ES2214866T3 - Fenilacetilglutamina, fenilacetilisoglutamina y/o fenilacetato para el tratamiento de enfermedades neoplasicas. - Google Patents
Fenilacetilglutamina, fenilacetilisoglutamina y/o fenilacetato para el tratamiento de enfermedades neoplasicas.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende, en solución acuosa: a) un compuesto de **fórmula** en la que n es 0-5; M es hidrógeno, un catión formador de sales, un alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), un cicloalquilo o un arilo (con 6 a 12 átomos de carbono); R y R1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de carbono) y alquilo inferior (con 1 a 6 átomos de carbono); y R2 se selecciona entre la **fórmula** en la que X es un halógeno, alquilo inferior (con 1 a 6 átomos de carbono), alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo (con 6 a 12 átomos de carbono), arilo substituido o hidroxi, y n es 0, 1, 2, 3 o 4; y b) un compuesto de **fórmula** en la que n es 0-5; M es hidrógeno, un catión formador de sales, un alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), un cicloalquilo o un arilo (con 6 a 12 átomos de carbono); R y R1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alcoxi inferior (con1 a 6 átomos de carbono) y alquilo inferior (con 1 a 6 átomos de carbono); y R2 se selecciona entre la **fórmula**; y donde el compuesto está presente en una relación 4:1 en peso con respecto al compuesto de **fórmula** y la concentración combinada del compuesto es de 200 mg/ml a 350 mg/ml.
Description
Fenilacetilglutamina, fenilacetilisoglutamina y/o
fenilacetato para el tratamiento de enfermedades neoplásicas.
La presente invención se refiere, en general, al
campo del tratamiento de enfermedades neoplásicas. Más
particularmente, se refiere a composiciones farmacéuticas adecuadas
para la administración intravenosa de soluciones muy concentradas de
fenilacetilglutamina y fenilacetilisoglutamina, o
fenilacetilglutamina y fenilacetato, o sales o derivados de los
mismos, a altas velocidades de infusión y altos niveles de
dosificación.
La investigación sobre factores de crecimiento e
inhibidores de crecimiento durante los últimos treinta años indica
la posible existencia de un sistema de defensa del cuerpo humano
complementario al sistema inmune. Este sistema de defensa de
inductores y reguladores de diferenciación de la expresión de
oncogenes y de genes supresores de tumores puede denominarse
"sistema de defensa bioquímica" o "BDS". Mientras que el
objetivo principal del sistema inmune es la protección del cuerpo
frente a las invasiones externas, el objetivo principal del BDS es
la proyección del cuerpo contra células defectuosas. Las
enfermedades neoplásicas humanas (cánceres, tumores malignos y
tumores benignos) son ejemplos de enfermedades que pueden combatirse
por el BDS. Una clase de compuestos que proporcionan componentes del
BDS son análogos de aminoácidos naturales y ácidos carboxílicos.
Aunque sin limitarse por ninguna teoría, el
mecanismo de defensa contra los cánceres por análogos de aminoácidos
naturales puede ser la inducción de diferenciación, conjugación de
glutamina para inhibir el crecimiento de células cancerosas, la
regulación negativa de oncogenes tales como ras, o la regulación
positiva de genes de destoxificación tales como GSTP1 y GSTM1 y de
genes supresores de tumores tales como p53, gen de retinoblastoma y
gen de neurofibromatosis de tipo 1, posiblemente reduciendo la
metilación de genes hipermetilados. Independientemente del mecanismo
de acción detallado, se sabe que ciertos análogos de aminoácidos
naturales ejercen una inducción sobre células anormales de forma que
éstas experimentan una diferenciación terminal y mueren por medio de
una muerte celular programada. A diferencia de la necrosis asociada
con la quimioterapia o la terapia de radiación, las células que se
están muriendo se eliminan gradualmente y se reemplazan por células
normales, conduciendo a la curación del órgano y a la reconstitución
de la función.
El estudio de análogos de aminoácidos naturales
como agentes potenciales contra el cáncer, denominados en general en
lo sucesivo "antineoplastons", comienza en 1967 con la
observación de deficiencias significativas en el contenido de
péptidos séricos de pacientes con cáncer. Durante los años 80,
Burzynski, Patente de Estados Unidos 4.470.970, enseñó el
aislamiento de fracciones de antineoplaston a partir de orina humana
y el uso de estas fracciones en el tratamiento de cánceres humanos.
Entre las composiciones propuestas como tratamientos del cáncer
estaban (a)
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona,
y (b) una mezcla de fenilacetato sódico y fenilacetilglutamina en
una relación 4:1 en masa. La composición (b) puede denominarse en lo
sucesivo "antineoplaston AS2-I" o simplemente
"AS2-I". Se descubrió que la
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona
se hidrolizaba durante el tratamiento con hidróxido sódico tras su
disolución y neutralización dando fenilacetilglutamina y
fenilacetilisoglutamina en una relación 4:1.
Se prepararon formulaciones de las composiciones
anteriores y tenían una actividad preclínica satisfactoria. La
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona
produjo un efecto citostático sobre la línea de células de cáncer de
mama humano MDA-MB-231 cultivada.
También se observó una inhibición dependiente de la dosis de las
curvas de crecimiento de las líneas celulares
KMCH-I, KYN-I y
KIM-I; linfoma Nb2 de rata; y adenocarcinoma de
colon humano, tras la administración de
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona.
Se realizaron experimentos in vivo en los
que se administraba
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona,
o A10, a ratones en los que se habían implantado células S184 o
células de cáncer de mama humano R-27. En el
experimento realizado con S180, los niveles de AMPc en los hígados y
tumores de los ratones tratados se elevaron significativamente con
respecto a los ratones de control después de la administración de
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona.
En el experimento realizado con R-27, se observaron
una inhibición de la recaptación de ^{3}H-TdR y
una inhibición de la curva de crecimiento después de la inyección de
A10.
AS2-I o el ácido fenilacético
produjeron una inhibición del crecimiento dependiente de la dosis en
la línea celular de carcinoma de mama HBL-100 y
KI-I, y también promovió la diferenciación terminal
o la reversión fenotípica en líneas celulares de leucemia
promielocítica humana HL-60, leucemia linfocítica
crónica, neuroblastoma, fibrosarcoma murino V7T, adenocarcinoma de
próstata refractario hormonalmente PC3, astrocitoma, meduloblastoma,
melanoma maligno y carcinoma de ovarios, AS2-I o el
ácido fenilacético también produjeron una conversión de adipocitos
en células mesenquimáticas premalignas cultivadas C3H 10T1/2 y
mejoraron la producción de hemoglobina en células de eritroleucemia
K562. Además, y a diferencia de agentes quimioterapéuticos
convencionales actuales tales como
5-aza-2-desoxicitidina,
el ácido fenilacético no produjo ninguna progresión del tumor en
células C3H 10T1/2 premalignas.
Los estudios preclínicos de toxicología
determinaron que la I.D_{50} para A10 en ratones era de 10,33
g/kg/día. La autopsia de los animales que murieron reveló una
congestión generalizada de las vísceras, edema pulmonar, y cambios
hemorrágicos en los alvéolos. En la autopsia, los animales de ensayo
que sobrevivieron eran idénticos a los animales de control. Los
estudios de toxicidad crónica no revelaron ningún efecto negativo
después de 180 días.
La LD_{50} para AS2-I en
ratones fue de 2,83 g/kg/día. La autopsia de los animales que
murieron reveló una congestión generalizada de las vísceras, edema
pulmonar, y cambios hemorrágicos en los alvéolos, así como manchas
de Tardieu y congestión del timo. Los estudios de toxicidad crónica
que usaron hasta 1,11 g/kg/día no revelaron ningún efecto negativo
después de 365 días.
Se observó que A10 y AS2-I eran
no mutagénicos por el método de Ames, y se observó que A10 era no
teratogénico en fetos de ratas.
Un punto digno de atención con respecto a los
estudios de toxicología es que la fenilacetilglutamina, un
componente de AS2-I y también un producto de
degradación de la
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona,
no se encuentra normalmente en ratones, pero si se encuentra
normalmente en seres humanos. Esto sugiere que los seres humanos
podrían presentar mayor tolerancia tanto a A10 como a
AS2-I que los ratones y, de esta manera, se podrían
utilizar dosis superiores de las dos composiciones en seres humanos.
Esta sugerencia es acertada como se demostrará más adelante.
En estudios de toxicidad humanos en ensayos
clínicos de fase I, la administración intravenosa de A10 a
dosificaciones de hasta 2,21 g/kg/día se asoció con efectos
secundarios mínimos, incluyendo reacción febril, dolor muscular y de
articulaciones, contracción muscular en la garganta, dolor abdominal
de corta duración, e incidencias individuales de náuseas,
desvanecimientos y dolor de cabeza (Drugs Exptl Clin Res
1986, 12 Suppl 1. 47-55).
La administración oral de AS2-I a
dosificaciones de hasta 238 mg/kg/día se asoció con una reducción
leve temporal en el recuento de glóbulos blancos en un paciente. La
inyección de AS2-I a dosificaciones de hasta 160
mg/kg/día se asoció con efectos secundarios mínimos, incluyendo
ligeras náuseas y vómitos, reacciones cutáneas alérgicas, una
elevación moderada de la presión sanguínea, reacción febril,
reducción leve en el recuento de glóbulos blancos (apareciendo cada
efecto secundario en un paciente) y desequilibrio electrolítico leve
en tres pacientes.
Los ensayos clínicos determinaron que la
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona,
A10 y AS2-I fueron eficaces en el tratamiento del
cáncer. Burzynski et al. (Drugs Exptl. Clin. Res. 12
Suppl. 1, 25-35 (1986)) notificó que se inyectó una
solución intravenosa de antineoplaston AS2-I (100
mg/ml de ingredientes activos) en los pacientes a dosificaciones no
mayores que 0,46 g/kg/día. De 21 casos de enfermedad neoplásica, se
observaron seis remisiones completas, dos remisiones parciales,
siete estabilizaciones y seis casos de enfermedad progresiva.
