이들은 극히 적은 사이즈로 실질적으로 전자현미경으로 볼 수 없고 수용성이고 증진된 부유성을 가진다.
유럽특허 EP-A-661061 및 미국특허 USA-A-6149921에 기술된 백신 조성물에 있어서, 아주 잘 알려진 프레운드 인컴플릿 어쥬번트(Freund incomplete adjuvant)와 같은 보조제의 사용이 요구된다.
특허출원 WO-A-02145746호에서는, (A) 낮은 면역원성을 갖는 하나 이상의 항원; (B) 주로 N-AcGM3/VSSP 및 N-GcGM3/VSSP인 합체된 갱글리오사이드를 갖는 VSSP; 및 (C) 최종적으로 하나 이상의 보조제를 포함하는 백신 조성물이 개시되어 있다.
Melanoma Research, 2001, Vol. 11, pp 219-227에 발표된 Carr A. 등의 논문에는, 멜라노마(melanoma) B16을 가지는 마우스에 N-AcGM3 갱글리오사이드를 포함하는 백신의 항-종양 활성이 기술되어 있다.
이 논문에서는, 면역학적 보조제, 특히 컴플릿 프레운드스 어쥬번트(complete Freund's adjuvant) 또는 인컴플릿 프레운드스 라이크 어쥬번트 몬타나이드(incomplete Freund's like adjuvant Montanide) ISA 51의 존재의 영향이 또한 연구되었다. 백신은 근육 내로 투여되고, 발현 결과는 프레운드 또는 몬타나이드 ISA 51과 같은 어떤 보조제를 가지고, N-AcGM3/VSSP로 면역된 마우스는 제8주에 IgM 및 IgG 항-N-AcGM3 반응을 나타냈다는 것이다 (표 1). 반대로, 어떤 보조제도 갖지 않는 N-AcGM3/VSSP 백신은 어떤 면역성 반응도 나타내지 않았다 (223면, 오른쪽 부분).
따라서, 이 기술은 갱글리오사이드와 컨쥬게이트된 VSSP를 포함하는 백신은 보조제, 주로 프레운드스 (컴플릿 또는 인컴플릿) 또는 몬타나이드 ISA 51의 보조제와 같이 제제화되어야 한다는 것을 가르킨다.
그러나, 이들이 비경구적으로 투여될 때, 이런 보조제, 특히 프레운드스 컴플릿 어쥬번트는 주입 부위에 만성적 염증, 궁극적으로 조직 내에 육아종(granulomas) 및 중성 종양 또는 궤양성 궤사와 같은 바람직하지 않은 부작용을 야기한다는 것이 매우 잘 알려져 있다. 몬타나이드 ISA 51은 보다 덜 공격적이지만 이 또한 몇몇 염증성 질환을 일으키는 원인이 될 수 있다.
주입 부위에 공격적이지 않고 환자에게 불편함이 없이 보다 용이하게 사용될 수 있는 신규한 갱글리오사이드 백신 조성물을 제공하는 것은 자가면역 질환, 감염성 질환 및 종양의 면역학적 치료에 이들의 적용의 관점에서 매우 바람직하다.
본 발명의 발명자 등은 VSSP를 가지고 제제화된 갱글리오사이드 기재 백신이, 피하로 투여될 때 어떠한 보조제 없이 사용될 수 있는 반면 이들은 여전히 관련된 면역학적 특성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은 VSSP, 바람직하기로는 N-AcGM3/VSSP 및 N-GcGM3/VSSP에 포함된 신규한 백신 조성물로, 이것은 어떠한 면역학적 보조제를 포함하지 않으며 피하로 투여된다.
본 발명의 목적은 또한 면역학적 보조제를 포함하지 않는 갱글리오사이드 백신 조성물, 바람직하기로는 N-AcGM3/VSSP 및 N-GcGM3/VSSP, 의 피하 투여에 대한 면역학적 반응의 강화를 요하는 환자의 치료 방법이다.
본 발명의 목적은 또한 갱글리오사이드와 다른 항원 성분 또는 면역학적 보조제를 포함하지 않고 피하로 투여되는 N-AcGM3/VSSP 및/또는 N-GcGM3/VSSP 백신 조성물이다.
본 발명의 백신 조성물의 목적은 부가적인 면역학적 보조제 없이 피하 투여에 의한 면역학적 반응을 고무할 수 있는, 하나 또는 그 이상의 갱글리오사이드의 용해와 수성 분산 및 N. 메닝기티디스의 OMP (VSSP) 내로 이들의 함입에 있다.
