CN106176688A - 一种伤口修复液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医用敷料/喷雾剂领域，具体涉及一种伤口修复液及其制备方法。上述伤口修复液中含有细胞因子、成膜材料以及溶剂。细胞因子为EGF、PDGF、KGF和IL‑10中的一种或多种；成膜材料为壳聚糖盐酸盐和/或聚乙烯吡咯烷酮；溶剂为去离子水或蒸馏水。上述伤口修复液中还含有银离子、透明质酸和聚谷氨酸中的一种或多种。相对于现有技术，本发明提供的伤口修复液不受伤口和所处位置的限制；喷施后成膜速度快、不易脱落和破裂；无特殊气味，化学添加剂少，生物相容性好；喷剂不刺激伤口与皮肤，不引起过敏反应和耐药性；使得伤口愈合时间明显缩短；伤口愈合后，膜状物质可自行降解，炎症反应和伤口疤痕形成明显减少。

Description

一种伤口修复液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用敷料/喷雾剂领域，具体涉及一种伤口修复液及其制备方法。
背景技术
伤口修复是一个多细胞和细胞因子参与的复杂过程。细胞因子(Cytokine，CK)是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有损伤组织修复、调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成以及细胞生长等多种功能。细胞因子可被分为白细胞介素、生长因子、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子和趋化因子等。众多细胞因子在体内通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥作用，具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性等多种生理特性，形成了十分复杂的细胞因子调节网络，参与人体多种重要的生理功能。
目前已有的伤口修复产品主要有喷剂、粉剂、贴剂以及膏剂等。其中贴剂产品对大面积、不规则或难处理的伤口使用极其不方便。例如，目前市售的创可贴的尺寸多为2.2cm×7cm左右，其中实际发挥修复作用的药棉层仅为1.5cm×2cm左右，仅适用于小面积伤口的使用。此外，创可贴在使用时还存在不透气或湿水易脱落等问题，反而容易引起二次感染。膏剂在使用时对伤口部位进行涂抹，虽然可根据伤口形状或大小灵活使用，但涂抹后容易在活动中被蹭掉或沾染到衣物上，因此需要反复涂抹，即影响伤口修复效果也存在美观和卫生问题。粉剂也可根据伤口形状或大小灵活使用，但其施用后存在易脱落和影响美观的问题。粉剂和膏剂由于并非密封储存，因此在多次使用间，还存在交叉污染药品的风险。
伤口修复喷剂是由小瓶子所装的喷雾剂，属于成膜型消毒剂，在伤口治疗和修复中发挥重要作用。伤口修复喷剂在使用时，可根据伤口的形状和大小灵活喷施，可以很好地解决大面积或不规则伤口的覆盖问题。伤口修复喷剂最主要的特征就是可以形成一层膜覆盖在伤口上面，使得伤口与外面的空气隔绝，对其进行消毒杀菌，避免进一步感染，它将创面的持续消毒功能与创面的持续保护功能合二为一，能对伤口进行杀菌消毒，如有效杀灭大肠杆菌、金黄色葡萄糖球菌和白色念球菌，然后机体利用其自身的愈合修复能力使伤口愈合。此外，喷剂在喷施后即成膜，不会存在膏剂和粉剂的沾染脱落以及活动限制等问题。
目前，已有多种具有伤口消毒或修复功能的喷剂、涂膜剂或“液体创可贴”等产品，但仍存在诸多问题。
例如，许多产品仅具有消毒功能，并无伤口修复功能，且大都含有乙醇等成分，在使用用时会造成比较强烈的刺痛感，影响其使用效果。如中国专利申请201510856810公开了一种液体创可贴，按照重量份由如下成分组成：PVB 8-12份，PVP 1-3份，乙醇25-30份，乙酸乙酯53-65份，甘油0.5-2.0份。
还有一些喷雾型液体创可贴产品，虽然含有伤口修复成分，但多数为化学因子，并非生物因子，且含有各种化学添加剂，易引起过敏反应，具有一定的安全风险，不适合婴幼儿及孕妇等使用。如中国专利申请201210573882公开了一种中药液体创可贴，含有下列组份及其重量份数比：三叶青提取物1-15、壳聚糖1-10、乙醇1-25、甘油0.5-2、双氧水0.5-3、薄荷脑0.5-5、纯化水1-30、医药级氮酮，总量的0.02-2.0％。又如中国专利申请201210283814公开了一种用于治疗擦伤的伤口喷雾剂，由功效成分和空白成膜原液组成，所说的功效成分选自外用消毒剂、外用抗生素、局部麻醉药和皮肤收敛成分中的一种或者多种，所说的空白成膜原液包括聚乙烯缩丁醛、成膜助剂、增塑调粘剂、表面活性剂、助挥发抗粘剂、致孔剂、芳香剂和溶剂。
