JP2020536946A - トリテルペンサポニン類似物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年10月16日に出願された米国仮出願シリアル番号62/572,857および2017年10月17日に出願された米国仮出願シリアル番号62/573,501に基づき、米国特許法第119(e)条の下でこれらの仮出願の優先権を主張するものである。これらの出願明細書の内容は全て、本願明細書中に参照により組み込まれたものとする。
本出願に記載の発明の幾つかの態様は、国立衛生研究所によって授与された補助金GRANT11540722の下に米国政府の支援で開発された。米国政府は、本出願の発明に一定の権利を有する。
本発明の化合物は、以下に一般的に記載したものを包含し、そしてここに開示する部類、下位部類及び種によって更に例示される。幾つかの態様では、提供される化合物は、天然に発生するトリテルペングリコシドサポニンの類似物及びそれの中間体である。本発明の目的においては、化学元素は、原子周期律表、CASバージョン、ハンドブック・オブ・ケミストリー・アンド・フィジクス、75版に従って特定される。加えて、有機化学品の一般原則は、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、及びMarch’s Advanced Organic Chemistry,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B. and March,J.,John Wiley & Sons,New York: 2001に記載されている。これらの文献の内容は全て本明細書中に掲載されたものとする。
幾つかの態様では、提供される化合物は、キラヤサポニンの類似物である。幾つかの態様では、提供される化合物は、プロサポゲニン類である。或る態様では、提供される化合物は、QS−7及びQS−21の類似物であり、強力なアジュバント活性を有する。
Wは、−CHOであり;
Vは、水素またはORXであり;
Yは、CH2、−O−、−NR−または−NH−であり;
Zは、水素;アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分;または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく;但し、該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
同じ窒素原子上の二つのRは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロ環式環を形成する。
Wは、ME、−CHO、または
Vは、水素またはORXであり;
Yは、CH2、−O−、−NR−または−NH−であり;
Zは、水素;アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分;または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく;但し、該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;アシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;
Ryは、−OH、−ORであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり、
RSは、
RX’の各々の出現は、独立して、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または:
二つのRX’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員のヘテロ環式環を形成し;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
同じ窒素原子上の二つのRは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロ環式環を形成する。
Wは、−CHOであり;
Vは、−OHであり;
Yは、−O−であり;
ここで、Zは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり;
R1は、独立してHまたは
R2は、NHR4であり;
R3は、CH2OHであり;そして
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
R1は、独立してHまたは
R2は、NHR4であり;
R3は、CH2OHであり;そして
R4は、次から選択される:
米国特許第8,283,456号(及びそれの親/子米国出願及び公開明細書)として発行された米国シリアル番号12/420,803号に記載されるように、QS−21、並びにそれの類似物の少なくとも一部の合成は、少なくとも50の別個のサポニン種の混合物を含む(van Setten,D.C.;Vandewerken,G.;Zomer,G.;Kersten,G.F.A.Rapid Commun.Mass Spectrom.1995,9,660−666)、キラヤサポナリア(Quil−A(Accurate Chemical and Scientific Corporation,Westbury,NY)から商業的に入手可能)から半精製抽出物を得ることによってその一部を行うことができる。上記のサポニン種の多くは、QS−21及びQS−7などの免疫学的活性キラヤサポニン中に見出されるようなトリテルペン−トリサッカライド副構造を含む。これらのサポニン種を塩基性加水分解に曝すと、プロサポゲニンA、B及びCで富化された混合物を与える(下記参照)。
殆どのタンパク質及び糖タンパク質抗原は、単独で投与された場合には、免疫原性が弱いかまたは非免疫原性である。このような抗原に対する強い適応免疫応答は、しばしばアジュバントの使用を必要とする。免疫アジュバントとは、対象に投与された場合に、抗原に対する免疫応答を高めるかまたは免疫系からの細胞の或る種の活性を増強する物質である。アジュバントは、対象における有用な免疫応答を達成するために、より少ない抗原の投与量の使用も可能にし得る。
