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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗和预防糖尿病足的药物组合物，所述组合物包括N‑(5‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑取代)‑3‑(三氟甲基)‑苯基)‑4‑甲基‑3‑(4‑吡啶‑3‑取代‑噻唑‑2‑取代氨基)‑苯甲酰胺和原儿茶酸。实验结果表明该组合物可以明显加快糖尿病足伤口愈合，并具有显著抑制耐药铜绿假单胞菌的效果，不仅可用于加快糖尿病足伤口愈合，还有助于糖尿病足耐药菌感染的治疗，有利于避免抗生素耐药问题。

Description

一种用于治疗和预防糖尿病足的药物组合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种用于治疗和预防糖尿病足的药物组合物。
背景技术
糖尿病足是糖尿病最严重慢性并发症之一，是因高血糖引起的下肢中、小动脉硬化闭塞，血栓形成，肢端缺血，微血管基底膜增厚，管腔狭窄，导致皮肤神经营养障碍及糖尿病使周围神经节段性脱髓鞘，神经细胞及轴突变性，神经膜损伤，感觉和运动神经功能减退，一旦发展为糖尿病足坏疽，38.1％～55％的患者会被迫截肢，甚至高位截肢，是糖尿病患者致残的主要原因之一，且截肢带来的死亡率也相当的高。目前认为血脂、血糖代谢紊乱与其发生密切相关。糖尿病患者下肢保护功能减退，局部组织缺血和抵抗力下降，微小的创伤均可引起感染而形成溃疡加大，高含糖量的组织内适宜细菌生长，使感染率增高，感染伤口难以愈合，病程迁延不愈，给患者及家庭带来极大的痛苦和经济负担。因此开发出一种有效的预防和治疗糖尿病足的药物组合物，具有重要的现实意义。
随着抗生素的广泛应用，微生物耐药性形成的速度与抗菌素灭菌能力成比例上升，以致抗生素的继续使用加快多重耐药菌株的形成。糖尿病足部导致皮肤软组织破坏，造成外源细菌侵入，提高了糖尿病足细菌感染，尤其提高了糖尿病足耐药细菌感染的治疗难度，严重的可导致局部软组织感染，甚至骨髓炎的形成。目前，抗生素耐药性已经成为全球严重的公共卫生问题。
吡啶类化合物及其衍生物具有抗菌、抗病毒的活性，而通过现有吡啶类机型结构改造开发新型的糖尿病足药物，具有广阔的前景。N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺是一种啶基噻唑铵类化合物，结构如下所示，目前尚未有其对糖尿病足有关的文献报导。
Figure GDA0002575995200000021
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的之一是本发明的目的之一是提供一种用于治疗和预防糖尿病足的药物组合物，本发明的药物组合物可以明显加快糖尿病足伤口愈合，并具有显著抑制耐药铜绿假单胞菌的效果，不仅可用于加快糖尿病足伤口愈合，还有助于糖尿病足耐药菌感染的治疗，有助于避免抗生素耐药问题。
本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种用于治疗和预防糖尿病足的药物组合物，所述药物组合物含有N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺。
优选的，所述药物组合物还含有原儿茶酸。
优选的，所述组合物中的N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺和原儿茶酸的重量份数比为1.5～4.7：1。
优选的，所述组合物中的N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺和原儿茶酸的重量份数比为2.3：1。
优选的，所述药物组合物能够抗糖尿病足耐药菌感染，所述耐药菌为耐药铜绿假单胞菌。
优选的，所述组合物为口服制剂或注射剂。
本发明的另外一个目的是提供N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺在制备治疗和预防糖尿病足的药物中的用途。
进一步的，本发明还提提供2-甲氧基-9吖啶巯基四唑在制备治疗糖尿病足耐药菌感染药物中的用途。
与现有技术相比，本发明包括以下有益技术效果：
1)本发明首次阐述了N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺在糖尿病足方面具有确切的治疗作用，具有良好的降糖效果，为开发新型糖尿病足药物提供了很好的先导化合物，具有广阔的应用前景。
2)本发明的N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺对糖尿病足耐药菌感染对有显著的抑制作用，显著缩短了糖尿病足耐药菌感染后溃疡的愈合时间，同时本发明药物组合物中N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺和原儿茶酸相互协同，从而提供了一种非抗生素类的抗耐药菌药物，特别是一种非抗生素类抗糖尿病足耐药菌感染药物，有助于避免抗生素耐药问题。
具体实施方式
以下对本发明作进一步详细说明。
实施例糖尿病足治疗效果实验
1.糖尿病足大鼠模型的建立
受试动物为SPF级SD雄性大鼠90只，体重220～240g，自由饮水饮食，饲养间室温保持在25±1℃，明暗周期为12小时。