Se realizaron ensayos clínicos de fase II en los
que pacientes que padecían astrocitomas se sometieron a una infusión
de A10 (100 mg/ml) a niveles de dosificación de 0,5 a 1,3 g/kg/día o
con AS2-I (100 mg/ml) a niveles de dosificación de
0,2 a 0,5 g/kg/día durante un período de 67 a 706 días (en:
Recent Advances in Chemotherapy. Adam, D., ed, Munich:
Futuramed, 1992). De 20 pacientes, cuatro experimentaron respuestas
completas, dos experimentaron respuestas parciales, diez
experimentaron estabilizaciones y cuatro experimentaron enfermedad
progresiva.
En Samid, Patente de Estados Unidos 5.605.930, se
usó fenilacetato sódico solo en el tratamiento de cánceres humanos,
y se administró en dosificaciones no mayores que 0,3 g/kg/día. Sin
embargo, se observaron varios defectos de las bajas concentraciones,
velocidades de infusión y dosificaciones de las soluciones
intravenosas.
En primer lugar, Burzynski et al.
(Drugs Expil. Clin. Res. 12 Suppl. 1, 11-16
(1986)) informaron sobre una reducción completa de colonias de
líneas de células tumorales HBL-100 y Ki No.1 con
5,0 mg/ml de ácido fenilacético o antineoplaston
AS2-I. De forma similar, se observó citostasis para
la línea de células de carcinoma de mama humano
MDA-MB-231 usando concentraciones de
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona
de 2,0 mg/ml y AS2-I de 3,0 mg/ml. Sin embargo, la
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona
es poco soluble en agua, y cuando se administra por vía oral a
ratas, el nivel máximo en plasma es de aproximadamente 0,2 mg/ml,
aproximadamente 10 veces menor que la concentración citostática
observada en experimentos de cultivo de tejidos. Después de
regímenes de administración típicos de antineoplaston
AS2-I, los niveles máximos en plasma de ácido
fenilacético son de aproximadamente 0,43 mg/ml, aproximadamente 10
veces menores que la concentración citostática observada en
experimentos de cultivo de tejidos. Además, tanto la
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona
como sus productos de hidrólisis, y como AS2-I se
eliminan rápidamente in vivo.
Además, durante la captación de antineoplastons
por el tejido tumoral, se forma un gradiente de concentraciones
entre el exterior del tejido tumoral, en el que la concentración de
antineoplaston será igual a la concentración en plasma, y un punto o
puntos en el interior del tejido tumoral, en el que la concentración
de antineoplaston será un valor mínimo, y puede ser cero. Por lo
tanto, concentraciones plasmáticas relativamente bajas de agentes
contra el cáncer hacen que algunas porciones internas del tejido
tumoral eviten una captación significativa del agente contra el
cáncer y permanezcan en su estado canceroso.
En segundo lugar, la administración de una
solución que comprende los productos de hidrólisis de
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona
a bajas velocidades de infusión de 2,5 ml/h a 84 ml/h a menudo
ocasiona una elevación de los niveles de productos residuales en
plasma. Un producto residual ilustrativo elevado de esta manera es
el ácido úrico. Esta elevación interfiere con el tratamiento al
requerir una reducción de la dosis o una interrupción del
tratamiento para administrar fármacos adicionales, por ejemplo,
Allopurinol, para reducir el nivel del producto residual, por
ejemplo, ácido úrico.
Por lo tanto, es deseable tener formulaciones
intravenosas de composiciones farmacéuticas de análogos de
aminoácidos con actividad contra el cáncer, donde las formulaciones
intravenosas proporcionen altas concentraciones en plasma del
ingrediente o ingredientes activos para que penetren completamente
en los tumores cantidades eficaces del ingrediente o ingredientes
activos. También es deseable que tales formulaciones intravenosas no
conduzcan a niveles elevados de productos residuales en plasma.
La presente invención se refiere a composiciones
para tratar enfermedades neoplásicas, incluyendo cánceres, que
comprende administrar una composición farmacéutica a un paciente,
comprendiendo la composición farmacéutica un compuesto de
fenilacetilglutamina de fórmula I y un compuesto de
fenilacetilisoglutamina de fórmula III. El compuesto de fórmula I
está presente en una relación de pesos 4:1 con respecto al compuesto
de fenilacetilisoglutamina de fórmula III.
La fórmula I se representa por la estructura:
en la que R y R_{1} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por H, alcoxi inferior
(con 1 a 6 átomos de carbono), o alquilo inferior (con 1 a 6 átomos
de carbono); R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por
arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) y arilo substituido; M es
hidrógeno, un catión formador de sales, tal como sodio, potasio o
amonio, dietanolamina, ciclohexilamina, alquilo inferior (con 1 a 6
átomos de carbono), cicloalquilo o arilo (con 6 a 12 átomos de
carbono); y n es 0-5. Preferiblemente, M es
hidrógeno, un catión formador de sales, un alquilo (con 1 a 6 átomos
de carbono), un cicloalquilo o un arilo (con 6 a 12 átomos de
carbono). Más preferiblemente, M es hidrógeno o sodio; n es O; R se
selecciona entre el grupo compuesto por H y C_{3}H_{7}; R_{1}
se selecciona entre el grupo compuesto por H, CH_{3},
CH_{3}-O, C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7}; y
R_{2} es un arilo seleccionado entre el grupo compuesto por la
fórmula
II:
II:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un halógeno, alquilo inferior (con
1 a 6 átomos de carbono), alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de
carbono), cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo (con 6 a 12 átomos de
carbono), arilo substituido o hidroxi, y n es 0, 1, 2, 3 o 4. Más
preferiblemente, R_{2} es fenilo o se selecciona entre el grupo
de fórmula II, en la que X se selecciona entre Cl, F o OH. Más
preferiblemente, R_{2} es fenilo o cloruro de fenilo. Además, el
compuesto de fórmula I puede emplearse como una mezcla racémica o
como isómeros ópticos separados o cualquier combinación de
los
mismos.
mismos.
\newpage
La fórmula III se representa por la
estructura:
en la que R y R_{1} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por H, alcoxi inferior
(con 1 a 6 átomos de carbono), o alquilo inferior (con 1 a 6 átomos
de carbono); R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por
arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) y arilo substituido; M es
hidrógeno, un catión formador de sales, tal como sodio, potasio o
amonio, dietanolamina, ciclohexilamina, un aminoácido natural de PM
menor que 500 kD, alquilo inferior (con 1 a 6 átomos de carbono),
cicloalquilo o arilo (con 6 a 12 átomos de carbono); y n es
0-5. Preferiblemente, M es hidrógeno o sodio; n es
0; R se selecciona entre el grupo compuesto por H y C_{3}H_{7};
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por H, CH_{3},
CH_{3}-O-, C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7}; y
R_{2} es un arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) o un arilo
substituido seleccionado entre el grupo compuesto por la fórmula II,
en la que X es un halógeno, alquilo inferior (con 1 a 6 átomos de
carbono), alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de carbono),
cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo (con 6 a 12 átomos de carbono),
arilo substituido o hidroxi, y n es 0, 1, 2, 3 o 4. Más
preferiblemente, R_{2} es fenilo o un arilo substituido de fórmula
II, en la que X se selecciona entre Cl, F o OH. Aún más
preferiblemente, R_{2} es fenilo o cloruro de fenilo. De forma
similar, el compuesto de fórmula III puede usarse como una mezcla
racémica o como isómeros ópticos separados o cualquier combinación
de los
mismos.
En la composición, la concentración combinada del
compuesto de fenilacetilglutamina de fórmula I y el compuesto de
fenilacetilisoglutamina de fórmula III en una solución acuosa es de
aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 350 mg/ml, y la
composición se administra a una velocidad de infusión de 2,5 ml/h a
400 ml/h, preferiblemente de 100 ml/h a 400 ml/h.
En una realización adicional, se describe el uso
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades neoplásicas, incluyendo cánceres, que comprende la
administración de una composición farmacéutica, comprendiendo dicha
composición farmacéutica un compuesto de ácido fenilacético de
fórmula IV:
en la que R y R_{1} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por H, alcoxi inferior
(con 1 a 6 átomos de carbono), o alquilo inferior (con 1 a 6 átomos
de carbono); R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por
arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) y arilo substituido; M es
hidrógeno, un catión formador de sales, tal como sodio, potasio o
amonio, dietanolamina, ciclohexilamina, un aminoácido natural de PM
menor que 500 kD, alquilo inferior (con 1 a 6 átomos de carbono),
cicloalquilo o arilo (con 6 a 12 átomos de carbono); y n es
0-5. Preferiblemente, M es hidrógeno o sodio; n es
0; R se selecciona entre el grupo compuesto por H y C_{3}H_{7};
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por H, CH_{3},
CH_{3}-O, C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7}; y
R_{2} es un arilo seleccionado entre el grupo compuesto por la
fórmula II, en la que X es un halógeno, alquilo, alquilo inferior
(con 1 a 6 átomos de carbono), alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de
carbono), cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo (con 6 a 12 átomos de
carbono), arilo substituido o hidroxi y n es 0, 1, 2, 3 o 4. Más
preferiblemente, R_{2} es fenilo o un arilo substituido
seleccionado entre el grupo compuesto de fórmula II, en la que X se
selecciona entre Cl, F o OH. Aún más preferiblemente, R_{2} es
fenilo o cloruro de
fenilo.
En otra realización, el compuesto de fórmula IV
está presente en una relación 4:1 en peso con respecto a un
compuesto de fórmula I, típicamente en una solución acuosa. En la
composición, la concentración combinada del compuesto de fórmula I y
el compuesto de fórmula IV es de 70 mg/ml a 150 mg/ml, y la
composición se administra a una velocidad de infusión de 2,5 ml/h a
400 ml/h, preferiblemente de 100 ml/h a 400 ml/h.
