CN116019798B - 苯乙酰谷氨酰胺在制备预防和/或治疗阿霉素所致心脏毒性的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，具体涉及一种苯乙酰谷氨酰胺及其药学上可接受的衍生物在制备预防和/或治疗阿霉素所致心脏毒性的药物中的应用。本发明研究表明，苯乙酰谷氨酰胺及其药学上可接受的衍生物对阿霉素所致心脏毒性的保护作用，可用于预防和/或治疗阿霉素所致的心脏毒性。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种阿霉素所致心脏毒性的药物。
背景技术
阿霉素属于蒽环类抗肿瘤药物,适用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌等恶性肿瘤以及实体瘤治疗，具有抗癌谱广,抗肿瘤作用强等特点,是多种化疗方案的核心药物。阿霉素在毒杀癌细胞的同时，损伤正常的细胞，尤其是心脏的心肌细胞。阿霉素素对心脏的毒副作用由最初的心肌损伤逐渐发展为左心功能失调，最终导致心力衰竭，这一临床问题被称为“阿霉素所致的心脏毒性”。临床研究表明，阿霉素的累积剂量大于>450mg/m2即可诱发心脏毒性，且呈剂量时间依耐性，寻找防治阿霉素所致心脏毒性的药物迫在眉睫。
目前唯一应用于临床的防治阿霉素所致心脏毒性的保护剂右丙亚胺(Dexrazoxane,DXZ)是一种人工合成的小分子化合物，具有骨髓抑制副作用。因化疗药物本身具有骨髓抑制作用，加用右雷佐生，会进一步增加骨髓抑制的风险。
发明内容
本发明第一目的在于，提供一种苯乙酰谷氨酰胺及其药学上可接受的衍生物在制备预防和/或治疗阿霉素所致心脏毒性的药物中的全新应用。
本发明第二目的在于，提供能够预防和/或治疗心脏毒性的复合抗癌活性成分以及药物。
一种苯乙酰谷氨酰胺及其药学上可接受的衍生物在制备预防和/或治疗阿霉素所致心脏毒性的药物中的应用。
本发明研究表明，苯乙酰谷氨酰胺及其药学上可接受的衍生物对阿霉素所致心脏毒性的保护作用，可用于预防和/或治疗阿霉素所致的心脏毒性。
本发明中，所述的苯乙酰谷氨酰胺药学上可接受的衍生物为苯乙酰谷氨酰胺药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶中的至少一种。
本发明所述的应用，所述的药物为通过抑制Klb、Ece2、Nmnat2中的至少一种的预防和/或治疗阿霉素所致心脏毒性的药物。本发明研究发现，所述的苯乙酰谷氨酰胺可基于全新的抑制Klb、Ece2、Nmnat2手段来实现阿霉素所致心脏毒性的治疗以及预防。
本发明中，所述的药物为预防和/或治疗阿霉素所致的心肌毒性药物。
本发明所述的应用，所述的药物中还含有药学上可接受的辅料。
本发明所述的应用，所述的药物具有药学上可接受的剂型。所述的药物剂型为口服制剂、注射制剂、气雾剂中的至少一种。
本发明还提供了一种能够预防和/或治疗心脏毒性的复合抗癌活性成分，包含阿霉素和苯乙酰谷氨酰胺及其药学上可接受的衍生物。
本发明研究发现，将阿霉素和苯乙酰谷氨酰胺及其药学上可接受的衍生物联合，能够在发挥阿霉素抗癌效果下，还能够有效降低阿霉素所致的心脏毒性。
本发明中，活性成分的含量可根据需要进行控制，例如，阿霉素和苯乙酰谷氨酰胺及其药学上可接受的衍生物的摩尔比为1：0.1～1。
本发明还提供了一种具有预防和/或治疗心脏毒性的药物，包含药学有效量的所述的复合抗癌活性成分；
优选地，还包含药学上可接受的辅料；
优选地，具有药学上可接受的剂型。
有益效果
本发明开发了一种苯乙酰谷氨酰胺及其药学上可接受的衍生物在预防和/或治疗阿霉素所致心脏毒性的全新适应症。
本发明所述的苯乙酰谷氨酰胺及其药学上可接受的衍生物，可通过特殊的作用方式，实现阿霉素所致心脏毒性的全新适应症的治疗效果。
附图说明
图1为苯乙酰谷氨酰胺对阿霉素诱导H9c2细胞凋亡的影响。(A)Hoechst染色结果图像，白色箭头指示凋亡细胞。(B)Hoechst染色的统计结果。(C)Annexin V-FITC/PI染色的流式细胞仪散点图。(D)Annexin V-FITC/PI染色的统计结果。(E)凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax的Western Blot显影结果。(F)蛋白质表达的统计结果。Con：对照；PAGln：苯乙酰谷氨酰胺；Dox：阿霉素。*P<0.05vs.Con；#P<0.05,##P<0.01vs.Dox。
图2为实施例2给药方案。i.p.：腹腔注射。