虽然生物因子(尤其是细胞因子)是伤口修复液的理想成分，但目前在喷剂中加入多种生物活性物质受限于几个方面：一方面是伤口修复是一个多因子参与的过程，每个因子或者因子组合在每个过程的作用不明朗，另一方面是在喷剂中如何保持各活性因子或者各因子组合的活性，又一方面是目前的液体喷剂所用的成膜组分都是基于有机溶剂，有机溶剂容易引起细胞因子的变性使其失去活性，再一方面是在伤口部位存在的蛋白酶以及环境容易降解细胞因子使其失去活性。
因此，开发出一种以生物因子为主要修复成分的伤口修复液，其兼具修复高效性和无毒低致敏性是本领域亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种包含多种生物活性物质的伤口修复液及其制备方法，该修复液兼具高生物修复活性、无毒低致敏性和环境友好性。
一个方面，本发明提供了一种伤口修复液，其含有细胞因子、成膜材料以及溶剂。
所述的溶剂为去离子水或蒸馏水。
按照质量体积比，所述的细胞因子的含量为0.0020～0.0130％；优选为0.0035～0.0110％；进一步优选为0.0040～0.0099％。
所述的细胞因子为EGF、PDGF、KGF和IL-10中的一种或多种，优选为EGF、PDGF、KGF和IL-10中的两种或多种。
所述的EGF为表皮生长因子，按照质量体积比，其含量为0.0006～0.0070％；优选为0.0012～0.0054％；进一步优选为0.0018～0.0038％。表皮生长因子是人体内的一种活性物质，能够促进细胞的增殖分化，从而以新生的细胞代替衰老和死亡的细胞，可修补增生肌肤表层细胞，对受伤、受损的表皮肌肤拥有治疗效果。
所述的PDGF为血小板衍生生长因子，按照质量体积比，其含量为0.0001～0.0014％；优选为0.0001～0.0010％；进一步为0.0002～0.0007％。PDGF的生物学功能为在创口愈合过程中可刺激临近的结缔组织细胞生长，可重建受损组织，促进纤维母细胞的生长，加强肉芽组织的形成。
所述的KGF为角皮层成纤维细胞生长因子，按照质量体积比，其含量为0.0006～0.0096％；优选为0.0013～0.0061％；进一步优选为0.0018～0.0048％。KGF的生物学功能为促进表皮角质细胞生长，修复受损细胞，加速细胞新陈代谢。
所述的IL-10为白细胞介素，按照质量体积比，其含量为0.0001～0.0012％；优选为0.0001～0.0009％；进一步优选为0.0002～0.0006％。IL-10的生物学功能为调控T细胞的增殖分化和血细胞的生长分化。
所述的成膜材料为壳聚糖盐酸盐和/或聚乙烯吡咯烷酮。
壳聚糖盐酸盐是壳聚糖的衍生物，壳聚糖是自然界存在的一种高分子组合物，可以形成膜状结构。此外，壳聚糖还具有消菌杀毒、生物兼容性以及生物降解性等特性。按照质量体积比，所述的壳聚糖盐酸盐的含量为1～10％；优选为2～8％；进一步优选为3～7％。
聚乙烯吡咯烷酮，简称PVP，是一种非离子型高分子化合物。PVP有优良的生理惰性，不参与人体新陈代谢；又具有优良的生物兼容性，对皮肤、粘膜、眼等不形成任何刺激，医药级PVP为国际倡导的三大药用新辅料之一。所述的聚乙烯吡咯烷酮为PVP K25、PVPK30、PVP K40和PVP K90中的一种；优选为PVP K30、PVP K40和PVP K90中的一种；进一步优选为PVP K30或PVP K40；更进一步优选为PVP K30。
按照质量体积比，所述的聚乙烯吡咯烷酮的含量为0.5～6％；优选为0.7～4.5％；进一步优选为1～3％。
在某些优选的实施方案中，所述的伤口修复液还含有消毒剂，所述的消毒剂优选为银离子。
银是人体组织内的微量元素之一，银离子具有氧化作用，在日常生活中常用于杀菌消毒。根据WHO最新发布的《世界卫生组织饮用水质量指导标准》第四版，银离子浓度低于0.1ppm的饮水不会对人体造成不良影响。所述的银离子来源于硝酸银。所述的银离子的含量为0.01～0.1ppm；优选为0.015～0.1ppm；进一步优选为0.02～0.1ppm。若无其他说明，本发明中1ppm表示1升水溶液中有1毫克该溶质，等同于1mg/L。
在某些优选的实施方案中，所述的伤口修复液还含有和保湿剂。所述的保湿剂为透明质酸、聚谷氨酸和甘油中的一种或多种，优选为透明质酸和谷氨酸中的一种或两种。
透明质酸是当今公认的最佳保湿成分，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节、调节血管壁的通透性、调节蛋白质和水电解质扩散及运转等。按照质量体积比，所述的透明质酸的含量为0.01～0.15％；优选为0.02～0.13％；进一步优选为0.05～0.1％。
聚谷氨酸，简称γ-PGA，它是一种水溶性、可生物降解、不含毒性且使用微生物发酵法制得的生物高分子，有极强的保湿能力。按照质量体积比，所述的聚谷氨酸的含量为0.01～0.08％；优选为0.01～0.07％；进一步优选为0.01～0.05％。所述的聚谷氨酸的分子量为700～1500kD；优选为900～1100kD。
所述的甘油的含量为0.01～0.26％。