En otra realización, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula IV en una relación 4:1 con respecto a un compuesto de
fórmula III, donde la concentración combinada del compuesto de
fórmula IV y el compuesto de fórmula III es de 200 mg/ml a 350
mg/ml, y la composición se administra a una velocidad de infusión de
2,5 ml/h a 400 ml/h, preferiblemente de 100 ml/h a 400 ml/h.
Estas velocidades de flujo son bastante mayores
que cualquiera de las presentadas previamente para agentes contra el
cáncer. Las altas velocidades de flujo son beneficiosas en el
tratamiento del cáncer porque permiten alcanzar concentraciones en
sangre de los agentes activos de antineoplaston A10 aproximadamente
dos veces mayores que las conseguidas con velocidades de infusión
menores convencionales. Las altas velocidades de flujo permiten
alcanzar concentraciones en sangre que son comparables a las que se
ha demostrado que tienen actividad contra el cáncer en cultivo de
tejidos, y también permiten una penetración superior del tejido
tumoral. Por lo tanto, las altas velocidades de flujo son más
eficaces que las menores velocidades de infusión en el tratamiento
del cáncer.
Como se usa más adelante en este documento, la
expresión "antineoplaston A10" se define como una mezcla de las
sales de sodio de fenilacetilglutamina y fenilacetilisoglutamina en
una relación 4:1.
Como se usan en este documento, los términos
"antineoplaston AS2-I" y
"AS2-I" se definen como una mezcla de las sales
de sodio de ácido fenilacético y fenilacetilglutamina en una
relación 4:1.
Como se usa en este documento, el término
"paciente" incluye pacientes humanos y veterinarios.
La invención se describirá en términos de
realizaciones preferidas conocidas en el momento de presentar esta
solicitud que representa el mejor modo contemplado actualmente para
fabricar y hacer uso de las composiciones farmacéuticas de la
presente invención en los métodos de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden, en una realización, un compuesto de fórmula
I:
en la que R y R_{1} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por H, alcoxi inferior
(con 1 a 6 átomos de carbono), o alquilo inferior (con 1 a 6 átomos
de carbono); R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por
arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) y arilo substituido; M es
hidrógeno, un catión formador de sales, tal como sodio, potasio,
amonio, dietanolamina, ciclohexilamina, o un aminoácido natural de
PM menor que 500 kD, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono ),
cicloalquilo o arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) y n es
0-5. Preferiblemente, M es hidrógeno o sodio, n es
0; R se selecciona entre el grupo compuesto por H y C_{3}H_{7};
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por H, CH_{3},
CH_{3}-O-, C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7};
R_{2} es un arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) que se selecciona
entre el grupo compuesto por la fórmula
II:
en la que X es un halógeno, alquilo inferior (con
1 a 6 átomos de carbono), alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de
carbono), cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo (con 6 a 12 átomos de
carbono), arilo substituido o hidroxi, y n es 0, 1, 2, 3 o 4. Más
preferiblemente, R_{2} es fenilo o un arilo substituido
seleccionado entre el grupo de fórmula II, en la que X se selecciona
entre Cl, F o CH. Aún más preferiblemente, R_{2} es fenilo o
cloruro de
fenilo.
El compuesto de fórmula I está presente en una
relación 4:1 en masa con respecto a un compuesto de fórmula III:
en la que R y R_{1} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por H, alcoxi inferior
(con 1 a 6 átomos de carbono) o alquilo inferior (con 1 a 6 átomos
de carbono); R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por
arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) y arilo substituido; M es
hidrógeno, un catión formador de sales tal como sodio, potasio,
amonio, dietanolamina, ciclohexilamina o un aminoácido natural de PM
menor que 500 kD, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono),
cicloalquilo o arilo (con 6 a 12 átomos de carbono); y n es
0-5. Preferiblemente, M es hidrógeno o sodio; n es
0; R se selecciona entre el grupo compuesto por H y C_{3}H_{7};
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por H, CH_{3},
CH_{3}-O, C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7}; y
R_{2} es un arilo seleccionado entre el grupo compuesto por la
fórmula II, en la que X es un halógeno, alquilo inferior (con 1 a 6
átomos de carbono), alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de carbono),
cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo (con 6 a 12 átomos de carbono),
arilo substituido o hidroxi y n es 0, 1, 2, 3 o 4. Más
preferiblemente, R_{2} es fenilo o un arilo substituido
seleccionado entre el grupo de fórmula II, en la que X se selecciona
entre Cl, F o OH. Aún más preferiblemente, R_{2} es fenilo o
cloruro de
fenilo.
En la composición, la concentración combinada del
compuesto de fórmula I y el compuesto de fórmula III es de 200 mg/ml
a 350 mg/ml. En un aspecto preferido de esta realización de la
invención, el compuesto de fórmula I es fenilacetilglutamina o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, y el compuesto o fórmula
III es fenilacetilisoglutamina o sales farmacéuticamente aceptables
de la misma y las concentraciones combinadas del compuesto de
fórmula I y el compuesto de fórmula III es de 300 mg/ml.
Típicamente, se usará una mezcla racémica de cada compuesto; sin
embargo, también pueden usarse los isómeros ópticos separados.
En una segunda realización, las composiciones
farmacéuticas comprenden una sección acuosa de un compuesto de
fórmula IV:
en la que R y R_{1} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por H, alcoxi inferior
(con 1 a 6 átomos de carbono) o alquilo inferior (con 1 a 6 átomos
de carbono); R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto por
arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) y arilo substituido; M es
hidrógeno, un catión formador de sales, tal como sodio, potasio,
amonio, dietanolamina, ciclohexilamina o un aminoácido natural de PM
menor que 500 kD, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono),
cicloalquilo o arilo (con 6 a 12 átomos de carbono); y n es
0-5. Preferiblemente, M es hidrógeno o sodio; n es
0; R se selecciona entre el grupo compuesto por H y C_{3}H_{7};
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por H, CH_{3},
CH_{3}-O-, C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7};
R_{2} es un arilo seleccionado entre el grupo compuesto por la
fórmula II, en la que X es un halógeno, alquilo inferior (con 1 a 6
átomos de carbono), alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de carbono),
cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo (con 6 a 12 átomos de carbono),
arilo substituido o hidroxi, y n es 0, 1, 2, 3 o 4. Más
preferiblemente, R_{2} es fenilo o un arilo substituido
seleccionado entre el grupo de fórmula II, en la que X se selecciona
entre Cl, F, o OH. Aún más preferiblemente, R_{2} es fenilo o
cloruro de
fenilo.
El compuesto de fórmula IV está presente en una
relación 4:1 en masa con respecto a un compuesto de fórmula I, y en
la composición, la concentración combinada del compuesto de fórmula
I y el compuesto de fórmula IV es de aproximadamente 70 mg/ml a
aproximadamente 150 mg/ml.
Una realización de esto permite la
administración, en solución acuosa, de composiciones farmacéuticas
que comprenden compuestos de fórmula IV y de fórmula I a una
velocidad de infusión de 100 ml/h a 400 ml/h. En un aspecto
preferido de esta realización de la invención, las composiiones
farmacéuticas se administran a una velocidad de infusión de 250 ml/h
a 300 ml/h, con una frecuencia suficiente para alcanzar un nivel de
dosificación de 0,1 g/kg/día a 2,6 g/kg/día. En una realización aun
más preferida, la composición farmacéutica se administra a una
velocidad de 250 ml/h a 300 ml/h, con una frecuencia suficiente para
alcanzar un nivel de dosificación de 0,2 g/kg/día a 0,9
g/kg/día.
En un aspecto preferido de esta realización de la
invención, el compuesto de fórmula IV es ácido fenilacético o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, y el compuesto de fórmula I
es fenilacetilglutamina o sales farmacéuticamente aceptables de la
misma, y la concentración combinada del compuesto de fórmula IV y el
compuesto de fórmula I es de 80 mg/ml.
En otra realización de la invención, el compuesto
de fórmula IV está presente en una relación 4:1 en masa con respecto
a un compuesto de fórmula III, y en la composición, la concentración
combinada del compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula III
es de aproximadamente 70 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml.
En un aspecto preferido de esta realización de la
invención, el compuesto de fórmula IV es ácido fenilacético o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, y el compuesto de fórmula
III es fenilacetilisoglutamina o sales farmacéuticamente aceptables
de la misma, y la concentración combinada del compuesto de fórmula
IV y el compuesto de fórmula III es de 80 mg/ml.
En otras realizaciones de la presente invención,
la composición farmacéutica comprende en solución el compuesto de
fórmula I o el compuesto de fórmula III. En un aspecto de esta
realización de la invención, la composición farmacéutica comprende
fenilacetilglutamina o sales farmacéuticamente aceptables de la
misma presente en solución acuosa a una concentración de 200 mg/ml a
350 mg/ml. En otro aspecto de esta realización de la invención, la
composición farmacéutica comprende fenilacetilisoglutamina o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma presente en solución acuosa
a una concentración de 200 mg/ml a 350 mg/ml.
En otras realizaciones de la presente invención,
la composición farmacéutica comprende soluciones acuosas de un
compuesto de fórmula IV, en la que el compuesto de fórmula IV está
presente a una concentración de 70 mg/ml a 150 mg/ml. En un aspecto
de esta realización de la invención, el compuesto de fórmula IV es
ácido fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de esta realización, el compuesto de fórmula IV es
un precursor de ácido fenilacético tal como ácido fenilbutírico o
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Son compuestos preferidos, de fórmula I,
fenilacetilglutamina, fenilacetilglutamina sódica y los isómeros
ópticos L de la misma; de fórmula III, fenilacetilisoglutamina y
fenilacetilisoglutamina sódica; y de fórmula IV, ácido fenilacético
y fenilacetato sódico.