VSSP는 공유결합의 필요성 없이 나이세리아 메닝기티디스의 외부 멤브레인 복합체와 아주 안정한 갱글리오사이드 소수성 연합을 갖는다. 이러한 갱글리오사이드-프로테인 시스템은 유럽특허 A-661061 및 미국특허 A-6149921호와 또한 다른 공보, 예를 들어 Est vez 등의 Vaccine, 1999; Vol. 18(1-2): pp 190-197에 자세히 기술되어 있다. 이러한 문헌에는, 이들을 수득하는 과정 또한 기술되어 있다.
VSSP에 포함된 갱글리오사이드 중에서, 본 발명에서 바람직한 것은 N-AcGM3 및 N-GcGM3으로 나타났고, 특히 바람직한 것은 N-AcGM3이다. 컨쥬게이트된 갱글리오사이드의 면역성의 상세한 설명과 후천성 면역의 자극제 및 항암제제로서의 이들의 적용이 상기에서 언급된 문헌에서 발견될 수 있으며, 검토 사항 :Bitton R. 등의 Oncology Reports (2002), Vol 9, pp 267-276, 및 최근의 커뮤니케이션 및 과학적 미팅에서, 예를 들어 2002년 12월 9일 하나바(Havana)에서 개최된 6차 라틴-아메리카 콘그레스 오브 이뮤노로지(Latin-American Congress of Immunology), S urez G. 등의 "Phase I clinical trial of the ganglioside cancer vaccine N- Acetil - GM3 / VSSP / Montanide ISA 51 in advanced breast cancer patients"의 커뮤니케이션에서 발견될 수 있다.
갱글리오사이드 외에 다른 항원 성분을 포함하지 않는 백신 조성물이 본 발명의 바람직한 목적물로 특히 바람직한 것은 유일한 항원 성분으로 N-AcGM3 (N-AcGM3/VSSP) 및/또는 N-GcGM3 (N-GcGM3/VSSP)을 포함하는 것이고, 특히 가장 바람직하기로는 N-AcGM3/VSSP 만을 포함하는 것이다.
본 발명의 목적인 백신 조성물은 폴리에틸렌글리콜(polyethylenglycol)일 수 있는, 비경구적 사용을 위해 약학적으로 통상 사용되는 궁극적으로 다른 비독성이고, 비자극적인 물-친화성 용제를 포함할 수 있는 VSSP의 용액과 수성 분산이다.
용액과 수성 분산에서의 컨쥬게이트된 갱글리오사이드 농도는 특히 한정적이지는 않지만, 0,03% - 3%(w/v)의 범위, 바람직하기로는 0,04%와 2,5%(w/v) 사이의 범위로 될 수 있다. 본 발명에서 언급된 백신에 사용된 SC 투여 용량의 범위는 50㎍ 내지 2.4 mg이고, 바람직하기로는 200㎍ 내지 2mg이다.
본 발명의 대상인 백신 조성물의 핵심적인 특징은 이들이 어떠한 면역학적 보조제없이 피하로 투여되도록 디자인된다는 것이다. 면역학적 보조제는 백신 제제에 주로 사용된다. 이런 보조제는 다른 방식으로 면역성 작용을 선호한다. - 조직학적 형태로 항원을 유리 또는 방출하는 주입부위에 항원 침전지를 형성.
- 매크로파아지에 의해 용이하게 포획된 유상의 미세 방울의 형성을 통해 항원이 비장과 림프절에 도달하도록 도움.
- 면역반응에 포함된 세포를 직접적 또는 간접적으로 활성화함.
- 대부분의 공지된 면역학적 보조제는: 프레운드스 컴플릿 및 인컴플릿, 몬타나이드 ISA, 리비(Ribi) 어쥬번트, 헌터스 타이터맥스(Hunter's TiterMax), 알루미늄 염, 게르부(Gerbu) 어쥬번트, QS-21 등이다.
놀랍게도 그리고 기대되지 않게도 본 발명자 등은 갱글리오사이드/VSSP 백신이 SC투여될 때 보조제는 완전하게 배제될 수 있다는 것을 발견하였다. 이것은 종래의 기술 상태에도 불구하고 근육 내의 투여에 대해서 거의 완전하게 배제된다.
따라서, 본 발명은 보조제의 사용으로부터 국부적으로 유도된 상기 언급된 염증성의 문제에 관하여 부정할 수 없는 이점을 나타낸다. 이는 환자에 덜 공격적이고 효과를 가지는, 간단한 갱글리오사이드로 백신접종의 방법이다.
도 1은 악성 종양을 가지고 다른 백신 치료된 5 그룹의 동물에서 종양 부피의 평가를 그래프.
도 2는 5 그룹의 실험 동물에서 생존율 변수를 알 수 있는 그래프.
다음의 실시예에서, 비교실험의 상세한 설명은 면역학적 보조제를 포함하지 않는 백신 조성물의 면역학적 효과를 입증하기 위해 포함되어 진다.