优选地，所述的伤口修复液中还含有维持细胞外渗透压的阴离子和阳离子。所述的阴离子为Cl-，其浓度为50～135mM；优选为60～100mM；进一步优选为70～80mM。所述的阳离子为Na+、Mg2+或K+，其浓度为50～135mM；优选为60～100mM；进一步优选为70～80mM。所述的阴离子和阳离子由NaCl、MgCl2或KCl提供。
优选地，所述的伤口修复液中还含有外用抗生素，所述的外用抗生素为红霉素、环丙沙星、新霉素、诺佛沙星、莫匹罗星和金霉素中的一种。
优选地，所述的伤口修复液中还含有芳香剂，所述的芳香剂为玫瑰精油、薄荷精油、桉树精油、薰衣草精油、茉莉花精油和冬青精油中的一种和几种。
优选地，所述的伤口修复液中还含有收敛剂，所述的收敛剂为鞣酸、鞣酸蛋白和硫酸锌中的一种。
另一个方面，本发明还提供了上述伤口修复液的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1).将配方用量的壳聚糖盐酸盐和/或聚乙烯吡咯烷酮分别溶解于去离子水或蒸馏水中，得到壳聚糖盐酸盐水溶液A和/或聚乙烯吡咯烷酮水溶液B；
(2).将步骤(1)得到的溶液A和/或溶液B混合，在35～57℃下、600～1700rpm机械搅拌混匀后，得到溶液C；
(3).降低搅拌速度至300～700rpm，降温控制溶液C温度不高于37℃，加入配方用量的EGF、PDGF、KGF、聚谷氨酸和透明质酸，搅拌均匀，得到溶液D；
(4).向步骤(3)所得溶液D中加入配方用量的银离子、IL-10、Cl-、Na+、Mg2+和K+，搅拌均匀，得到所述的伤口修复液。
所述的制备方法步骤(2)中的搅拌温度优选为40～55℃；进一步优选为45～50℃。
所述的制备方法步骤(2)中的搅拌速度优选为700～1600rpm；进一步优选为800～1500rpm。
所述的制备方法步骤(3)中的搅拌速度优选为350～650rpm；进一步优选为400～600rpm。
所述的制备方法步骤(3)中的溶液C的温度优选为不高于35℃；进一步优选为不高于30℃。
本发明所述的伤口修复液可制成喷剂或涂膜剂，优选为喷剂。
与现有技术相比，本发明提供的伤口修复液具有以下有益效果：
(1).伤口修复是一个多细胞、多因子参与的复杂过程，分别有肉芽增生、再上皮化、基质重塑等过程，其中每个过程参与的细胞与细胞因子组成也不尽相同。本发明提供的伤口修复液以EGF、PDGF、KGF和/或IL-10为主要活性成分。其中，EGF可修补增生肌肤表层细胞，对受伤、受损之表皮肌肤拥有绝佳之疗效，而且其稳定性能极好，在常温下不易失散流动，能与人体内各种酶形成良好的协调效应，可用于促进受损表皮的修复与再生；KGF加速细胞新陈代谢，对外伤性创口的愈合有加速作用；PDGF加速创口愈合并缩短愈合时间；IL-10激活机体自身修复功能，在伤口恢复后期发挥重要作用。
(2).本发明提供的伤口修复液中还含有成膜材料——壳聚糖盐酸和/或聚乙烯吡咯烷酮。壳聚糖盐酸盐可以很好地溶解于去离子水中，在中性环境中，细胞因子也更容易保存下来并发挥功效，而且经多次试验对比发现，壳聚糖盐酸盐可以作为运输载体，在伤口处细胞因子和囊泡进行缓慢释放，持续对伤口进行治疗修复。利用壳聚糖衍生物作为成膜组分和细胞因子的传送载体，制备出的伤口修复液，加入优选的细胞因子，对各组分的比例进行优化，使得生物活性物质在伤口修复的功效和速率以及无痕修复的特点得以充分发挥。此外，本发明提供的伤口修复液喷施后成膜速度快，仅需4-20秒，即可成膜；而市售伤口修复喷雾产品或液体创可贴的成膜速度为1分钟左右。本发明提供的含有壳聚糖盐酸盐和/或聚乙烯吡咯烷酮的实施例比不含壳聚糖盐酸盐和/或聚乙烯吡咯烷酮的对比例使得伤口结痂时间和伤口愈合时间明显缩短。
本发明提供的伤口修复液，其中聚乙烯吡咯烷酮0.5～6％和壳聚糖盐酸盐1～10％按照特定含量构成成膜材料，经对比实验证明，上述含量范围有利于维持该修复喷剂中的生物活性物质的活性，也有利于喷剂使用后其中的生物活性物质持续发挥作用。
(3).本发明提供的伤口修复液中含有特定含量的透明质酸和/或聚谷氨酸，二者的含量范围分别为0.01～0.15％和0.01～0.08％，加入上述特定含量的透明质酸和/或聚谷氨酸，能够在不影响该修复喷剂中的生物活性物质的活性的前提下，发挥出透明质酸和/或聚谷氨酸自身的功能，使该修复喷剂性能更优越，并且有助于抑制伤口修复时的炎症反应，减少疤痕的产生。与市售伤口修复喷雾产品以及不加透明质酸和/或聚谷氨酸的对比例相比，添加了上述含量范围的透明质酸和/或聚谷氨酸的修复喷剂能够明显减少炎症反应的发生和疤痕的产生。
(4).本发明提供的伤口修复液包含多种生物活性物质，且含量配比合适，多种生物因子协同作用，能够使喷剂中的各种活性物质在储存或使用时保持相对较高的活性，且在使用时能够快速成膜、缓慢释放各种活性物质，具有持续、高效修复创口的功能。
(5).本发明提供的伤口修复液含有阴离子和阳离子，能够维持细胞外渗透压，使得喷施皮肤处的皱缩感或肿胀感等不适感觉明显减弱。