La fenilacetilglutamina puede aislarse a partir
de fluidos del cuerpo humano, por ejemplo, orina, o puede
sintetizarse por técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, el
tratamiento del ácido fenilacético con carbonato de
N,N'-disuccinimidilo en acetonitrilo seguido de la
reacción con L-glutamina en presencia de NaHCO_{3}
en una mezcla 1:1 de acetonitrilo/agua. La fenilacetilglutamina
también puede sintetizarse por la reacción de cloruro de
fenilacetilo con L-glutamina en presencia de
NaHCO_{3} en una solución acuosa. Otro método de síntesis que
puede usarse es el tratamiento de
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona
con hidróxido sódico.
La fenilacetilisoglutamina puede sintetizarse por
la reacción de cloruro de fenilacetilo con
L-glutamina para producir fenilacetilglutamina, con
posterior calentamiento al vacío a 160ºC para producir
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona,
que después puede tratarse con hidróxido sódico. Además, la
fenilacetilisoglutamina puede prepararse por tratamiento de ácido
fenilacético con carbonato de N,N'-disuccinimidilo
en acetonitrilo seguido de la reacción con
L-isoglutamina en presencia de NaHCO_{3} en una
mezcla 1:1 de acetonitrilo/agua. Sin embargo, la segunda síntesis
requiere L-isoglutamina, que es cara, de manera que
se prefiere la primera ruta de síntesis por motivos económicos.
El ácido fenilacético puede aislarse a partir de
fluidos del cuerpo humano, por ejemplo, orina, o puede sintetizarse
por técnicas conocidas en la técnica, tales como el calentamiento a
reflujo de cianuro de bencilo con sulfuro diluido o ácido
clorhídrico.
Otros compuestos de fórmulas I, III y IV pueden
sintetizarse por técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, las
sales de adición de ácidos pueden generarse a partir de las formas
de base libre de los compuestos por reacción de estas últimas con un
equivalente de un ácido farmacéuticamente aceptable y no tóxico
adecuado, seguido de la evaporación del disolvente empleado para la
reacción y la recristalización de la sal, si se requiere. La base
libre puede recuperarse de la sal de adición de ácidos por la
reacción de la sal con una solución acuosa de la sal con una base
adecuada tal como carbonato sódico, hidróxido sódico y
similares.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se
refiere a sales que tienen la actividad biológica del compuesto
parental y que carecen de actividad tóxica al nivel de
administración seleccionado. De nuevo, la determinación de si una
sal es farmacéuticamente aceptable puede realizarse por métodos
conocidos por los especialistas en la técnica. Las sales
farmacéuticamente aceptables de fenilacetilglutamina,
fenilacetilisoglutamina y ácido fenilacético incluyen, pero sin
limitación, sales inorgánicas de sodio, potasio y amonio, y sales
orgánicas de dietanolamina, ciclohexilamina y aminoácidos.
Preferiblemente, la sal es una sal de sodio.
Los ácidos adecuados para formar sales de adición
de ácidos de los compuestos de la presente invención incluyen, pero
sin limitación, ácido acético, benzoico, bencenosulfónico,
tartárico, bromhídrico, clorhídrico, cítrico, fumárico, glucónico,
glucurónico, glutámico, láctico, málico, maleico, metanosulfónico,
pamoico, salicílico, esteárico, succínico, sulfúrico y tartárico. La
clase de ácidos adecuada para la formación de sales
farmacéuticamente aceptables no tóxicas es bien conocida para los
especialistas en las técnicas de formulación farmacéutica. (Véase,
por ejemplo, Stephen N. Berge, et al. J. Pharm.
Sciences, 66:1-19(1977)).
Los compuestos de la presente invención también
pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas en virtud de
la presencia de uno o más centros asimétricos en el compuesto. La
presente invención contempla todas las formas estereoisoméricas de
los compuestos así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas
racémicas. Si se desea, pueden obtenerse estereoisómeros
individuales por métodos conocidos en la técnica tales como, por
ejemplo, la separación de estereoisómeros en columnas
cromatográficas quirales.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con
disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y
similares. En general, las formas solvatadas se consideran
equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la
presente invención.
En las presentes composiciones pueden usarse
precursores de fenilacetilglutamina, fenilacetilisoglutamina y ácido
fenilacético. En el presente documento, los precursores de
fenilacetilglutamina, fenilacetilisoglutamina y ácido fenilacético
se definen como compuestos que pueden metabolizarse para producir
fenilacetilglutamina, fenilacetilisoglutamina y ácido fenilacético
en los seres humanos. Los precursores farmacéuticamente aceptables
de fenilacetilglutamina, fenilacetilisoglutamina y ácido
fenilacético son precursores que carecen de actividad tóxica al
nivel de administración seleccionado, per se o como cualquier
intermedio metabólico entre el precursor y el compuesto final. La
determinación de si los precursores de fenilacetilglutamina,
fenilacetilisoglutamina y ácido fenilacético son farmacéuticamente
aceptables puede conseguirse por medio de la aplicación de métodos
conocidos por los especialistas en la técnica. Un precursor
preferido de fenilacetilglutamina y fenilacetilisoglutamina es
3-fenilacetilamino-2,6-piperidinadiona.
Un precursor preferido del ácido fenilacético para uso en la
presente invención es fenilbutirato, cuya estructura es la
siguiente:
Para los compuestos de fórmulas I, III y IV,
puede requerirse la purificación después de la síntesis. Puede
usarse cualquier técnica conocida para purificar el compuesto
deseado de otros compuestos e impurezas, por ejemplo, HPLC y
cristalización en agua, entre otras. Los compuestos pueden
cuantificarse por cualquier método conocido.
Para preparar una composición farmacéutica de
antineoplaston A10, se prepara una solución acuosa de
fenilacetilglutamina sódica y fenilacetilisoglutamina sódica en una
relación 4:1 de tal forma que la concentración de
fenilacetilglutamina en solución esté comprendida entre 160 mg/ml y
280 mg/ml, y preferiblemente entre 230 mg/ml y 250 mg/ml; y la
concentración de fenilacetilisoglutamina en la solución esté
comprendida entre 40 mg/ml y 70 mg/ml, y preferiblemente entre 55
mg/ml y 65 mg/ml. La preparación de la solución puede realizarse
usando cualquier técnica conocida para los especialistas en la
técnica. Debe indicarse que la solución debe esterilizarse y que el
pH debe ajustarse a un valor de o próximo al pH plasmático de 7,4,
por ejemplo, pH 7,0. Si se desea, los ingredientes activos pueden
prepararse como cualquier compuesto de fórmula I y III antes de la
preparación de la solución.
Para preparar una composición farmacéutica de
antineoplaston AS2-I de acuerdo con la presente
invención, se prepara una solución acuosa de fenilacetato sódico y
fenilacetilglutamina sódica en una relación 4:1 en masa, de tal
forma que la concentración de fenilacetato esté comprendida entre 56
mg/ml y 120 mg/ml, y preferiblemente entre 62 mg/ml y 66 mg/ml; y la
concentración de fenilacetilglutamina esté comprendida entre 14
mg/ml y 30 mg/ml y preferiblemente entre 15 mg/ml y 17 mg/ml. La
preparación de la solución puede realizarse usando cualquier técnica
conocida para los especialistas en la técnica. Debe indicarse que la
solución debe hacerse estéril y el pH debe ajustarse a un valor de o
próximo al pH fisiológico de 7,4, por ejemplo, a pH 7,0. Los
ingredientes activos pueden prepararse como cualquier compuesto de
fórmula IV y I antes de la preparación de la solución, si se desea
tal uso.
Tanto en el caso del antineoplaston A10 como en
el caso del antineoplaston AS2-I, las
concentraciones de ingredientes activos usados son bastante
superiores que las usadas por cualquier composición de solución
acuosa de agentes contra el cáncer indicada previamente.
Opcionalmente, todas las composiciones de acuerdo
con la presente invención pueden incluir otros agentes, tales como
compuestos tamponantes, glucosa, otros azúcares, conservantes, etc.,
adecuados para uso en composiciones farmacéuticas preparadas para
administración intravenosa, como se conoce en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se administrarán por vía intravenosa. En la técnica son
bien conocidos los métodos de administración intravenosa.
Una realización permite la administración, en
composiciones farmacéuticas de solución acuosa que comprenden
compuestos de fórmula I y de fórmula III en una relación 4:1, a una
velocidad de infusión de 100 ml/h a 400 ml/h. En esta realización de
la invención, la concentración combinada del compuesto de fórmula I
y el compuesto de fórmula III es de 200 mg/ml a 350 mg/ml.
La velocidad del flujo de infusión intravenosa de
antineoplaston A10 puede estar comprendida entre 2,5 ml/h y 400 ml/h
para la administración a adultos y niños. Preferiblemente, la
velocidad de flujo de infusión intravenosa es de 100 ml/h a 400
ml/h. Son velocidades de flujo típicas 250 ml/h para adultos y
100-125 ml/h para niños, siendo generalmente mayores
las velocidades de flujo para los niños mayores.
Estas velocidades de flujo son bastante mayores
que las que se han presentado previamente para agentes contra el
cáncer. Las altas velocidades de flujo son beneficiosas en el
tratamiento del cáncer porque permiten alcanzar concentraciones
sanguíneas de los agentes activos de antineoplaston A10
aproximadamente dos veces más altas que las conseguidas con
velocidades de infusión convencionales inferiores. Las altas
velocidades de flujo permiten alcanzar concentraciones en sangre que
son comparables a las que se ha demostrado que tienen actividad
contra el cáncer en cultivos de tejidos, y también permiten una
penetración superior en el tejido tumoral. Por lo tanto, las altas
velocidades de flujo son más eficaces que las velocidades de
infusión menores en el tratamiento del cáncer.
La alta velocidad de flujo de infusión de
antineoplaston A10 y la alta concentración de antineoplaston A10
producen un efecto diurético. El efecto diurético es beneficioso
para el paciente en la prevención de la sobrecarga de líquidos que
puede producirse cuando se administran grandes volúmenes de
infusión. El efecto diurético también es beneficioso para el
paciente al proporcionar un mecanismo para eliminar los productos
residuales que de otra manera pueden acumularse en el cuerpo.
