KR20030022351A - 달포프리스틴/퀴누프리스틴과 세프피롬의 배합물 - Google Patents
달포프리스틴/퀴누프리스틴과 세프피롬의 배합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 퀴누프리스틴/달포프리스틴과 세프피롬의 배합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 상승 작용을 가지는 배합물 및 조성물과 이를 포함하는 프레젠테이션 키트에 관한 것이다.
Description
유럽 특허 EP 248,703은 하기 일반식의 그룹 B 스트렙토그라민의 유도체:
및 하기 구조식의 그룹 A 스트렙토그라민의 유도체의 배합물을 기술하고 있다:
그룹 A 스트렙토그라민의 유도체는 유럽 특허 EP 191,662에 더욱 자세히 기술되어 있다.
프리스티나마이신 I(그룹 B 스트렙토그라민)의 유도체인 퀴누프리스틴 (quinupristine), 및 프리스티나마이신 II(그룹 A 스트렙토그라민)의 유도체인 달포프리스틴(dalfopristine)은 시너시드®(Synercid®)의 구성분이다:
시너시드®(퀴누프리스틴/달포프리스틴)는 대부분의 그람-양성 미생물, 특히 메티실린-내성스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus, MRSA), 마크로리드-린코사미드-스트렙토그라민 B-민감성(MLSB)스태필로코커스 아우레우스및 반코마이신-내성엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium,VREF)에 효과적인 주사가능한 30/70 배합물이다. 이의 항생 활성, 특히 반코마이신-내성 미생물에 대한 항생 활성이 다수의 공개문헌[The Annals of Pharmacotherapy,29, 1022-1026(1995); Microbial Drug resistance,1, 223-234(1995); Antimicrobial Agents Chemother.,39, 1419-1424(1995) 등]에 인용되어 있다. 그러나, 시너시드는 마크로리드-린코사미드-스트렙토그라민 B 그룹(C-MLSB내성)의 항생제에 본질적으로 내성인 스타필로코씨에 대해서는 살균 활성이 없다.
국제 출원 WO 98/22107은 3.5 내지 5 범위에 있는 pH에서 적어도 화학량론적 양으로 메탄설폰산 또는 염산을 첨가함으로써 수득된 염의 형태로, 퀴누프리스틴/달포프리스틴 배합물을 포함하는 안정화된 약학 조성물의 제조법을 기술하고 있다.
임상적 환경에서, 특정 박테리아(예를 들면, C-MLSB-내성 MRSA)는, 적당한 농도의 달포프리스틴이 감염 부위에 존재하지 않을 경우 퀴누프리스틴/달포프리스틴 배합물의 효능을 떨어뜨릴 수 있다. 이러한 문제를 해결하기 위한 수단 중 하나는 24시간 동안 퀴누프리스틴/달포프리스틴 투여의 횟수를 증가시키거나, 연속적 주입 시스템을 사용하는 것이다.
세프피롬(cefpirome): (Z)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세토아미도]-3-(1-피리디노메틸)-3-세펨-4-카복실산 설페이트[Martindale, 32ndedition, Kathleen Parfitt Ed.]는 메티실린-내성스태필로코커스아우레우스(MRSA) 균주에 대해서, 동일 계열의 다른 산물에 비해 양호한 활성을 갖는 축복받은 4세대 세팔로스포린 계열의 β-락탐이다. 이는 통상적으로 감염의 위중도에 따라 12시간당 1 내지 2 g의 세프피롬 설페이트 용량으로, 3 내지 5분간 정맥내 주사, 또는 20 내지 30분간 주입함으로써 비경구로 투여된다. 이는 특히 요도 및 호흡기도 감염 및 피부 감염의 치료에 필요하며, 또한 패혈증과 면역저하 개체에서의 감염의 치료에 필요하다.
본 발명은 세균발육저지 및 살균에서 상승적 활성을 나타내는 퀴누프리스틴 및 달포프리스틴과 세프피롬의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세프피롬과 배합된 퀴누프리스틴 및 달포프리스틴의 비경구 투여를 위한 주사가능한 약학 조성물, 및 본 발명에 따른 배합물의 주재인 활성 성분에 대한 프레젠테이션 키트(presentation kits)에 관한 것이다.