실시예
1
미국특허 US-A-6149921의 실시예 3에 기술된 과정을 사용하여, 2,4mg/mL의 N-AcGM3/VSSP를 포함하는 수성 백신 조성물이 제조된다 (완충액 Tris-HCl). 이러한 면역원 조성물의 할당분에 동일한 부피의 몬타나이드 ISA 51 어쥬번트가 부가된다 (Seppic Paris, France). 동시에 다른 할당분에 동일한 부피의 완충액 Tris-HCl이 부가된다.
아래와 같이 두 개의 백신 조성물이 수득되었다.
A: 1, 2 mg/mL N-AcGM3/VSSP를 포함하는 수성용액.
B: 1, 2 mg/mL N-AcGM3/VSSP가 없는 에멀젼.
체중 18 내지 20g의 50 C57BL/6 암컷 마우스가 선택되어, 각 10마리씩 5개의 실험 그룹으로 나뉜다.
그룹 1 (대조) 동물은 0, 14, 28 및 42일에 0, 1 mL의 인산 완충액 식염수(phosphate buffer saline; PBS)로 근육 내로 접종된다.
그룹 2 동물은 0, 14, 28 및 42일에 0, 1 mL의 백신 조성물 B (120㎍의 N-AcGM3/VSSP)로 근육 내로 접종된다.
그룹 3 (대조) 동물은 0, 14, 28 및 42일에 0, 1 mL의 PBS로 피하로 접종된다.
그룹 4 동물은 0, 14, 28 및 42일에 0, 1 mL의 백신 조성물 B (120 ㎍의 N-AcGM3/VSSP)로 피하로 접종된다.
그룹 5 동물은 0, 14, 28 및 42일에 0, 1 mL의 백신 조성물 A (120 ㎍의 N-AcGM3/VSSP)로 피하로 접종된다.
모든 그룹의 마우스는 피하로 멜라노마(melanoma) MB16F10의 5x103 세포로 63일에 공격받는다(0,2 mL).
동물들은 0일부터 개별화 되고 다음의 변수가 주에 두 번씩 결정되기 때문에 각각 개별화된다. 종양 부피, 생존율, 및 진행 시간.
얻어진 결과는 다음과 같다.
종양 부피
도 1에 각 실험 그룹으로부터 종양 성장 운동성을 나타냈다. 종양 공격 후 33일에 개개의 동물로부터 종양 부피 값의 쌍의 군에서 통계적 유의성을 분석하기 위해 만-휘트니(Mann-Whitney)(two-tailed) U 테스트가 사용되었다. 이 통계적 방법은 특히 생물학적 이벤트에 관련된 데이타의 자연적인 분산이 있는 이런 종류의 실험에서 적당하다.
p 값은 샘플로부터 계산된 실질적인 값과 연계된 가능성을 나타내고, 눌(nule) 가설을 증명하는 실제 데이타와 스타디그래프(stadigraph)에 의해 계산된 알파(Alfa) 값(유의성)의 근접성을 한정할 수 있게 한다(p> 0,05).
그 결과는 도 1 및 표 1에 나타냈다.
| 그룹 | 종양 부피(cm3) | |
| 33 일 | ||
| 평균 | 만-휘트니 U p 값(Two-tailed) | |
| 그룹1 | 6,53 | - |
| 그룹 2 | 3,99 | 0,46a |
| 그룹 3 | 6,63 | - |
| 그룹 4 | 4,11 | 0,12b |
| 그룹 5 | 1,89 | 0,01c |
a: 그룹 1 대 그룹 2의 비교의 결과로 p 값
b: 그룹 3 대 그룹 4의 비교의 결과로 p 값
c: 그룹 3 대 그룹 5의 비교의 결과로 p 값
도 1 및 표 1로부터, 본 발명의 대상인 조성물로 피하로 백신 접종된 그룹 5의 마우스가 실험 및 대응 대조의 다른 그룹에 비하여 종양 부피에서 유의적인 감소를 나타냄을 알 수 있다.
생존
이 변수는 MB16 만큼 치명적인 종양에 대한 면역된 동물의 생명 길이를 증가하는 백신 접종의 능력을 평가한다. 이 변수는 비 치료된 동물에서 생존율과 비교한 일자로 평가된다. 통계적 유의성에 대해서는 로그-랭크 테스트(Log-Rank test)가 사용된다.