La composición de antineoplaston A10 de la
presente invención puede administrarse a la alta velocidad de flujo
de la presente invención una o más de una vez al día, por ejemplo,
de 4 a 12 veces al día, durante un período comprendido entre 15
minutos y 24 horas. Un régimen de administración típico es de 6 a 8
infusiones/día, siendo cada infusión de aproximadamente 90 minutos a
120 minutos de duración.
En caso de una reacción de hipersensibilidad
(normalmente manifestada como un exantema cutáneo) por los pacientes
contra el antineoplaston A10, puede seguirse un protocolo de
desensibilización. La dosis diaria total se administra en 96
inyecciones (es decir, cada 15 minutos) a una velocidad de flujo de
1 ml/min a 4 ml/min (240
ml/h).
ml/h).
El nivel de dosificación diario de antineoplaston
A10 puede estar comprendido entre 0,6 g/kg/día y 25 g/kg/día.
Preferiblemente, el nivel de dosificación diario de antineoplaston
A10 está comprendido entre 5,0 g/kg/día y 12,0 g/kg/día.
Típicamente, el nivel de dosificación diario de antineoplaston A10
es de aproximadamente 8,0 g/kg/día.
Una realización permite la administración, en
composiciones farmacéuticas en solución acuosa que comprenden
compuestos de fórmula IV y de fórmula III en una relación 4:1, a una
velocidad de infusión de 100 ml/h a 400 ml/h. En esta realización de
la invención, la concentración combinada del compuesto de fórmula IV
y el compuesto de fórmula III es de 70 mg/ml a 150 mg/ml. En un
aspecto preferido de esta realización de la invención, las
composiciones farmacéuticas se administran a un velocidad de
infusión de 250 ml/h a 300 ml/h con una frecuencia suficiente para
alcanzar un nivel de dosificación de 0,1 g/kg/día a 2,6 g/kg/día. En
una realización incluso más preferida, la composición farmacéutica
se administra a una velocidad de 250 ml/h a 300 ml/h con una
frecuencia suficiente como para alcanzar un nivel de dosificación de
0,2 g/kg/día a 0,9 g/kg/día.
La presente descripción también se refiere a la
infusión intravenosa de antineoplaston AS2-I. La
velocidad de flujo de infusión intravenosa de antineoplaston
AS2-I puede estar comprendida entre 2,5 ml/h y 400
ml/h para la administración a adultos y puede estar comprendida
entre 25 ml/h y 400 ml/h para la administración a niños.
Preferiblemente, el velocidad de flujo intravenoso es de 100 ml/h a
400 ml/h para adultos y niños. Son velocidades de flujo típicas 250
ml/h para adultos y 100-250 ml/h para niños, siendo
las velocidades de flujo generalmente mayores para los niños
mayores.
Estas velocidades de flujo son bastante
superiores a cualquiera de las conocidas y presentadas previamente
para agentes contra el cáncer. Las altas velocidades de flujo son
beneficiosas en el tratamiento del cáncer porque permiten alcanzar
concentraciones en sangre de los agentes activos de antineoplaston
AS2-I aproximadamente dos veces mayores que las
obtenidas con velocidades de infusión menores convencionales. Como
se ha descrito anteriormente, las altas velocidades de flujo
permiten alcanzar concentraciones en sangre que son comparables a
las que se ha demostrado que tienen actividad contra el cáncer en
cultivo de tejidos, y también permiten una penetración superior del
tejido tumoral.
La alta velocidad de flujo de infusión de
antineoplaston AS2-I y la alta concentración de
antineoplaston AS2-I producen un efecto diurético.
El efecto diurético es beneficioso para el paciente en la prevención
de la sobrecarga de líquidos que puede producirse cuando se utilizan
grandes volúmenes de infusión y al proporcionar un mecanismo para la
eliminación de productos residuales que de otra forma se pueden
acumular en el cuerpo como se ha descrito anteriormente.
La composición de antineoplaston
AS2-I de la presente invención puede administrarse a
la alta velocidad de flujo de la presente invención una o más de una
vez al día, por ejemplo, de 4 a 12 veces al día, durante un período
comprendido entre 5 minutos y 24 h. Un régimen de administración
típico es de 6 a 8 infusiones/día, siendo cada infusión de
aproximadamente 10 min a 120 minutos de duración.
En caso de una reacción de hipersensibilidad (que
normalmente se manifiesta como un exantema cutáneo) por parte de los
pacientes contra AS2-I, puede seguirse un protocolo
de desensibilización. La dosificación diaria total se administra en
96 inyecciones (es decir, cada 15 minutos) a una velocidad de flujo
de 1 ml/min a 4 ml/min (240 ml/h).
El nivel de dosificación diario de antineoplaston
AS2-I puede estar comprendido entre 0,1 g/kg/día y
2,6 g/kg/día. Preferiblemente, el nivel de dosificación diario de
antineoplaston AS2-I está comprendido entre 0,2
g/kg/día y 0,9 g/kg/día. Típicamente, el nivel de dosificación
diario de antineoplaston A10 es de aproximadamente 0,4 g/kg/día.
Otra realización permite tratar una enfermedad
neoplásica por medio de la administración de dos composiciones
farmacéuticas. De acuerdo con esta realización, la primera
composición farmacéutica comprende una solución acuosa de un
compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula III presentes en
una relación 4:1 en peso. La concentración combinada del compuesto
de fórmula I y el compuesto de fórmula III presentes en la primera
composición farmacéutica es de 200 mg/ml a 350 mg/ml y la primera
composición farmacéutica se administrará a una velocidad de infusión
de 100 ml/h a 400 ml/h. La segunda composición farmacéutica
comprende una solución acuosa de un compuesto de fórmula IV y un
compuesto de fórmula I presentes en una relación 4:1 en peso. Como
alternativa, la segunda composición farmacéutica comprende una
solución acuosa de un compuesto de fórmula IV y un compuesto de
fórmula III. La concentración combinada del compuesto de fórmula IV
y el compuesto de fórmula I (o de fórmula III) presentes en la
segunda composición farmacéutica es de 70 mg/ml a 150 mg/ml y la
segunda composición farmacéutica se administrará a una velocidad de
infusión de 100 ml/h a 400 ml/h.
En un aspecto preferido de esta realización, la
primera y la segunda composiciones farmacéuticas se administran a
una velocidad de infusión de 250 ml/h a 300 ml/h con una frecuencia
suficiente como para alanzar un nivel de dosificación de 0,6
g/kg/día a 25 g/kg/día para la primera composición farmacéutica y de
0,1 g/kg/día a 2,6 g/kg/día de la segunda composición farmacéutica.
En otro aspecto preferido de esta realización, la primera y la
segunda composiciones farmacéuticas se administran a una velocidad
de infusión de 250 ml/h con una frecuencia suficiente como para
alcanzar un nivel de dosificación de 5,0 g/kg/día a 12,0 g/kg/día
para la primera composición farmacéutica y de 0,2 g/kg/día a 0,9
g/kg/día de la segunda composición farmacéutica.
Otra realización proporciona métodos para tratar
una enfermedad neoplásica. Este método comprende administrar a un
paciente a una velocidad de infusión de 100 ml/h a 400 ml/h una
composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de un
compuesto de fórmula IV, donde el compuesto de fórmula IV está
presente a una concentración de 70 mg/ml a 150 mg/ml.
En un aspecto de esta realización, la composición
farmacéutica se infunde a una velocidad de 250 ml/h a 300 ml/h con
una frecuencia suficiente como para conseguir una dosificación de
0,1 g/kg/día a 2,6 g/kg/día. En otro aspecto de esta realización de
la invención, la composición farmacéutica de la invención se infunde
a una velocidad de 250 ml/h a 300 ml/h con una frecuencia suficiente
como para conseguir una dosificación de 0,2 g/kg/día a 0,9 g/kg/día.
En otro aspecto, el compuesto de fórmula IV es ácido fenilacético o
sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El compuesto de
fórmula IV también puede ser un compuesto precursor de ácido
fenilacético tal como ácido fenilbutírico, o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
El régimen de tratamiento descrito anteriormente
es útil en el tratamiento de pacientes que padecen todos los tipos
de enfermedades neoplásicas, incluyendo cánceres, tanto de tejidos
duros como de tejidos blandos, y tumores malignos y benignos. En
particular, las enfermedades neoplásicas que son ventajosamente
susceptibles de tratamiento usando el régimen de tratamiento
descrito de esta invención incluyen carcinoma de las glándulas
suprarrenales, carcinoma de la vejiga, carcinoma de mama, glioma de
alto grado, glioblastoma multiforme, astrocitoma incluyendo
astrocitoma anaplásico y de bajo grado, glioma del tallo cerebral,
tumores neuroectodérmicos primitivos incluyendo meduloblastoma y
pineatoblastoma, tumor rabdoide del sistema nervioso central,
oligodendroglioma, glioma mixto, neurofibroma, schwannoma, glioma de
la ruta visual, ependimoma, tumores de células germinales,
meningioma, carcinoma del colon y del recto, carcinoma del esófago,
cáncer de hígado primario y metastásico, carcinoma cefálico y
cervical, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma indiferenciado
macrocítico del pulmón, carcinoma bronquioalveolar del pulmón,
carcinoma de células escamosas del pulmón, carcinoma macrocítico del
pulmón, linfomas no-Hodgkin, leucemias crónicas,
mesotelioma, melanoma maligno, histiocitoma fibroso maligno, mieloma
múltiple, neuroblastoma, tumores neuroendocrinos, carcinoma del
ovario, carcinoma del páncreas, tumores neuroectodérmicos primitivos
fuera del sistema nervioso central, adenocarcinoma de la próstata,
carcinoma del riñón, sarcomas, carcinoma del intestino delgado,
carcinoma del estómago, carcinoma del útero, carcinoma de la vulva y
carcinoma de origen desconocido.