本願における組成物は、対象中の抗原に対する能動免疫を誘発するためのワクチンとして有用である。本願の組成物の有益な効果を受け得る任意の動物は、処理できる対象の範囲内である。幾つかの態様では、該対象は哺乳動物である。幾つかの態様では、該対象はヒトである。
本願の化合物は、医薬組成物を形成するために、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせてよい。或る態様では、本願の調合物には、注射可能な調合物が包含される。或る態様では、該医薬組成物は、薬学的に許容可能な量の本願の化合物を含む。或る態様では、本願の化合物と抗原が、有効な成分を形成する。或る態様では、本願の化合物が単独で、有効成分を形成する。単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分(複数可)の量は、治療されるホスト及び特定の投与方式に依存して変わる。単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分(複数可)の量は、一般的に、治療効果を生じさせる化合物の量である。一般的に、この量は、約1%〜約99%の有効成分、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは約10%〜約30%、または約1%〜99%、好ましくは10%〜90%、20%〜80%、30%〜70%、40%〜60%、45%〜55%の有効成分の範囲、または約50%の有効成分である。
例1:化合物I−4(TQL−1055)の全合成
化合物I−4(TiterQuil−1−0−5−5/TQL−1055)の全合成を、本願の図9〜11に示す。この例において化合物に添えた番号は、他の図面、請求項または例1〜9を含む本願明細書の他の部分に記載の他の式の番号または化合物の番号に対応することを意図していない。
ペプチドに対するCD4およびCD8 T細胞応答への合成TQL−1055(化合物I−4)の影響を、以下の表におけるプランに従って、単一のアジュバントとして、ならびにGenocea Biosciences GEN−AS2アジュバントおよびsGenocea Biosciences GEN−AS3アジュバントと組み合わせて、マウスにおいて試験した。GEN−AS2およびGEN−AS3アジュバントは、TLRアゴニストをベースとするアジュバント系である。試験した具体的なペプチドには、Genoceaの合成長鎖ペプチド(SLP)GB208_1、GB208_4、GB208_8が含まれ、これらはネオアンチゲンスクリーニングによって同定された腫瘍特異的T細胞抗原であるが、結果は他のタイプのペプチドを再現するものであることが期待される。アジュバント組成物とSLPを含む組み合わせを、下記のプランに従い首筋に皮下注射によってマウスに投与した。下記表におけるプランにより群に注射を投与した。マウスにおける応答を最終注射の7日後または14日後に測定した。
1.全脾細胞:
a.GB208_1,_4,_8に対する組み合わされた応答;10g/mlでのオーバーラップペプチド(OLP)を用いた再刺激;
b.GB208_1への応答;再刺激GB208_1(10g/ml);
c.GB208_4への応答;再刺激GB208_4(10g/ml);
d.GB208_8への応答;再刺激GB208_8(10g/ml);
2.C4富化:GB208_1、_4、_8に対する組み合わされた応答;20g/mlでのオーバーラップペプチドを用いた再刺激;および
3.C8富化:GB208_1、_4、_8に対する組み合わされた応答;20g/mlでのオーバーラップペプチドを用いた再刺激。
表3a〜fの結果における値は、800,000細胞あたりのスポット形成単位である。スポットが検出上限を超えた場合、2000という値を用いた。各群において4匹のマウスを有する群1、2および3を除いて、全ての群はn=5を有していた。
Claims (15)
- TLRアゴニストおよび式Iの化合物またはそれの薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組み合わせ物。
Wは、−CHOであり;
Vは、−OHであり;
Yは、−O−であり;
ここで、Zは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり;
R1は、独立してHまたは
R2は、NHR4であり;
R3は、CH2OHであり;そして
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。] - 式Iの化合物が
- 式Iの化合物が
- 請求項1に記載の医薬組み合わせ物を含むワクチン。
- 式Iの化合物が
- 式Iの化合物が
- 請求項1に記載の医薬組み合わせ物を投与することを含む、哺乳動物の免疫系を刺激する方法。
- 式Iの化合物が
- 式Iの化合物が
- 請求項1に記載の医薬組み合わせ物を投与することを含む、CD4またはCD8免疫応答を刺激する方法。
- 式Iの化合物が
- 式Iの化合物が
- 式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、CD4またはCD8免疫応答を刺激する方法
Wは、−CHOであり;
Vは、−OHであり;
Yは、−O−であり;
ここで、Zは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり;
R1は、独立してHまたは
R2は、NHR4であり;
R3は、CH2OHであり;そして
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。]。 - 式Iの化合物が
- 式Iの化合物が
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