얻어진 결과는 도 2 및 표 2에 나타냈다. 표 2에서 프레이스 레퍼런스(phrase reference) 그룹 X는 각 컬럼과 비교된 그룹을 의미한다.
| 그룹 | 생존 (일) | p (레퍼런스 그룹 1) | p (레퍼런스 그룹 3) | p (레퍼런스 그룹 5) | |
| media | median | ||||
| 그룹 1 | 35 | 33 | - | - | - |
| 그룹 2 | 43 | 36 | 0,06 | - | 0,26 |
| 그룹 3 | 40 | 40 | - | - | 0,002 |
| 그룹 4 | 42 | 40 | - | 0,53 | 0,13 |
| 그룹 5 | 52 | 53 | - | 0,002 | - |
이들 결과는 본 발명의 대상인 제제로 SC 백신 접종된 그룹 5에 포함된 마우스가 종양의 접종 후 가장 긴 생존을 보인다는 것을 입증한다.
진행 시간
진행 시간은 접종 순간 이후로 개별적으로 평가된 각 동물에서 명백한 종양을 취하는 기간을 평가하는 변수이다. 표 3에 그 결과를 나타냈다.
| 그룹 | 진행 시간 (일) | p (레퍼런스 그룹 1) | p (레퍼런스 그룹 3) | p (레퍼런스 그룹 5) | |
| media | median | ||||
| 그룹 1 | 19 | 19 | - | - | - |
| 그룹 2 | 32 | 19 | 0,02 | - | 0,5 |
| 그룹 3 | 19 | 19 | - | - | 0,004 |
| 그룹 4 | 23 | 19 | - | 0,5 | 0,06 |
| 그룹 5 | 37 | 26 | - | 0,004 | - |
실험 종료시점에서 종양이 전개되지 않은 마우스에 대하여 진행은 60일로 고려되어 진다. 진행에 대한 시간을 연장하는 효과는 명백하게 암에 대한 백신에서 유의성 있는 차이를 얻기에 매우 바람직한 변수이고, 표 3에서 관찰된 결과에 따르면 본 발명의 대상인 VSSP 조성물로 SC 백신 접종된 그룹 5의 동물은 보다 적절한 긍정적인 결과를 보였다.
종양 퇴화
그룹 4 및 5에서, 보조제를 가지거나 갖지 않는 피하 백신 접종에 상응하여, 종양이 퇴화하는 동물이 관찰되었다. 그룹 4의 동물에서 종양은 음성으로 발견된 35일까지는 어떠한 성장도 없이 실질적으로 유지하는 접종의 19일째 날에 평가할 수 있다. 그룹 5의 마우스는 접종의 26일에 촉진에 의한 종양의 존재가 나타났고, 29일째 날에 음성으로 보고되었다.
전반적인 평가
실험의 결과는 본 발명의 대상인 백신 조성물이 생존 시간과 진전 시간을 증가하고, 동시에 PBS로 처리된 대조 그룹에 비하여 유의성 있게 종양 성장 속도를 감소하는 것을 보여주었다.
한편, 보조제 몬타나이드 ISA 51을 포함하는 백신 조성물의 투여는 근육 내로 투여될 때만 보호되어 지고, 피하로 투여될 때에 비해 전반적으로 비효율성을 보인다.
요약하면 본 발명의 대상인 백신 조성물로 피하 백신 접종은 몬타나이드 타입의 보조제를 포함하는 백신 조성물로 근육 내의 투여 방식으로 얻어진 결과에 비하여 우수한 결과를 나타낸다.
본 발명의 면역학적 보조제를 포함하지 않는 갱글리오사이드 백신 조성물, 바람직하기로는 N-AcGM3/VSSP 및 N-GcGM3/VSSP를 피하 투여함으로써 자가면역 질환, 감염성 질환 및 종양의 면역학적 치료에 유용하며, 특히 본 발명은 면역학적 반응의 강화를 요하는 환자의 치료 방법에 사용될 수 있다. 또한 종양의 성장속도를 억제하는 효과를 보임으로써 면역학적 반응의 유효성을 나타낸다.
Claims (7)
- 부가적인 면역학적 보조제 없이 피하 투여에 의한 면역학적 반응을 고무할 수 있는, VSSP에 포함된 하나 또는 그 이상의 갱글리오사이드의 용해와 수성 분산을 포함하는 백신 조성물.
- 제 1항에 있어서, VSSP에 포함된 갱글리오사이드는 N-AcGM3 및 N-GcGM3에서 선택된 것임을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제 2항에 있어서, VSSP에 포함된 갱글리오사이드는 N-AcGM3임을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 갱글리오사이드 외의 다른 항원을 포함하지 않음을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제 2항 또는 제 4항에 있어서, 유일한 면역학적 성분으로 N-AcGM3/VSSP 및/또는 N-GcGM3/VSSP를 포함함을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 제 5항에 있어서, 유일한 면역학적 성분으로 N-AcGM3/VSSP를 포함함을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 6에 따른 백신 조성물의 피하 투여를 포함하는 면역학적 반응의 강화를 요하는 환자의 치료 방법.
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