Los siguientes ejemplos se incluyen para
demostrar realizaciones preferidas de la invención. Los
especialistas en la técnica deben apreciar que las técnicas
descritas en los ejemplos que se presentan a continuación
representan técnicas descubiertas por el inventor que funcionan bien
en la práctica de la invención, y de esta manera puede considerarse
que constituyen modos preferidos para su puesta en práctica. Sin
embargo, los especialistas en la técnica deben apreciar, a la luz de
la presente descripción, que pueden realizarse muchos cambios en las
realizaciones específicas que se describen obteniéndose un resultado
igual o similar sin apartarse de la invención.
Cuarenta y tres pacientes a los que se les
diagnosticaron tumores cerebrales malignos primarios se trataron con
una administración intravenosa diaria de antineoplaston A10 a una
dosificación media de 7,9 g/kg/día y antineoplaston
AS2-I a una dosificación media de 0,39 g/kg/día. De
los 43 pacientes, 36 fueron evaluables, y 16 consiguieron respuestas
completas o parciales al completar la terapia sin efectos
secundarios graves.
De los cuarenta y tres pacientes, a todos excepto
uno se les diagnosticaron tumores cerebrales primarios confirmados
histológicamente. El paciente restante padecía un tumor cerebral
primario en el tallo cerebral en el que no pudo realizarse biopsia
con una seguridad adecuada. A catorce pacientes se les diagnosticó
glioblastoma multiforme y a seis pacientes se les diagnosticó
astrocitoma anaplásico.
Los pacientes variaban en edad de 2 a 71 años. Se
seleccionaron pacientes con un Estado Funcional de Karnofsky de 40 a
100, una esperanza de vida mayor que dos meses, y una edad mayor que
1 año. Se excluyeron los pacientes con insuficiencia hepática,
hipertensión no controlada de manera adecuada, o mujeres embarazadas
o en período de lactancia. Todos los pacientes previamente se habían
sometido a cirugía o quimioterapia y/o radioterapia con un resultado
negativo.
La formulación de antineoplaston A10 se realizó
como se ha descrito anteriormente, con entre 230 mg/ml y 250 mg/ml
de fenilacetilglutamina y entre 55 mg/ml y 65 mg/ml de
fenilacetilisoglutamina y se ajustó a pH 7,0. La formulación de
antineoplaston AS2-I se realizó como se ha descrito
anteriormente, con entre 62 mg/ml y 66 mg/ml de fenilacetato sódico
y entre 15 mg/ml y 17 mg/ml de fenilacetilglutamina, y se ajustó a
pH 7,0.
Los pacientes recibieron inyecciones intravenosas
de los antineoplastons a través de un catéter de subclavia de un
solo lumen (Broviac. Groshong o equivalente). Los pacientes
recibieron dosis crecientes gradualmente por múltiples inyecciones
intermitentes usando una bomba programable de canal doble Abbott
Provider 6000 portátil seis veces al día. En el caso de los adultos
las velocidades de infusión fueron de 250 ml/h y, en el caso de
personas menores de 18 años, las velocidades de infusión fueron de
50-100 ml/h, dependiendo de la tolerancia. Las
infusiones se administraron durante períodos que variaban de 91 días
a 3509 días, con una duración media de tratamiento de 661 días. La
dosis media de antineoplaston A10 fue de 7,91 g/kg/día y la
dosificación media de AS2-I fue de 0,39 g/kg/día. La
dosis total máxima de antineoplaston A10 fue de 551,865 kg y la
dosis total máxima de AS2-I fue de 59,348 kg.
Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes
evaluables debían haberse recuperado completamente de la cirugía, si
se había realizado, o debían haber interrumpido la quimioterapia
durante al menos 4 semanas (6 semanas si la quimioterapia constaba
de nitrosoureas) y/o debían haber interrumpido la radioterapia
durante al menos 6 semanas.
Se consideró una respuesta completa una
desaparición completa de todos los tumores que mostraban un aumento
de contraste en los estudios de imágenes (MR1, etc.) durante cuatro
semanas o más. Se consideró una respuesta parcial una reducción de
más del 50% en la suma de los productos de los mayores diámetros
perpendiculares de tumores que mostraban un aumento de contraste
durante al menos cuatro semanas sin la aparición de nuevas
lesiones.
Se consideró un estado de enfermedad estable un
cambio menor del 50% (bien aumento o disminución) en la suma de los
productos de los mayores diámetros perpendiculares de los tumores
que mostraban un aumento de contraste durante un mínimo de 12
semanas. Se consideró un estado de enfermedad progresiva un aumento
de más del 50% en la suma de los productos de los mayores diámetros
perpendiculares de tumores que mostraban aumento de contraste, o la
aparición de nuevas lesiones.
De los 36 pacientes evaluables, 7 (19,6%)
obtuvieron respuestas completas. Nueve pacientes (25%) obtuvieron
respuestas parciales. Se observó enfermedad estable en 12 pacientes
(33,3%). Se desarrolló la enfermedad progresiva en 8 pacientes
(22,2%).
Se detectaron varias experiencias adversas de
fármaco durante el ensayo, incluyendo hipernatremia, hipocloremia,
hipercloremia, hipocalemia, exantema cutáneo, somnolencia,
debilidad, náuseas y vómitos, dolor de cabeza, habla mal articulada,
confusión, alucinaciones, fiebre y retención de fluidos. La mayoría
de las experiencias adversas al fármaco fueron leves y no
interrumpieron significativamente el programa de tratamiento. Por
ejemplo, hubo 23 casos de hipernatremia no mayor que 150 mEq/l, doce
casos de hipernatremia mayor que 160 mEq/l y dos casos de
hipernatremia no mayor que 170 mEq/l. Se identificó hipocloremia en
seis casos e hipercloremia en dos casos. Hubo siete casos de
hipocalemia no menor que 2,8 mEq/l. El factor limitante de la dosis
para el antineoplaston A10 parecía ser el volumen de fluido
intravenoso, y para AS2-I el factor limitante de la
dosis es el aumento de la somnolencia y la debilidad.
De los 16 pacientes clasificados como pacientes
que experimentaban respuestas parciales o completas, 13 siguen
estando vivos, ocho pacientes se clasificaron como pacientes con
enfermedad estable, enfermedad progresiva y no evaluables. La
mayoría de los pacientes supervivientes han sobrevivido más de
cuatro años desde que se les diagnosticó la patología, y dos
pacientes, uno que padecía oligodendroglioma y otro con astrocitoma
de bajo grado, han sobrevivido aproximadamente 12 años desde el
diagnóstico de la patología.
Por lo tanto, el tratamiento del cáncer por medio
de la administración intravenosa de soluciones acuosas muy
concentradas de antineoplaston A10 y antineoplaston
AS2-I a altas velocidades de flujo y altas
dosificaciones diarias de acuerdo con la presente invención produjo
una respuesta parcial o completa en casi el 50% de los pacientes
evaluables con experiencias adversas mínimas al fármaco.
Se realizó un estudio clínico de fase II de
antineoplaston A10 y AS2-I en doce pacientes con
glioma de alto grado. A siete pacientes se les diagnosticó
glioblastoma multiforme, a cuatro pacientes se les diagnosticó
astrocitoma anaplásico y a un paciente se le diagnosticó glioma del
tallo cerebral con metástasis múltiple.
Los pacientes recibieron infusiones continuas de
antineoplaston A10 y AS2-I desde 41 días a 713 días.
Los niveles de dosificación de antineoplaston A10 fueron de 0,9
g/kg/día a 1,7 g/kg/día, y los niveles de dosificación de
AS2-I fueron de 0,2 g/kg/día a 0,8 g/kg/día.
Se detectaron experiencias adversas al fármaco de
naturaleza leve y de aparición esporádica en cinco pacientes del
ensayo. Dos pacientes presentaron una reducción temporal leve en el
recuento de glóbulos blancos y un paciente presentó una reducción
temporal en el recuento de glóbulos rojos y hemoglobina. Dos
pacientes tuvieron hipocalemia e hipoglucemia, un paciente tuvo una
mayor retención de fluidos, y un paciente tuvo calambres de estómago
y náuseas una vez durante el tratamiento.
Se observó una respuesta completa en dos
pacientes, y se detectó una respuesta parcial en dos pacientes.
Cuatro pacientes experimentaron estabilización, y cuatro pacientes
experimentaron enfermedad progresiva.
Se realizó un estudio de fase II de
antineoplaston A10 y AS2-I en 11 pacientes con
tumores cerebrales. Los niveles de dosificación de antineoplaston
A10 fueron de 3,9 g/kg/día a 12,9 g/kg/día, y los niveles de
dosificación de AS2-I fueron de 0,20 g/kg/día a 0,40
g/kg/día. Fueron evaluables ocho pacientes. Se observó una respuesta
parcial en cinco pacientes al terminar el tratamiento.
Los pacientes padecían tumores cerebrales. Se
administraron inyecciones de antineoplaston A10 y
AS2-I 6 veces al día a 250 ml/h usando un catéter de
subclavia y una bomba de infusión de canal doble como se describe en
el ejemplo 1. La duración del tratamiento variaba de 44 días a 480
días, con una duración media del tratamiento de 195 días. Los
niveles de dosificación de antineoplaston A10 fueron de 3,9 g/kg/día
a 12,9 g/kg/día con una dosificación media de 7,2 g/kg/día. Los
niveles de dosificación de AS2-I fueron de 0,20
g/kg/día a 0,40 g/kg/día, con una dosificación media de 0,29
g/kg/día. La dosis total máxima de antineoplaston A10 fue de 381,738
kg y la dosis total máxima de AS2-I fue de 9,702
kg.
De los ocho pacientes evaluables del estudio, se
observó una respuesta parcial para cinco pacientes, se observó
enfermedad estable en dos pacientes y un paciente desarrolló la
enfermedad progresiva.