SD大鼠适应性喂养一周后，测量大鼠血糖，腹腔注射脲佐菌素，注射量为75mg/kg，继续高脂饲料喂养一周后测量大鼠血糖，血糖水平高于16.7mmol/L，且伴随有多食、多饮、多尿和体重减轻的情况，则视为糖尿病大鼠造模成功。在给予脲佐菌素2周后，产生伤口，并将这一天定义为第0天。在每只大鼠的右后爪(足部)产生伤口。腹腔注射10％的水合氯醛(0.3ml/100g)将每只大鼠麻醉。使用柔性透明塑料模板在右后爪(足部)的背部表面标出矩形图案，然后除去标准面积约2mm×5mm的全厚皮层。在诱导糖尿病伤口之后，向大鼠给予介质-蒸馏水10mg/kg，记为糖尿病创面组，其余组给予本发明药物，给药情况见表1，进行连续灌胃13天，每日两次。没有糖尿病诱导的单独的大鼠组也保持伤口产生，定义为正常创面组，向大鼠给予介质-蒸馏水，剂量为10mg/kg。
表1大鼠的分组给药情况：
Figure GDA0002575995200000041
3.实验结果如表2所示：
伤口闭合％＝－100×[(WN-W0)/W0]；W0＝第0天的伤口面积；WN＝第3、7、14、21天的伤口面积。糖尿病伤口对照组的伤口闭合是负数，表明伤口创伤面积变大，伤口恶化。正常组和本发明组合物治疗组的伤口闭合是正数，表明伤口创伤面积变小，伤口愈合。
表2伤口闭合率
Figure GDA0002575995200000042
Figure GDA0002575995200000051
结果显示：在21天内，正常伤口闭合为约91.21％，未治疗的糖尿病伤口(糖尿病创面组)显示恶化，伤口尺寸增加至约126.87％。本发明的N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺治疗组中糖尿病伤口显示，每日两次分别在相同时段灌胃5mg/kg、15mg/kg和约60mg/kg，21天后的伤口闭合率分别为约44.44％、约56.65％和约63.99％，原儿茶酸在给药21天后伤口闭合为约20.14％。本发明含有N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺和原儿茶酸的组合物治疗显示在治疗约14天以上之后糖尿病伤口显著闭合，表明N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺2-甲氧基-9吖啶巯基四和原儿茶酸相互协同，能够显著抑制耐药铜绿假单胞菌，且当和原儿茶酸以质量份数比为2.3:1组合时，效果最佳。
实施例2糖尿病足耐药菌感染溃疡的治疗效果实验
测试化合物：以呋喃酮化合物(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)-2(5H)-呋喃酮为阳性对照，以生理盐水为阴性对照，将阳性药物及本发明实施例1-7的组合物配制为8ug/mL。
实验方法：75只SD大鼠随机分为正常耐药菌感染溃疡组(15只)，糖尿病耐药菌感染对照组(15只)，阳性对照组(15只)，式I化合物组(15只)，式II化合物组(15只)。
SD大鼠适应性喂养一周后，测量大鼠血糖，腹腔注射脲佐菌素，注射量为75mg/kg，继续高脂饲料喂养一周后测量大鼠血糖，血糖水平高于16.7mmol/L，且伴随有多食、多饮、多尿和体重减轻的情况，则视为糖尿病大鼠造模成功。在给予脲佐菌素2周后，产生伤口，并将这一天定义为第0天。在每只大鼠的右后爪(足部)产生伤口。腹腔注射10％的水合氯醛(0.3ml/100g)将每只大鼠麻醉后用烫伤仪烫伤(1000kg，90℃，10S)，达到深度II烫伤。三天后，在所有大鼠溃疡部位皮下注射PBS液，1×108ufc/ml铜绿假单胞耐药菌各0.1ml。正常耐药菌感染溃疡组与糖尿病耐药菌感染对照组每天生理盐水处理，阳性对照组每天采用(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)-2(5H)-呋喃酮处理，使用实施例1-7的药物给药，测量各组愈合时间，具体结果参见表3。
表3糖尿病足铜绿假单胞耐药菌感染愈合时间
组别 愈合时间
正常对照组 14±2.97
糖尿病耐药菌感染对照组 36±0.78
实施例1 25±0.95
实施例2 23±0.45
实施例3 21±0.38
实施例4 33±1.11
实施例5 20±0.74
实施例6 18±0.19
实施例7 16±0.99
表3结果显示糖尿病耐药菌感染对照组大鼠的溃疡伤口愈合时间相对于正常组明显延长，显示了糖尿病耐药菌感染大鼠符合慢性溃疡的特征，实施例1-7组均显示了明显缩短溃疡伤口愈合时间的效果，表明了N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺及组合物具有治疗糖尿病足耐药菌感染的效果，可用于糖尿病足细菌感染，特别是糖尿病足耐药细菌感染的治疗。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (4)

1.一种用于治疗和预防糖尿病足耐药铜绿假单胞菌感染的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺和原儿茶酸；
所述组合物中的N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺和原儿茶酸的重量比为1.5～4.7∶1。
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述组合物中的N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺和原儿茶酸的重量比为2.3∶1。
3.根据权利要求1或2所述药物组合物，其特征在于，所述组合物为口服制剂或外用制剂。
4.N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-取代)-3-(三氟甲基)-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-取代-噻唑-2-取代氨基)-苯甲酰胺在制备治疗糖尿病足耐药铜绿假单胞菌感染药物中的用途。
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