본원에 이르러, 본 발명의 주재인, 퀴누프리스틴/달포프리스틴과 세프피롬의 배합물이 박테리아에 대한 상승적 활성을 나타내는 배합물의 경우일 수 있기 때문에, 매우 치료하기 어렵거나 사망의 위험에 처한 환자와 신속하고 효과적인 살균 활성을 요하는 감염의 치료에서 특히 유리할 수 있음을 발견하였다.
상승작용은 매우 높은 효능을 창출할 수 있는데, 예를 들면 퀴누프리스틴/달포프리스틴 또는 세프피롬 농도를 감소시키거나 상기 박테리아(더욱 구체적으로는 특히 메티실린-내성 균주와 같은 다중 내성스태필로코커시에 대해)를 억제 또는 박멸시키는 데 요구되는 투여 시간 간격을 증가시킬 수 있다. 상승작용은 또한 상기 활성 성분의 단일 투여 치료에서 효능을 나타내지 못했던 감염의 치료를 가능하게 할 수 있다.
시너시드®(퀴누프리스틴/달포프리스틴) 및 세프피롬을 C-MLSB-내성 MRSA 균주에 기인하는 실험적 심내막염에 대해 따로, 쥐에서 시험하였다.
산물 중 어떠한 것도 대상 미생물에 대해 단일치료에서 생체내 효능을 보이지 않았다. 이에 비해, 퀴누프리스틴/달포프리스틴과 세프피롬의 배합물은 치료받은 쥐의 90% 이상에서 효과적이다.
퀴누프리스틴/달포프리스틴과 세프피롬의 배합물은 또한 그람-양성 및 그람-음성 미생물에 대한 동시 치료를 요하는 환자를 위해 치료의 선택을 해주게 하는 사실 때문에 특히 유리하다.
실험적 측정
재료 및 방법
시험관내(in vitro) 및 동물 생체내(in vivo)에서 수행된 연구를 하기에 기술한다.
시험된 미생물은 시험관내, 및 생체내에서 이미 쥐의 실험적 심내막염으로서 특성화된 C-MLSB-내성 MRSA의 2개의 임상적 분리체: 균주 AW7 및 P8이었다.
시험관내 연구 및 MIC(최소 억제 농도)의 측정은 아가 플레이트상의 배양물을 사용하여 수행하였다[Antimicrob. Agents Chemother.,39, 1419-1424(1995)].
실험적 심내막염 연구를 위해, 대동맥 우종을 가진 200 g 중량의 Wistar 암컷 쥐[Heraief 등, Infect Immunol.,37, 127-31(1982)에 기술된 방법에 따라 생산]에 시험 유기체 105CFU/ml를 접종하여 감염시켰는데, 이는 치료받지 않은 대조군의 적어도 90%에서 심내막염을 발생시키기 위한 최소한의 접종량의 10배에 해당한다.
박테리아 감염 후 12시간 후에 치료를 시작하였으며, 5일 동안 지속시켰다. 7항생제를 Antimicrobial Agents Chemother.,39, 1419-1424(1995)에 기술된 방법에 따라, 프로그램화 가능한 펌프(펌프 44; Harvard Apparatus Inc.)가 장치된 상치 정맥 카데터를 사용하여 투여하였다. 수행된 치료는 인간에서의 동역학을 시뮬레이팅했으며, 이는 매 12시간 마다 7 mg/kg의 퀴누프리스틴/달포프리스틴을 정맥내 투여하거나, 정맥내 경로로 매 12시간 마다 2 g의 세프피롬을 투여함으로써 생성되었다. 적당한 곳에서, 세프피롬과의 상승작용을 증명하기 위하여 비교적 낮은 용량의 퀴누프리스틴/달포프리스틴이 선택되었다.
치료 실험에 앞서, 쥐내에서, 세프피롬과 배합된 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 인간 역학의 시뮬레이션의 작동을, 카데터를 장치하였으나 감염시키지는 않은 동물 상에서 수행하였다. 이러한 예비 실험에서, 약물동역학 곡선의 각 정점은 6마리의 서로 다른 쥐내에서 측정된 농도의 평균(±표준편차)이다. 혈청내 산물의 농도는 생물검정(퀴누프리스틴/달포프리스틴에 대해마이크로코커스 루테우스(Micrococcus luteus, 및 세프피롬에 대해바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) ATCC 6633을 사용하여)에서 측정되었다.