Se identificaron varias experiencias adversas
posibles al fármaco, que constaban de hipernatremia, hipocloremia,
elevación de creatinina, alergia, somnolencia, debilidad, fiebre y
artralgia. Las experiencias adversas al fármaco fueron leves y no
tuvieron un impacto significativo sobre la continuación del
tratamiento; específicamente, hubo dos casos de hipernatremia no
mayor que 150 mEq/l y cuatro casos de hipernatremia no mayor que 160
mEq/l. Se identificó un caso de hipocloremia a 82 mEq/l, así como
tres casos de hipocalemia no menor que 2,5 mEq/l.
Por lo tanto, el tratamiento del cáncer por medio
de la administración intravenosa de soluciones acuosas muy
concentradas de antineoplaston A10 y antineoplaston
AS2-I a altas velocidades de flujo y altas
dosificaciones diarias de acuerdo con la presente invención produjo
una respuesta parcial o completa en un 62,5% de los pacientes
evaluables con experiencias adversas mínimas a los fármacos.
Se realizó una estudio de fase II de
antineoplaston A10 y AS2-I en 15 pacientes con
glioma del tallo cerebral. Los niveles de dosificación del
antineoplaston A10 variaban de 5,27 g/kg/día a 16,06 g/kg/día, y los
niveles de dosificación de AS2-I variaron de 0,20
g/kg/día a 0,57 g/kg/día. Se observó una respuesta completa en dos
pacientes y dos pacientes obtuvieron una respuesta parcial.
En el estudio se incluyeron quince pacientes que
padecían gliomas del tallo cerebral, de los que 14 fueron
evaluables. Los pacientes recibieron inyecciones de antineoplaston
A10 y AS2-I 6 veces al día como se describe en el
ejemplo 1. Los niveles de dosificación de antineoplaston A10
variaban de 5,27 g/kg/día a 16,06 g/kg/día, con una dosificación
media de 9,47 g/kg/día. Los niveles de dosificación de
AS2-I variaban de 0,20 g/kg/día a
0-57 g/kg/día, con una dosificación media de 0,37
g/kg/día. La dosis total máxima de antineoplaston A10 fue de 311,985
kg y de AS2-I de 9,912 kg.
De los 14 pacientes evaluables, se observó una
respuesta completa en dos pacientes y dos pacientes obtuvieron una
respuesta parcial, de acuerdo con las definiciones proporcionadas en
el ejemplo 1. Se observó la enfermedad estable en cinco pacientes, y
cinco pacientes desarrollaron la enfermedad progresiva.
Se identificaron varias experiencias adversas al
fármaco posiblemente relacionadas con el tratamiento con
antineoplaston A10 y AS2-I. Éstas constaban de
hipernatremia, hipocalemia, exantema cutáneo alérgico, elevación de
transaminasas, somnolencia, debilidad, disnea, náuseas y vómitos,
diarrea, fiebre y artralgia. Hubo ocho casos de hipernatremia no
mayor que 150 mEq/l, tres casos no mayores que 165 mEq/l y un caso
de 189 mEq/l. En dos casos se identificó hipocalemia no menor que
2,5 mEq/l. Las experiencias adversas a los fármacos fueron leves y
no tuvieron un impacto significativo sobre la continuación del
tratamiento.
Por lo tanto, el tratamiento del cáncer por medio
de la administración intravenosa de soluciones acuosas muy
concentradas de antineoplaston A10 y antineoplaston
AS2-I a altas velocidades de flujo y altas
dosificaciones diarias de acuerdo con la presente invención produjo
una respuesta parcial o completa en casi un 30% de los pacientes
evaluables con experiencias adversas a los fármacos mínimas.
Se realizó un estudio de fase II de
antineoplaston A10 y AS2-I en 12 pacientes adultos
con glioma mixto. Fueron evaluables nueve pacientes. Los niveles de
dosificación de antineoplaston A10 fueron de 3,5 g/kg/día a 12,1
g/kg/día, y los niveles de dosificación de AS2-I
variaban de 0,24 g/kg/día a 0,40 g/kg/día. De los nueve pacientes
evaluables, se determinaron respuestas completas en tres pacientes y
un paciente obtuvo una respuesta parcial.
Los pacientes recibieron inyecciones de
antineoplaston A10 y AS2-I como se describe en el
ejemplo 1. La duración del tratamiento variaba de 32 días a 615
días, con una duración media del tratamiento de 191 días. Los
niveles de dosificación de antineoplaston A10 fueron de 3,5 g/kg/día
a 12,1 g/kg/día, con un nivel de dosificación medio de 7,6 g/kg/día.
Los niveles de dosificación de AS2-I fueron de 0,24
g/kg/día a 0,40 g/kg/día, con un nivel de dosificación medio de 0,33
g/kg/día. La dosis máxima total de antineoplaston A10 fue de 129,907
kg, y para AS2-I fue de 11,189 kg.
De los 12 pacientes, nueve fueron evaluables. De
estos nueve, se determinaron respuestas completas en tres pacientes
y un paciente obtuvo una respuesta parcial, de acuerdo con las
definiciones dadas en el ejemplo 1. Se observó enfermedad estable en
dos pacientes, y tres pacientes desarrollaron la enfermedad
progresiva.
Se encontraron varias experiencias adversas al
fármaco que posiblemente estaban relacionadas con el tratamiento con
antineoplaston A10 y AS2-I. Estas constaban de
hipernatremia, hipercloremia, hipocalemia, diarrea y náuseas. Hubo
ocho casos de hipernatremia no mayor que 150 mEq/l y dos casos de
hipernatremia no mayor que 160 mEq/l. En un caso se observó una
hipercloremia de 111 mEq/l e hipocalemia de 3,1 mEq/l. Las
experiencias adversas al fármaco fueron leves y no tuvieron un
impacto significativo sobre la continuación de la administración de
antineoplaston.
La incidencia de experiencias adversas del
fármaco se analizó a partir de los datos recogidos de 1.003
pacientes con diversos tipos de malignidades incluidos en 67
protocolos de estudio de fase II aprobados por la FDA. Algunos, pero
no todos los protocolos de fase II, se describen con detalle en los
ejemplos anteriores. Como en muchos casos los pacientes que
participaron en los estudios clínicos padecían cánceres avanzados
con experiencias de vida corta, a menudo fue difícil identificar si
los efectos secundarios se debían a la fase avanzada de las
enfermedades o al régimen de tratamiento con antineoplaston. En
cualquier caso, sólo un 1,7% de los pacientes experimentaron
toxicidad grave (grado 3 o 4).
En ensayos clínicos de fase II de antineoplaston
A10 y AS2-I, y también en excepciones especiales, un
0,3% de los pacientes experimentaron toxicidad de grado 4,
especialmente casos individuales de hipernatremia, trombocitopenia e
hiperbilirrubinemia. Un 14% de los pacientes experimentaron
toxicidad de grado 3, específicamente hipernatremia, hipocalcemia,
hipocalemia, hipomagnesemia, elevación de SGOT o elevación de
SGPT.
Se observó toxicidad de grado 2 en un 18,6% de
pacientes, e incluían fiebre en ausencia de infección (3,3%),
hipocalemia (3,0%), hipernatremia (2,0%), hipocloremia (1,9%) y
síntomas neurocorticales tales como confusión y somnolencia (1,5%).
Entre un 0,5% y un 0,9% de los pacientes experimentaron alergia,
hipomagnesemia, síntomas neuroauditivos, vómitos, síntomas
neurocerebelares tales como desvanecimientos y habla desarticulada,
náuseas o hipercloremia. Menos de un 0,5% de los pacientes
experimentaron una reducción en la hemoglobina, hipocalcemia,
aumento de SGPT, retención de líquidos, debilidad neuromotora o
síntomas neurovisuales; también se observaron casos individuales de
escalofríos, diarrea, granulocitopenia, leucopenia, linfocitopenia,
dolor de cabeza, polineuropatía y elevación de SGOT.
La mayoría de los pacientes experimentaron
toxicidad de grado 1 en forma de anormalidades de laboratorio y
síntomas minoritarios, incluyendo hipernatremia (54,3%), hipocalemia
(18,0%), alergia (14,2%), síntomas neurocorticales (9,1%), debilidad
neuromotora (7,8%), vómitos (7,6%), hipocloremia (7,1%), náuseas sin
vómitos (6,8%) y fiebre en ausencia de infección (6,0%). Se observó
toxicidad local en el 7,5% de los pacientes, más comúnmente también
se observó artralgia, con mialgia, artritis y eritema nodosum.
Se observó una toxicidad de grado 1 adicional
entre un 1,0% y un 5,0% de los pacientes con hipercloremia, dolor de
cabeza, síntomas neurocerebelares, diarrea, retención de líquidos,
hipomagnesemia, síntomas neuroauditivos, hiponatremia y disnea
pulmonar. Las experiencias adversas al fármaco raras (menos del
1,0%) incluyeron hipocalcemia, escalofríos, estreñimiento, síntomas
neurovisuales, elevación de SGOT y SGPT, hipertensión, aumento de la
epidermización, trombocitopenia y casos individuales de elevación de
fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina o granulocitopenia,
reducción de la hemoglobina e hipercalcemia.
Casi todos los pacientes experimentaron un
aumento de la diuresis (98,3%) y mucha sed, con mucha probabilidad
debido a la administración de grandes volúmenes de fluidos
intravenosos. Lo más probable es que la alta incidencia de
hipernatremia se explique por la captación de compuestos
antineoplásicos tales como sales de sodio, deshidratación y tumores
malignos, especialmente tumores cerebrales y hepáticos.
Las dosificaciones máximas administradas fueron
25 g/kg/día de antineoplaston A10 y 2,59 g/kg/día de
AS2-I.
Todas las composiciones y métodos descritos y
reivindicados en este documento pueden realizarse y ejecutarse sin
experimentación indebida a la luz de la presente descripción.
Las siguientes referencias proporcionan ejemplos
de procedimientos u otros detalles complementarios a los indicados
en este documento.
Burzynski, Patente de Estados Unidos
4.470.970
Burzynski et al. Drugs Exptl.
Clin. Res. 12 Suppl. 1, 25-35 (1986)
Burzynski et al. (Drugs Exptl.