图3为多普勒超声评价苯乙酰谷氨酰胺对阿霉素诱导小鼠心功能障碍的影响。Con：对照组，Dox：阿霉素，PAGln：苯乙酰谷氨酰胺。**P＜0.01vs.Con；##P＜0.01vs.Dox。
图4为苯乙酰谷氨酰胺对阿霉素诱导小鼠血清心肌酶(A)和心肌组织病理变化(B)的影响。Con：对照组，Dox：阿霉素，PAGln：苯乙酰谷氨酰胺。**P＜0.01vs.Con；##P＜0.01vs.Dox。
图5为WGA染色评价苯乙酰谷氨酰胺对阿霉素诱导小鼠心肌肥大的影响。Con：对照组，Dox：阿霉素，PAGln：苯乙酰谷氨酰胺。**P＜0.01vs.Con；##P＜0.01vs.Dox。
图6为Tunel染色评价心肌细胞凋亡(A)和Weastern blot检测凋亡相关蛋白(B,C)。Con：对照组，Dox：阿霉素，PAGln：苯乙酰谷氨酰胺。**P＜0.01vs.Con.；#P＜0.05vs.Dox。
图7为热图展示各组小鼠心脏组织基因表达水平的差异。CN：对照组，DX：阿霉素，PL：苯乙酰谷氨酰胺。
图8为选择p值最小的前20个条目作GO分析(A,B)和KEGG分析(C,D)。Con：对照组，Dox：阿霉素，PAGln：苯乙酰谷氨酰胺。
图9为琼脂糖凝胶电泳法鉴定小鼠心脏组织相关基因。
图10为RT-PCR验证心肌组织中候选基因的表达变化。Con：对照组，Dox：阿霉素，PAGln：苯乙酰谷氨酰胺。*P＜0.05,**P＜0.01vs.Con；#P＜0.05,##P＜0.01vs.Dox。
具体实施方式
实施例1：苯乙酰谷氨酰胺(PAGln)对阿霉素诱导H9c2细胞凋亡的影响
H9c2细胞株使用含有10％胎牛血清，100UI/mL青霉素和100ug/mL链霉素的DMEM-F12培养基，在37℃、5％CO2恒温培养箱内培养。取对数生长期的细胞种于6孔板或12孔板，加入药物处理，苯乙酰谷氨酰胺预处理2小时后加阿霉素(Dox)继续干预48小时，随后进行Hoechst染色、流式细胞术以及凋亡相关蛋白的检测。其中阿霉素浓度为0.5μM，苯乙酰谷氨酰胺设置3个浓度，包括0.05μM，0.1μM和0.5μM。
实施例1结果：
①Hoechst染色结果显示(图1A，B)，低、中、高剂量的苯乙酰谷氨酰胺均可减少阿霉素诱导的凋亡阳性细胞，且呈浓度依赖性趋势；
②AnnexinV-FITC/PI流式检测结果表明(图1C，D)，苯乙酰谷氨酰胺可浓度依赖性降低阿霉素诱导的凋亡细胞比例；
③Western Blot结果显示(图1E，F)，与对照组相比，阿霉素组Bcl-2/Bax比值下降，苯乙酰谷氨酰胺预保护处理后该比值上升。
实施例2：苯乙酰谷氨酰胺对阿霉素诱导的小鼠心脏毒性的影响
6-8周雄性C57BL/6小鼠购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，寄养于中南大学实验动物学部SPF级别实验室，标准饲料和自由饮水适应性喂养一周后开始实验。
实验设置对照组(给予生理盐水:Con组)、苯乙酰谷氨酰胺组(PAGln组)、阿霉素组(Dox组)、阿霉素+苯乙酰谷氨酰胺(PAGln+Dox组)，每组8-10只小鼠。
N-苯乙酰基-L-谷氨酰胺购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，纯度≥96％。因水溶性良好，用生理盐水溶解，造模前两周开始进行腹腔注射，直至造模完成，每次给药量30mg/kg。
阿霉素又名多柔比星，购自深圳万乐药业有限公司的注射用多柔比星粉针剂。阿霉素溶于生理盐水，腹腔注射，给药剂量为3mg/kg/次，隔天注射一次，共给药四次，累计剂量为12mg/kg。继续观察5日后，处理小鼠(实验方案见图2)。
评价心脏毒性：①活体状态下，通过小动物多普勒超声检测小鼠心功能，获得M型超声心动图，根据心动图生成左心室射血分数LVEF和左室短轴缩短率LVFS。②眼眶采血，分离血清，生化分析仪检测血清中反映心功能的心肌酶，包括心肌肌钙蛋白T(cTnT)、肌酸激酶(CK)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平，并检测乳酸脱氢酶(LDH)，反映心肌损伤程度。③分离心脏，做病理切片。HE染色检测心肌组织病理改变；心肌细胞肥大和凋亡是心脏毒性的主要病理特征，心肌组织WGA和Tunel染色分别反映心肌细胞肥大和死亡水平；采用Weasternblot检测促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平。