쥐 혈청내 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 농도는 치료를 시작한 지 1시간 후에 5 mg/l이고, 6시간 후 검출할 수 없을 정도의 농도까지 점점 감소하였다. 세프피롬의 농도는 치료를 시작한 지 5분 후에 160.6 ±19.7 mg/l이고, 이후 12시간 후 2.2 ±1.4 mg/l로 점점 감소하였다. 이들 값은 이들 활성 성분에 대해 인간에서 관찰된 치료 수준과 일치한다. 뿐만 아니라, 각 치료 실험 동안, 이들 농도는 무작위로 뽑은 3마리의 쥐에서 약물동역학의 각 참조시간 동안 조절되었다.
대조군 쥐는 치료 시작시 희생시키고, 치료받은 쥐는 최종 항생제 투여 24시간 후에 희생시켰다. 우종내 박테리아 밀도는 멸균 조건하에서 우종을 절개하고, 중량을 달며, 1 ml의 식염수 용액에서 균질화시키며, 용액을 희석시키고(연속 희석으로), 플레이트 상에 위치시켜 콜로니를 계수한 후에 측정하였다. 플레이트 위에서 성장하는 콜로니의 수를 35℃에서 배양 48시간 후에 측정하였다. 우종내 박테리아 밀도는 조직의 log10CFU/g으로 표현된다. 최소 검출 수준은 우종의 2 log10CFU/g 이상이다. 내성 증대의 가능성 또한 증명되었다. 각종 그룹의 우종내 평균 박테리아 밀도를 Dunn 방법으로 보완한 Kruskal-Wallis 방법으로 비교하였다. 차이는 p가 0.05 이하일 때 유의한 것으로 간주하였다.
결과
MRSA 균주 AW7 및 P8에 대한 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 최소 억제 농도(MIC)는 각 균주에 대해 0.5 mg/l이고, 세프피롬에 대한 MIC는 각각, AW7에 대해 4 mg/l 및 P8에 대해 2 mg/l이다.
MRSA 균주 AW7 및 P8의 박테리아 집단은 60 mg/l 이하의 세프피롬을 함유하는 플레이트 상에서 성장할 수 있다. 억제 농도 이하(1/4 MIC-비유효 농도)의 퀴누프리스틴/달포프리스틴 플레이트의 첨가 후에, 15 mg/l 이상의 세프피롬 농도를 함유하는 플레이트 상에서는 박테리아가 성장할 수 없음이 관찰되었다. 첨부된 도 1은, 이러한 상승적 효과를 설명한다.
쥐의 생체 내에서의 실험적 심내막염에 대한 연구 또한 상승작용을 증명할 수 있게 한다.
첨부된 도 2는 단일치료에서 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 또는 세프피롬 모두 MRSA 균주 AW7 및 P8에 기인하는 대동맥 심내막염에 상당히 유효하지 않음을 나타낸다(P > 0.05); 이에 비해서, 세프피롬과 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 배합물은 아래 표 1 및 표 2에서도 보여지는 것처럼, 상기 균주에 대해 상당히 유효함(P < 0.05)을 나타낸다(사례의 80% 이상에서 우종의 log10CFU/g가 2 이하).