Clin. Res. 12 Suppl. 1, 11-16 (1986)
Samid, Patente de Estados Unidos
5.605.930
Claims (18)
1. Una composición farmacéutica que comprende, en
solución acuosa:
a) un compuesto de fórmula I:
en la que n es 0-5; M es
hidrógeno, un catión formador de sales, un alquilo (con 1 a 6 átomos
de carbono), un cicloalquilo o un arilo (con 6 a 12 átomos de
carbono); R y R_{1} se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por H, alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de carbono)
y alquilo inferior (con 1 a 6 átomos de carbono); y R_{2} se
selecciona entre la fórmula
II:
en la que X es un halógeno, alquilo inferior (con
1 a 6 átomos de carbono), alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de
carbono), cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo (con 6 a 12 átomos de
carbono), arilo substituido o hidroxi, y n es 0, 1, 2, 3 o 4;
y
b) un compuesto de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es 0-5; M es
hidrógeno, un catión formador de sales, un alquilo (con 1 a 6 átomos
de carbono), un cicloalquilo o un arilo (con 6 a 12 átomos de
carbono); R y R_{1} se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por H, alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de carbono)
y alquilo inferior (con 1 a 6 átomos de carbono); y R_{2} se
selecciona entre la fórmula II; y donde el compuesto de fórmula I
está presente en una relación 4:1 en peso con respecto al compuesto
defórmula III y la concentración combinada del compuesto de fórmula
I y el compuesto de fórmula III es de 200 mg/ml a 350
mg/ml.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, donde en el compuesto de fórmula I, M es hidrógeno
o sodio; n es O; R es H o C_{3}H_{7}; R_{1} se selecciona
entre el grupo compuesto por H, CH_{3},
CH_{3}-O-, C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7};
R_{2} se selecciona entre la fórmula II, donde X es Cl, F; o OH; y
donde en el compuesto de fórmula III, M es hidrógeno o sodio; n es
O; R se selecciona entre el grupo compuesto por H y C_{3}H_{7};
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por H, CH_{3},
CH_{3}-O-, C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7}; y
R_{2} se selecciona entre la fórmula II, donde X es Cl, F o
OH.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula I es
fenilacetilglutamina o sales farmacéuticamente aceptables de la
misma, y el compuesto de fórmula III es fenilacetilisoglutamina o
sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 3, en la que la concentración combinada es 300
mg/ml.
5. Uso de una composición farmacéutica que
comprende:
a) un compuesto de fórmula IV:
en la que n es 0-5; M es
hidrógeno, un catión formador de sales, alquilo (con 1 a 6 átomos de
carbono), cicloalquilo o arilo (con 6 a 12 átomos de carbono); R y
R_{1} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto
por H, alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de carbono) y alquilo
inferior (con 1 a 6 átomos de carbono); y R_{2} se selecciona
entre la fórmula
II:
en la que X es un halógeno, alquilo inferior (con
1 a 6 átomos de carbono), alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de
carbono), cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo (con 6 a 12 átomos de
carbono), arilo substituido o hidroxi, y n es 0, 1, 2, 3 o 4;
y
b) un compuesto de fórmula I:
en la que n es 0-5; M es
hidrógeno, un catión formador de sales, alquilo (con 1 a 6 átomos de
carbono), cicloalquilo o arilo (con 6 a 12 átomos de carbono); R y
R_{1} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto
por H, alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de carbono) y alquilo
inferior (con 1 a 6 átomos de carbono); y R_{2} se selecciona
entre la fórmula
II;
donde el compuesto de fórmula IV y el compuesto
de fórmula I están presentes en una relación 4:1 en peso y
c) suficiente agua para formar una solución
acuosa del compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula I,
donde la concentración combinada del compuesto de fórmula IV y el
compuesto de fórmula I es de 70 mg/ml a 150 mg/ml, para la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades
neoplásicas
donde dicha composición es adecuada para
administración:
a. a un paciente a una velocidad de infusión de
100 ml/h a 400 ml/h, siendo preferiblemente la velocidad de infusión
de 250 ml/h a 300 ml/h, y
b. con una frecuencia suficiente como para
alcanzar un nivel de dosificación de 0,1 g/kg/día a 2,6 g/kg/día,
siendo preferiblemente el nivel de dosificación de 0,2 g/kg/día a
0,9 g/kg/día.
6. El uso de la reivindicación 5, donde en el
compuesto de fórmula IV, M es hidrógeno o sodio; n es O; R es H o
C_{3}H_{7}; R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto por
H, CH_{3}, CH_{3}-O-, C_{2}H_{5} y
C_{3}H_{7}; R_{2} se selecciona entre la fórmula II, donde X
es Cl, F o OH; y donde en el compuesto de fórmula I, M es hidrógeno
o sodio; n es O; R es H o C_{3}H_{7}; R_{1} se selecciona
entre el grupo compuesto por H, CH_{3},
CH_{3}-O-, C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7}; y
R_{2} se selecciona entre la fórmula II, donde X es Cl, F o
OH.
7. El uso de la reivindicación 5, donde el
compuesto de fórmula IV es ácido fenilacético o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, y el compuesto de fórmula I
es fenilacetilglutamina o sales farmacéuticamente aceptables de la
misma.
8. Una composición farmacéutica que comprende, en
solución acuosa:
a) un compuesto de fórmula IV:
en la que n es 0-5; M es
hidrógeno, un catión formador de sales, alquilo (con 1 a 6 átomos de
carbono), cicloalquilo o arilo (con 6 a 12 átomos de carbono); R y
R_{1} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto
por H, alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de carbono) y alquilo
inferior (con 1 a 6 átomos de carbono); y R_{2} se selecciona
entre la fórmula
II:
en la que X es un halógeno, alquilo inferior (con
1 a 6 átomos de carbono), alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de
carbono), cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo (con 6 a 12 átomos de
carbono), arilo substituido o hidroxi, y n es 0, 1, 2, 3 o 4;
y
b) un compuesto de fórmula III:
en la que n es 0-5; M es
hidrógeno, un catión formador de sales, alquilo (con 1 a 6 átomos de
carbono), cicloalquilo o arilo (con 6 a 12 átomos de carbono); R y
R_{1} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto
por H, alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de carbono) y alquilo
inferior (con 1 a 6 átomos de carbono); y R_{2} se selecciona
entre la fórmula II;
y
donde el compuesto de fórmula IV y el compuesto
de fórmula III están presentes en una relación 4:1 en peso y la
concentración combinada del compuesto de fórmula IV y el compuesto
de fórmula III es de 70 mg/ml a 150
mg/ml.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8, donde en el compuesto de fórmula IV, M es
hidrógeno o sodio; n es O; R es H o C_{3}H_{7}; R_{1} se
selecciona entre el grupo compuesto por H, CH_{3},
CH_{3}-O-, C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7};
R_{2} se selecciona entre la fórmula II, donde X es Cl, F o OH; y
donde en el compuesto de fórmula III, M es hidrógeno o sodio; n es
O; R es H o C_{3}H_{7}; R_{1} se selecciona entre el grupo
compuesto por H, CH_{3}, CH_{3}-O-,
C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7}; y R_{2} se selecciona entre la
fórmula II, donde X es Cl, F o OH.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8, donde el compuesto de fórmula IV es ácido
fenilacético o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y el
compuesto de fórmula III es fenilacetilglutamina o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma.
11. La composición farmacéutica de la
reivindicación 10, donde la concentración combinada es 80 mg/ml.
12. Una composición farmacéutica que comprende
fenilacetilglutamina o fenilacetilisoglutamina, y suficiente agua
para formar una solución acuosa con una concentración que varía de
200 mg/ml a 350 mg/ml.
13. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 o 12, para uso en el
tratamiento de una enfermedad neoplásica, donde dicha composición es
adecuada para la administración:
a. a un paciente a una velocidad de infusión de
100 ml/h a 400 ml/h, siendo preferiblemente la velocidad de infusión
de 250 ml/h a 300 ml/h, y
b. con una frecuencia suficiente como para
alcanzar un nivel de dosificación de 0,6 g/kg/día a 25 g/kg/día,
siendo preferiblemente el nivel de dosificación de 5,0 g/kg/día a 12
g/kg/día.
14. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 8-11 o 15-17
para uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, donde dicha
composición es adecuada para la administración:
a. a un paciente a una velocidad de infusión de
100 ml/h a 400 ml/h, siendo preferiblemente la velocidad de infusión
de 250 ml/h a 300 ml/h, y
b. con una frecuencia suficiente como para
alcanzar un nivel de dosificación de 0,1 g/kg/día a 2,6 g/kg/día,
siendo preferiblemente el nivel de dosificación de 0,2 g/kg/día a
0,9 g/kg/día.
15. Una composición farmacéutica que comprende
una solución acuosa de un compuesto de fórmula IV:
en la que n es 0-5; M es
hidrógeno, un catión formador de sales, alquilo (con 1 a 6 átomos de
carbono), cicloalquilo o arilo (con 6 a 12 átomos de carbono); R y
R_{1} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto
por H, alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de carbono) y alquilo
inferior (con 1 a 6 átomos de carbono); y R_{2} se selecciona
entre la fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un halógeno, alquilo inferior (con
1 a 6 átomos de carbono), alcoxi inferior (con 1 a 6 átomos de
carbono), cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, arilo substituido (con 6
a 12 átomos de carbono) o hidroxi, y n es 0, 1, 2, 3 o 4;
y
donde la concentración del compuesto de fórmula
IV es de 70 mg/ml a 150
mg/ml.
16. La composición de la reivindicación 15, donde
el compuesto de fórmula IV es ácido fenilacético o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
17. La composición de la reivindicación 15, donde
el compuesto de fórmula IV es un precursor de ácido fenilacético,
preferiblemente el compuesto de fórmula IV es ácido fenilbutírico o
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
18. El uso de la reivindicación 7, donde la
concentración combinada es 80 mg/ml.
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