综上所述，相对于现有的伤口修复喷雾产品，本发明提供的伤口修复液呈透明水状，灌装至包装容器中即可直接使用，喷施于伤口上，不受伤口和所处位置的限制；实验表明该液体喷剂喷施处能活动自如，成膜后不易脱落和破裂，同时无特殊气味；化学添加剂少，且主要活性成分为生物因子，生物相容性好，中性性质喷剂不刺激伤口与皮肤，不引起过敏反应和耐药性；且可储存于阴凉处，喷施于伤口时，成膜速度快，可降低外界环境感染伤口的几率，可促进表皮组织修复与再生，保护新生组织，伤口愈合时间明显缩短；伤口愈合后，膜状物质可自行降解，伤口疤痕形成明显减少。
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
若无特别说明，本发明实施例中的壳聚糖盐酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、聚谷氨酸均为医用级别；无医用级别时，要求符合食品级质量标准。
若无特别说明，本发明实施例中下列材料的含量指质量体积比(g/mL)：EGF、PDGF、KGF、IL-10、EGF、PDGF、KGF、IL-10、壳聚糖盐酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸和聚谷氨酸。若无特殊说明，银离子的含量单位为ppm。
本发明实施例中的EGF和PDGF购自美国PeproTech公司，货号分别为AF-100-15和100-00CC；KGF购自北京合力众盈医药科技有限责任公司，货号为AWX00310；IL-10购自北京启维益成科技有限公司，货号为CYT-335；壳聚糖盐酸盐购自武汉市合中生化电商有限公司；聚乙烯吡咯烷酮购自上海紫一试剂厂。本发明实施例中的市售伤口喷剂1的品牌为诺华史克，生产批号为20150702；市售伤口喷剂2的品牌为破立妥，生产批号为150501；市售液体创可贴1的品牌为康纳，生产批号为150525；市售液体创可贴2的品牌为益得邦，生产批号为150902。
实施例1一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
EGF 0.0018％ 1.8mg
PDGF 0.0004％ 0.4mg
KGF 0.0018％ 1.8mg
IL-10 0.0004％ 0.4mg
壳聚糖盐酸盐 4％ 4g
PVP K25 1.5％ 1.5g
硝酸银 0.01ppm(银离子) 1.57μg
透明质酸 0.05％ 0.05g
聚谷氨酸(700kD) 0.05％ 0.05g
KCl 80mM 0.597g
制备方法：
(1).将4g壳聚糖盐酸盐和1.5g PVP K25分别溶解于50mL和10mL去离子水中，得到壳聚糖盐酸盐水溶液A和PVP K25水溶液B；
(2).将步骤(1)得到的溶液A和溶液B混合，在45℃下、1200rpm机械搅拌混匀后，得到溶液C；
(3).降低搅拌速度至500rpm，降温控制溶液C温度不高于37℃，在搅拌过程中加入0.05g聚谷氨酸(700kD)、0.05g透明质酸、1.8mg EGF、0.4mgPDGF和1.8mg KGF，补加去离子水至75mL，搅拌均匀，得到溶液D；
(4).在搅拌过程中，向步骤(3)所得溶液D中加入1.57μg硝酸银、0.4mgIL-10和0.597g KCl，去离子水补齐至100mL，搅拌均匀，得到所述的伤口修复液。
实施例2一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
EGF 0.0027％ 2.7mg
PDGF 0.0004％ 0.4mg
KGF 0.0018％ 1.8mg
IL-10 0.0004％ 0.4mg
壳聚糖盐酸盐 6％ 6g
PVP K30 3％ 3g
硝酸银 0.015ppm(银离子) 2.36μg
透明质酸 0.05％ 0.05g
聚谷氨酸(1100kD) 0.04％ 0.04g
KCl 135mM 1.01g
制备方法：基本同实施例1，步骤(2)的机械搅拌温度为45℃，速度为1200rpm；步骤(3)降低速度为400rpm，降温控制溶液C温度不高于35℃。
实施例3一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
制备方法：基本同实施例1，步骤(2)的机械搅拌温度为40℃，速度为1500rpm；步骤(3)降低速度为600rpm。
实施例4一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
EGF 0.007％ 7.0mg
PVP K40 4.5％ 4.5g
硝酸银 0.1ppm(银离子) 15.74μg
透明质酸 0.13％ 0.13g
聚谷氨酸(1500kD) 0.07％ 0.07g
NaCl 100mM 0.585g
制备方法：
(1).将4.5g PVP K40溶解于50mL去离子水中，得到PVP K40水溶液A；