| MRSA AW7 | ||||
| 대조군 | 세프피롬 | 시너시드 | 시너시드/세프피롬 | |
| 우종의log10CFU/g | 사례의 100%에서 7.2 내지 8.6 | 사례의 # 38%에서 > 8.7, 사례의 25%에서 약 3.5, 및 사례의 25%에서 ≤ 2 | 사례의 # 70%에서 ≥9인 사례의 100%에서 > 7.2 | 사례의 80%에서 ≤ 2, 및 사례의 20%에서 3.5 내지 4.6 |
| MRSA P8 | ||||
| 대조군 | 세프피롬 | 시너시드 | 시너시드/세프피롬 | |
| 우종의log10CFU/g | 사례의 100%에서 > 7.5 | 사례의 # 22%에서 8.7 내지 9, 사례의 # 22%에서 5.4 내지 6.3, 및 사례의 # 55%에서 ≤ 2(유의하지 않음) | 사례의 100%에서 > 8.4 | 사례의 80%에서 ≤ 2, 사례의 # 18%에서 3.6 내지 4.4 |
결과적으로, 상기와 같은 배합물로 치료하는 것은 한편으로는 단일치료에서는 수득되지 않는 효과를 획득하는 것을 가능하게 하고/하거나, 다른 한편으로는, 배합된 산물의 보다 적은 용량의 사용 또는 단일치료에서 획득되는 것보다 더 큰 효능(세균발육저지 및 살균)을 가지면서 보다 긴 투여 간격의 선택을 허용한다. 특히, 위중한 감염(예를 들면, 심내막염)의 경우, 상승작용은 보통의 용량으로 세프피롬을 사용할 수 있게 하는데, 상승효과-생성 배합물의 부재시라면, 효능을 얻기 위해서는, 세프피롬이 사용될 수 없었던 수준까지 용량을 증가시켜야만 했을 것이다.
환자에게 투여된 활성 성분(시너시드®: 퀴누프리스틴+달포프리스틴 배합물)의 용량은 매 12시간마다 5 내지 15 mg/kg이지만, 일반적으로, 바람직하게는 매 8시간마다 5 내지 7.5 mg/kg이다.
통상 환자에게 투여되는 세프피롬의 용량은 2회 주입 또는 2회 직접 정맥내 주사하는 경우, 1일 2 내지 4 g이거나, 감염의 위중도에 따라 매 12시간마다 1 내지 2 g이다.
상기 배합물에서, 세프피롬과 퀴누프리스틴/달포프리스틴 배합물은 연속 주사 또는 수회의 투여로서 환자를 치료하기 위해 유리하게 사용될 수 있다. 치료될 박테리아 감염 및 희망되는 상승 효과에 따라 투여량은 선택된다.
활성 성분들 중 하나 또는 다른 하나에 의한 단일치료에서는 치료될 수 없었던 미생물에 대한 효능이, 배합으로 인한 상승작용으로 얻어질 수 있는 경우, 배합된 용량은 단일치료에서 통상 사용되는 용량의 범위에서 선택될 수 있으며, 또는 적당하게는 감염의 성질에 따라 더욱 낮은 용량일 수 있다; 즉, 나누어 투여하거나 연속 주사하는 경우 15 내지 30 또는 60 mg/kg 범위, 또는 10 내지 30 또는 60 mg/kg의 범위내의 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 1일 용량, 및 2회 주입 또는 2회의 직접 정맥내 주사일 때 2 내지 4 g의 세프피롬의 1일 용량.
더욱 낮은 용량의 퀴누프리스틴/달포프리스틴 및/또는 세프피롬으로 박테리아 감염을 치료함으로써, (예를 들면, 덜 내성을 보이는 미생물의 경우) 부작용의 위험을 보다 낮게 하는 것이 배합에 따른 상승작용으로 인해 가능하게 되는 때에는, 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 용량 및 세프피롬과 배합되는 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 용량은 단일치료에서의 최대 사용가능 용량보다 더욱 낮은 범위내에서 선택될 수 있다; 즉, 나누어 투여 또는 연속 주사하는 경우, 10 내지 22.5 내지 최대 30 mg/kg의 퀴누프리스틴/달포프리스틴 용량, 또는 2회 주입 또는 2회 직접 정맥내 주사의 경우, 2 및 4 g의 세프피롬 용량.
배합물은 동시적 공투여, 지연되는 시간에서 연속적인 투여, 또는 멀티루멘(멀티채널) 카데터를 통한 투여와 같은 여러 유형의 투여를 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
치료를 위해, 퀴누프리스틴/달포프리스틴 제형물은 액체, 친액화 또는 동결된 형태이다.