实施例2结果：
①超声心动图显示，苯乙酰谷氨酰胺可有效的改善阿霉素诱导的射血功能下降(见图3)；
②阿霉素诱导心肌酶(cTnT、CK、CK-MB)和乳酸脱氢酶LDH水平升高，并引起肌纤维排列紊乱，苯乙酰谷氨酰胺可抑制阿霉素的作用(见图4)；
③阿霉素引起心肌细胞肥大，苯乙酰谷氨酰胺可抑制心肌细胞肥大(见图5)；
④阿霉素诱导细胞凋亡增加，增加促凋亡蛋白Bax的表达，并抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，苯乙酰谷氨酰胺可抑制阿霉素所致的凋亡作用(见图6)。
实施例3：基于RNA测序技术探究苯乙酰谷氨酰胺在阿霉素诱导的心脏毒性中的作用机制
小鼠的饲养、分组与药物干预方案同实施例2，实验结束后从对照组、阿霉素组和阿霉素+苯乙酰谷氨酰胺组中各随机抽取4只小鼠的心脏组织样本用于RNA测序分析。根据各组的转录组水平变化，筛选差异表达的基因，并对差异基因进行GO和KEGG功能富集分析。最后对候选基因进行实时荧光定量PCR(RT-PCR)验证。
实施例3结果：
①测序结果显示，有40个基因在阿霉素的给药后显著上调，而在苯乙酰谷氨酰胺干预之后显著下调；54个基因在阿霉素组中显著下调，而在联用组中显著上调(见图7)；
②GO和KEGG分析表明，苯乙酰谷氨酰胺发挥心脏毒性保护作用可能与凋亡和氧化应激等信号通路有关(见图8)；
③琼脂糖凝胶电泳鉴定从测序结果中筛选出10个可能与心脏疾病相关的差异表达基因，其中有9个差异基因在正常小鼠心脏组织中有明显表达，可作进一步的实时荧光定量PCR验证测序结果中的基因表达变化(见图9)；
④定量PCR结果表明，与心脏疾病相关的基因Klb、Ece2和Nmnat2，其mRNA表达水平在阿霉素作用后显著下调，苯乙酰谷氨酰胺可逆转Klb和Nmnat2的下调趋势(见图10)。
综上所述，苯乙酰谷氨酰胺可抑制阿霉素所致的心脏毒性，其分子机制与Klb、Ece2和Nmnat2等基因有关。
本项目采用的是预防性给药，即造模前给药。为进一步评价苯乙酰谷氨酰胺治疗阿霉素所致心脏毒性的作用，可采用治疗性给药，即造模成功后，给予苯乙酰谷氨酰胺，观察是否能逆转阿霉素的心脏毒性作用，但治疗给药得到阳性效果的可能性较小。
Claims (11)
1.一种苯乙酰谷氨酰胺及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗阿霉素所致心脏毒性的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为通过抑制Klb、Ece2和Nmnat2中的至少一种的预防和/或治疗阿霉素所致心脏毒性的药物。
3.如权利要求1~2任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物为预防和/或治疗阿霉素所致的心肌毒性药物。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物中还含有药学上可接受的辅料。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物具有药学上可接受的剂型。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的药物剂型为口服制剂、注射制剂、气雾剂中的至少一种。
7.一种能够预防和/或治疗心脏毒性的复合抗癌活性成分，其特征在于，包含阿霉素和苯乙酰谷氨酰胺及其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的复合抗癌活性成分，其特征在于，阿霉素和苯乙酰谷氨酰胺及其药学上可接受的盐的摩尔比为1：0.1~1。
9.一种具有预防和/或治疗心脏毒性的药物，其特征在于，包含药学有效量的权利要求7或8所述的复合抗癌活性成分。
10.如权利要求9所述的具有预防和/或治疗心脏毒性的药物，其特征在于，还包含药学上可接受的辅料。
11.如权利要求9所述的具有预防和/或治疗心脏毒性的药物，其特征在于，具有药学上可接受的剂型。
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| CN103826629A (zh) * | 2011-03-11 | 2014-05-28 | 吉里德卡利斯托加公司 | 恶性血液病的组合治疗 |
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