(2).将步骤(1)得到的溶液A，在55℃下、1600rpm机械搅拌混匀后，得到溶液C；
(3).降低搅拌速度至650rpm，降温控制溶液C温度不高于35℃，在搅拌过程中加入0.07g聚谷氨酸(1500kD)、0.13g透明质酸和7.0mg EGF，补加去离子水至80mL，搅拌均匀，得到溶液D；
(4).在搅拌过程中，向步骤(3)所得溶液D中加入15.74μg硝酸银和0.585gNaCl，去离子水补齐至100mL，搅拌均匀，得到所述的伤口修复液。
实施例5一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
制备方法：基本同实施例4，步骤(2)的机械搅拌温度为57℃，速度为1700rpm；步骤(3)降低速度为700rpm。
实施例6一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
KGF 0.0096％ 9.6mg
壳聚糖盐酸盐 2％ 2g
PVP K30 0.7％ 0.7g
硝酸银 0.07ppm(银离子) 11.02μg
透明质酸 0.02％ 0.02g
聚谷氨酸(1100kD) 0.06％ 0.06g
NaCl 135mM 0.790g
制备方法：基本同实施例1，步骤(2)的机械搅拌温度为35℃，速度为700rpm；步骤(3)降低速度为350rpm。
实施例7一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
IL-10 0.0012％ 1.2mg
壳聚糖盐酸盐 1％ 1g
PVP K30 0.5％ 0.5g
硝酸银 0.06ppm(银离子) 9.45μg
透明质酸 0.01％ 0.01g
聚谷氨酸(1100kD) 0.01％ 0.01g
NaCl 60mM 0.351g
制备方法：基本同实施例1，步骤(2)的机械搅拌温度为37℃，速度为600rpm；步骤(3)降低速度为300rpm，降温控制溶液C温度不高于35℃。
实施例8一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
EGF 0.0006％ 0.6mg
PDGF 0.0010％ 1.0mg
壳聚糖盐酸盐 4％ 4g
PVP K30 1.5％ 1.5g
硝酸银 0.04ppm(银离子) 6.3μg
透明质酸 0.03％ 0.03g
聚谷氨酸(900kD) 0.02％ 0.02g
NaCl 90mM 0.527g
制备方法：基本同实施例1，步骤(2)的机械搅拌温度为42℃，速度为900rpm；步骤(3)降低速度为450rpm。
实施例9一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
EGF 0.0012％ 1.2mg
KGF 0.0013％ 1.3mg
壳聚糖盐酸盐 5％ 5g
PVP K30 2％ 2g
硝酸银 0.05ppm(银离子) 7.87μg
透明质酸 0.04％ 0.04g
聚谷氨酸(900kD) 0.03％ 0.03g
NaCl 95mM 0.556g
制备方法：基本同实施例1，步骤(2)的机械搅拌温度为47℃，速度为1000rpm；步骤(3)降低速度为500rpm，降温控制溶液C温度不高于31℃。
实施例10一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
制备方法：
(1).将6g壳聚糖盐酸盐溶解于50mL去离子水中，得到壳聚糖盐酸盐水溶液A；
(2).将步骤(1)得到的溶液A，在53℃下、1100rpm机械搅拌混匀后，得到溶液C；
(3).降低搅拌速度至550rpm，降温控制溶液C温度不高于32℃，在搅拌过程中加入0.04g聚谷氨酸(1100kD)、0.06g透明质酸、5.4mg EGF，补加去离子水至80mL，搅拌均匀，得到溶液D；
(4).在搅拌过程中，向步骤(3)所得溶液D中加入0.007mg银离子、0.1mgIL-10和0.673g NaCl，去离子水补齐至100mL，搅拌均匀，得到所述的伤口修复液。
实施例11一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
PDGF 0.0003％ 0.3mg
KGF 0.0061％ 6.1mg
壳聚糖盐酸盐 9％ 9g
硝酸银 0.01ppm(银离子) 1.57μg
透明质酸 0.07％ 0.07g
聚谷氨酸(1100kD) 0.02％ 0.02g
NaCl 60mM 0.351g
制备方法：基本同实施例10，步骤(2)的机械搅拌温度为38℃，速度为1200rpm；步骤(3)降低搅拌速度至620rpm，降温控制溶液C温度不高于33℃。
实施例12一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
制备方法：
基本同实施例1，步骤(2)的机械搅拌温度为39℃，速度为1300rpm；步骤(3)降低搅拌速度至570rpm，降温控制溶液C温度不高于35℃。