친액화된 조성물은 사용시, 주사수(wfi) 또는 주사가능한 임의의 다른 적합한 매질에, 특히, 포도당 매질(예를 들면, 5% 포도당 수용액), 또는 덱스트란 용액, 폴리비닐피롤리돈 용액, 또는 폴리소르베이트 80 용액을 포함하나, 이에 한정되지는 않는 매질에 녹일 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 제형물은 농축된 용액(50 내지 250 mg/ml, 바람직하게는 대략 100 mg/ml, 이하 "농축물")을 통해 중간 통로에 의해 재용해되며; 이 용액을 상기 기술한 바와 같이, 주입의 형태로 투여하기 위해 주사용 매질에 사용시 희석시킨다; 또한 wfi에서 친액화한 다음, 그리하여 수득된 농축물을 선택된 주사용 매질에서 희석시키는 것도 가능하다.
약학 조성물은 최초에 제조된(5 내지 250 mg/ml) 또는 예비 희석된 용액(예를 들면, 동결 백의 제조를 위해)으로부터 동결시킬 수 있다. 이들은 사용시에 해동시킨 다음, 필요한 경우에 희석시킨다. 액체 형태로 제공된 용액은 활성 성분 5 내지 250 mg/ml를 함유한다. 이들은 사용시에 농도 0.5 내지 10 mg/ml로 희석시킨다.
본 발명에 따르면, 임의로 농축 용액 형태 또는 희석 용액 형태인 퀴누프리스틴/달포프리스틴 제형물을 공투여를 위해 주사시에 세프피롬 용액과 배합할 수 있다. 배합은 하나는 주사용 매질 중에 퀴누프리스틴/달포프리스틴을 함유하고, 다른 하나는 세프피롬 용액을 함유하는 2개의 주입 백의 형태로, 또는 하나는 퀴누프리스틴/달포프리스틴을 함유하고, 다른 하나는 세프피롬 용액을 함유하는 2개의 시린지를 사용하여 수행할 수 있으며, 또는 대안적으로 배합은 주입 백내의 활성 성분 중 하나와 시린지내 다른 하나를 사용하여 수행할 수도 있다.
퀴누프리스틴/달포프리스틴 및 세프피롬의 제형물용 프레젠테이션 키트 또한 본 발명의 내용에 속하는 것으로 이해된다.
임의의 형태의 프레젠테이션 키트, 특히, 예를 들면, 트윈-보틀의 형태의 프레젠테이션, 활성 성분을 함유하는 주입 백의 형태의 프레젠테이션, 및 활성 성분 중 하나를 함유하는 주입 백 및 다른 활성 성분을 함유하는 바이얼 또는 보틀의 형태인 프레젠테이션, 1 이상의 활성 성분(예를 들면, 퀴누프리스틴/달포프리스틴 친액화물을 포함하는)을 포함하는 1 이상의 보틀 및 다른 활성 성분을 함유하는 보틀 또는 바이얼의 형태의 프레젠테이션이 적당할 수 있다.
본 발명은 예를 들면, 유럽 특허 EP 133,097, EP 135,410, EP 191,662, EP 248,703, WO 99/43699 및 WO 99/05165에 기술된 유도체와 같은, 프리스티나마이신의 다른 유도체에도 적용할 수 있는 것으로 이해된다.
Claims (7)
- 퀴누프리스틴/달포프리스틴과 세프피롬의 배합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 상승 작용을 가지는 배합물.
- 세프피롬과 배합된 퀴누프리스틴 및 달포프리스틴의 비경구 투여용 주사가능한 약학 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 정맥내 투여를 목적으로 하는 것을 특징으로 하는 주사가능한 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 퀴누프리스틴/달포프리스틴 및 세프피롬이 동시적 또는 연속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 배합물.
- 세프피롬과 퀴누프리스틴/달포프리스틴 배합물용 프레젠테이션 키트.
- 제 5 항에 있어서, 비경구 투여를 목적으로 하는 것을 특징으로 하는 프레젠테이션 키트.
- 제 6 항에 있어서, 트윈-보틀, 활성 성분을 함유하는 주입 백, 활성 성분 중하나를 함유하는 주입 백 및 다른 활성 성분을 함유하는 보틀 또는 바이얼, 활성 성분 중 하나를 함유하는 1 이상의 보틀 및 다른 활성 성분을 함유하는 보틀 또는 바이얼, 또는 대안적으로는 2-구획 시린지인 것을 특징으로 하는 프레젠테이션 키트.
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