实施例13一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
KGF 0.0006％ 0.6mg
IL-10 0.0005％ 0.5mg
壳聚糖盐酸盐 2.5％ 2.5g
PVP K30 3％ 3g
硝酸银 0.03ppm(银离子) 4.72μg
透明质酸 0.12％ 0.12g
聚谷氨酸(1100kD) 0.06％ 0.06g
NaCl 60mM 0.351g
制备方法：基本同实施例1，步骤(2)的机械搅拌温度为48℃，速度为900rpm；步骤(3)降低搅拌速度至420rpm，降温控制溶液C温度不高于35℃。
实施例14一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
制备方法：基本同实施例1，步骤(2)的机械搅拌速度为800rpm；步骤(3)降低搅拌速度至400rpm，降温控制溶液C温度不高于35℃。
实施例15一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
EGF 0.0038％ 3.8mg
PDGF 0.0002％ 0.2mg
IL-10 0.0004％ 0.4mg
壳聚糖盐酸盐 4％ 4g
PVP K30 2％ 2g
硝酸银 0.01ppm(银离子) 1.57μg
透明质酸 0.09％ 0.09g
聚谷氨酸(1100kD) 0.02％ 0.02g
NaCl 60mM 0.351g
制备方法：同实施例1
实施例16一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
EGF 0.0028％ 2.8mg
PDGF 0.0007％ 0.7mg
KGF 0.0018％ 1.8mg
壳聚糖盐酸盐 5％ 5g
PVP K30 1％ 1g
硝酸银 0.02ppm(银离子) 3.15μg
透明质酸 0.07％ 0.07g
聚谷氨酸(1100kD) 0.04％ 0.04g
NaCl 70mM 0.409g
制备方法：同实施例1
实施例17一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
PDGF 0.0005％ 0.5mg
KGF 0.0033％ 3.3mg
IL-10 0.0002％ 0.2mg
壳聚糖盐酸盐 6％ 6g
PVP K30 1％ 1g
硝酸银 0.01ppm(银离子) 1.57μg
透明质酸 0.05％ 0.05g
聚谷氨酸(1100kD) 0.05％ 0.05g
NaCl 70mM 0.409g
制备方法：同实施例1
实施例18一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
EGF 0.0018％ 1.8mg
PDGF 0.0002％ 0.2mg
KGF 0.0018％ 1.8mg
IL-10 0.0002％ 0.2mg
壳聚糖盐酸盐 3％ 3g
PVP K30 1％ 1g
硝酸银 0.02ppm(银离子) 3.15μg
透明质酸 0.05％ 0.05g
聚谷氨酸(1100kD) 0.01％ 0.01g
NaCl 70mM 0.409g
制备方法：基本同实施例1，步骤(2)的机械搅拌速度为800rpm；步骤(3)降低搅拌速度至400rpm。
实施例19一种伤口修复液
配方，每100mL含有：
材料 含量 重量
EGF 0.0038％ 3.8mg
PDGF 0.0007％ 0.7mg
KGF 0.0048％ 4.8mg
IL-10 0.0006％ 0.6mg
壳聚糖盐酸盐 7％ 7g
PVP K30 3％ 3g
硝酸银 0.03ppm(银离子) 4.72μg
透明质酸 0.1％ 0.1g
聚谷氨酸(900kD) 0.05％ 0.05g
MgCl2 80mM 0.762g
制备方法：基本同实施例1，步骤(2)的机械搅拌温度为50℃，速度为800rpm；步骤(3)降低搅拌速度至600rpm，降温控制溶液C温度不高于30℃。
对比例1一种伤口修复液
配方和实施例18的唯一差异为不含有聚乙烯吡咯烷酮。
制备方法同实施例18
对比例2一种伤口修复液
配方和实施例18的唯一差异为不含有壳聚糖盐酸盐。
制备方法同实施例18
对比例3一种伤口修复液
配方和实施例18的唯一差异为不含有壳聚糖盐酸盐和聚乙烯吡咯烷酮：
制备方法同实施例18
对比例4一种伤口修复液
配方和实施例18的唯一差异为聚乙烯吡咯烷酮的含量为0.2％。
制备方法同实施例18
对比例5一种伤口修复液
配方和实施例18的唯一差异为聚乙烯吡咯烷酮的含量为7％。
制备方法同实施例18
对比例6一种伤口修复液
配方和实施例18的唯一差异为壳聚糖盐酸盐的含量为0.5％。
制备方法同实施例18
对比例7一种伤口修复液
配方和实施例18的唯一差异为壳聚糖盐酸盐的含量为11％。
制备方法同实施例18
对比例8一种伤口修复液
配方和实施例19的唯一差异为不含有聚谷氨酸。
制备方法同实施例19
对比例9一种伤口修复液
配方和实施例19的唯一差异为不含有透明质酸。
制备方法同实施例19
对比例10一种伤口修复液
配方和实施例19的唯一差异为不含有硝酸银。
制备方法同实施例19对比例11一种伤口修复液
配方和实施例18的唯一差异为聚乙烯吡咯烷酮的种类为PVP K25。
制备方法同实施例18。
对比例12一种伤口修复液
配方和实施例18的唯一差异为聚乙烯吡咯烷酮的种类为PVP K40。
制备方法同实施例18。
对比例13一种伤口修复液
配方和实施例18的唯一差异为聚乙烯吡咯烷酮的种类为PVP K90。
制备方法同实施例18。
对比例14一种伤口修复液
配方和实施例3的唯一差异为聚谷氨酸的分子量为500kD。
制备方法同实施例3。
对比例15一种伤口修复液
配方和实施例3的唯一差异为聚谷氨酸的分子量为700kD。
制备方法同实施例3。
对比例16一种伤口修复液
配方和实施例3的唯一差异为聚谷氨酸的分子量为900kD。
制备方法同实施例3。
对比例17一种伤口修复液
配方和实施例3的唯一差异为聚谷氨酸的分子量为1500kD。
制备方法同实施例3。
对比例18一种伤口修复液
配方和实施例3的唯一差异为聚谷氨酸的分子量为1600kD。
制备方法同实施例3。
实验例1成膜速度
使用本发明实施例1-19所述的伤口修复液以及市售伤口喷剂和液体创可贴各两种对相同皮肤部位进行喷施(喷剂)或涂抹(液体创可贴)，记录成膜时间，记录结果见下表：
样品 成膜时间(s) 样品 成膜时间(s)
实施例1 20 实施例13 6
实施例2 5 实施例14 5
实施例3 5 实施例15 5
实施例4 12 实施例16 5
实施例5 4 实施例17 5
实施例6 5 实施例18 5
实施例7 5 实施例19 5
实施例8 5 市售伤口喷剂1 69
实施例9 4 市售伤口喷剂2 72
实施例10 11 市售液体创可贴1 54
实施例11 11 市售液体创可贴2 46
实施例12 5
本发明提供伤口修复液喷施后的成膜时间为4-20s，而四种市售伤口喷剂和液体创可贴的成膜时间为46-72秒。这说明本发明提供的伤口修复液的成膜速度明显高于现有技术。
实验例2伤口结痂时间和伤口愈合时间
使用本发明实施例1-19所述的伤口修复液以及市售伤口喷剂和液体创可贴各两种对相同皮肤部位、相似受伤程度的伤口分别进行一次性喷施(喷剂)或涂抹(液体创可贴)治疗和连续喷施或涂抹治疗(每天早晨9点喷施一次，直至伤口愈合)，记录伤口结痂时间和愈合时间，记录结果见下表：
本发明提供伤口修复液喷施后伤口结痂时间为0.5-2.5天，一次性喷施后伤口愈合时间为4-11天，连续喷施的伤口愈合时间为2-7天；而四种市售伤口喷剂和液体创可贴在一次性喷施后，伤口结痂和伤口愈合时间分别为3-4.5天和14-15天，连续喷施的伤口愈合时间为6-9天。这说明相较于现有技术，本发明提供的伤口修复液使得伤口结痂和愈合的时间明显缩短。
实验例3出现炎症反应和生成疤痕的案例
使用本发明实施例1-19所述的伤口修复液以及市售伤口喷剂和液体创可贴各两种对相同皮肤部位、相似受伤程度的伤口进行一次性喷施(喷剂)或涂抹(液体创可贴)治疗，统计每15例伤者中发生炎症反应和愈后形成明显疤痕的患者数目，统计结果见下表：
统计结果显示：喷施本发明提供的伤口修复液后，每15例伤者中发生炎症反应和愈后形成明显疤痕的人数分别为0-6人和0-3人；而使用四种市售伤口喷剂和液体创可贴喷施后，每15例伤者中发生炎症反应和愈后形成明显疤痕的人数分别为8-11人和4-6人。这说明相较于现有技术，本发明提供的伤口修复液能够明显减少炎症反应的发生和疤痕的产生。
对比实验1
采用本发明实施例18和对比例1-3所述的伤口修复液对相同皮肤部位、相似受伤程度的伤口进行每天一次的连续喷施治疗，记录伤口结痂时间和伤口愈合时间，记录结果见下表：
样品 伤口结痂时间 伤口愈合时间
实施例18 0.5天 3天
对比例1 3天 6天
对比例2 2.5天 5天
对比例3 4天 9天
对比例1-3和实施例18的区别为：对比例1不含有聚乙烯吡咯烷酮，对比例2不含有壳聚糖盐酸盐，对比例3不含有聚乙烯吡咯烷酮和壳聚糖盐酸盐。上述记录结果说明，添加聚乙烯吡咯烷酮和/或壳聚糖盐酸盐，使得伤口结痂时间缩短2-3.5天，使伤口愈合时间缩短3-6天。
对比实验2
采用本发明实施例18和对比例4-7所述的伤口修复液对相同皮肤部位、相似受伤程度的伤口进行一次性喷施治疗，记录伤口愈合时间，记录结果见下表：
样品 伤口愈合时间
实施例18 5天
对比例4 11天
对比例5 11天
对比例6 15天
对比例7 14天
对比例4-7和实施例18的区别为：对比例4中聚乙烯吡咯烷酮的含量为0.2％，对比例5中聚乙烯吡咯烷酮的含量为7％，对比例6中壳聚糖盐酸盐的含量为0.5％，对比例7中壳聚糖盐酸盐的含量为11％。上述记录结果说明，本发明中聚乙烯吡咯烷酮和壳聚糖盐酸盐的含量对伤口愈合时间有明显影响：当聚乙烯吡咯烷酮的含量小于0.5％或大于6％时，或当壳聚糖盐酸盐的含量小于1％或大于10％时，伤口愈合时间明显延长。
对比实验3
采用本发明实施例19和对比例8-10所述的伤口修复液对相同皮肤部位、相似受伤程度的伤口进行一次性喷施治疗，记录伤口愈合时间，统计每15例伤者中发生炎症反应和愈后形成明显疤痕的患者数目，统计结果见下表：
样品 炎症反应发生案例数 疤痕形成案例数
实施例19 2/15 0/15
对比例8 7/15 3/15
对比例9 6/15 3/15
对比例10 9/15 2/15
对比例8-10和实施例19的区别为：对比例8不含有聚谷氨酸，对比例9不含有透明质酸，对比例10不含有银离子。上述记录结果说明：聚谷氨酸、透明质酸和银离子的添加，能够有效减少炎症反应的发生和疤痕的产生。
对比实验4
采用本发明实施例18和对比例11-13所述的伤口修复液对相同皮肤部位、相似受伤程度的伤口进行一次性喷施，记录成膜时间，记录结果见下表：
样品 成膜时间(s)
实施例18 5
对比例11 20
对比例12 11
对比例13 17
对比例11-13和实施例18的区别为其所使用的聚乙烯吡咯烷酮的类型不同，实施例18为PVP K30，对比例11-13分别为PVP K25、PVP K40、PVP K90。记录结果说明，使用的聚乙烯吡咯烷酮的种类对成膜时间有明显影响，成膜速度的快慢依次为PVP K30、PVP K40、PVP K90、PVP K25。
对比实验5
采用本发明实施例3和对比例14-18所述的伤口修复液对相同皮肤部位、相似受伤程度的伤口进行一次性喷施治疗，记录伤口结痂时间，记录结果见下表：
样品 伤口结痂时间
实施例3 0.5天
对比例14 2.5天
对比例15 1.5天
对比例16 1天
对比例17 1.5天
对比例18 2.5天
对比例14-18和实施例3的区别为使用的聚谷氨酸的分子量不同，实施例3和对比例14-18中所采用的聚谷氨酸的分子量依次为1100kD、500kD、700kD、900kD、1500kD和1600kD。上述记录结果说明，使用的聚谷氨酸的分子量对伤口结痂时间有一定影响，其中采用分子量为1100kD的聚谷氨酸制备的喷雾使伤口结痂时间最短，随后依次为900kD、700kD、1500kD、500kD和1600kD。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种伤口修复液，其特征在于：所述的伤口修复液含有细胞因子、成膜材料和溶剂；其中溶剂为去离子水或蒸馏水。
2.如权利要求1所述的伤口修复液，其特征在于：所述的细胞因子为EGF、PDGF、KGF和IL-10中的一种或多种，优选为EGF、PDGF、KGF和IL-10中的两种或多种；
按照质量体积比，所述的细胞因子的含量为0.0020～0.0130％；优选为0.0035～0.0110％；进一步优选为0.0040～0.0099％。
3.如权利要求2所述的伤口修复液，其特征在于：按照质量体积比，所述的EGF的含量为0.0006～0.0070％；所述的PDGF的含量为0.0001～0.0014％；所述的KGF的含量为0.0006～0.0096％；所述的IL-10的含量为0.0001～0.0012％。
4.如权利要求1所述的伤口修复液，其特征在于：所述的成膜材料为壳聚糖盐酸盐和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种；所述的聚乙烯吡咯烷酮为PVP K25、PVP K30、PVP K40和PVPK90中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的伤口修复液，其特征在于：按照质量体积比，所述的壳聚糖盐酸盐的含量为1～10％；所述的聚乙烯吡咯烷酮的含量为0.5～6％。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的伤口修复液，其特征在于：所述的修复喷剂还含有维持细胞外渗透压的阴离子和阳离子，所述的阴离子为Cl-，所述的阳离子为Na+、Mg2+或K+。
7.如权利要求1-5中任意一项所述的伤口修复液，其特征在于：所述的修复喷剂还含有消毒剂。
8.如权利要求7所述的伤口修复液，其特征在于：所述的消毒剂为银离子，所述的银离子的含量为0.01～0.1ppm。
9.如权利要求1-5中任意一项所述的伤口修复液，其特征在于：所述的修复喷剂还含有保湿剂。
10.如权利要求9所述的伤口修复液，其特征在于：所述的保湿剂为透明质酸、聚谷氨酸和甘油中的一种或多种，优选为透明质酸和谷氨酸中的一种或两种；
按照质量体积比，所述的透明质酸的含量为0.01～0.15％；所述的聚谷氨酸的含量为0.01～0.08％；所述的甘油的含量为0.01～0.26％。
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