KR20030060928A - 병원성 헬리코박터 박테리아에 대한 플루오로퀴놀론화합물의 사용방법 - Google Patents

병원성 헬리코박터 박테리아에 대한 플루오로퀴놀론화합물의 사용방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 병원성 박테리아에 대해 퀴놀론 항생제, 특히 게미플록사신 화합물을 사용하는 신규 방법에 관한 것이다.

Description

병원성 헬리코박터 박테리아에 대한 플루오로퀴놀론 화합물의 사용방법{Methods of use of fluoroquinolone compounds against pathogenic helicobacter bacteria}
퀴놀론은 일정 범위의 박테리아성 병원균에 다양한 정도로 효과적인 것으로 나타났다. 그러나, 이들 병원균에 의해 야기된 질병이 등귀하는 현상에 따라 기존의 퀴놀론 그룹보다 훨씬 강력한 항균 화합물이 요망된다.
게미플록사신 메실레이트는 강력한 항박테리아제로 유용한 신규 플루오로퀴놀론이다. 게미플록사신 화합물은 WO 98/42705호로 공개된 특허출원 PCT/KR98/00051호에 상세히 기술되어 있다. 특허출원 EP 688772호는 하기 일반식 (I)의 무수 (R,S)-7-(3-아미노메틸-4-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 포함하여 신규퀴놀린(나프티리딘)카복실산 유도체를 개시하고 있다:
PCT/KR98/00051호는 (R,S)-7-(3-아미노메틸-4-syn-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산 메탄설포네이트 및 세스퀴하이드레이트를 포함한 그의 하이드레이트를 개시하고 있다. 본 원에서는 사용된 게미플록사신 화합물의 활성이 본 원에 보다 상세히 기술된 다수의 퀴놀론보다 우세함을 입증함으로써 헬리코박터에 대해 게미플록사신 화합물을 사용하여 얻은 중대한 발견을 제공한다. 게미플록사신은 통상의 경구적 치료에 내성을 나타내는 것을 포함하여 일정 범위의 헬리코박터 병원균에 의해 야기된 박테리아성 감염을 치료하는데 유용한 화합물로서 아직까지 충족시키지 못했던 의학적 요구를 만족시킨다.
본 발명의 제 1 목적은 병원성 헬리코박터 박테리아를 퀴놀론, 특히 게미플록사신 화합물 또는 그의 항박테리아적으로 유효한 유도체를 함유하는 항박테리아적으로 유효한 양의 조성물과 접촉시키는 단계를 특징으로 하여, 병원성 헬리코박터 박테리아의 대사를 변조하는 방법에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 병원성 헬리코박터 박테리아가 헬리코박터 속의 일원인 헬리코박터 종(Helicobacter sp.), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 및 헬리코박터의 병원성 종으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법에 있다. 또한 본 발명에 의해 항박테리아적으로 유효한 양의 퀴놀론, 특히 게미플록사신 화합물을 함유하는 조성물을 병원성 헬리코박터 박테리아에 의해 감염되었거나 이에 감염될 위험이 있는 것으로 예상되는 포유동물에 투여하는 단계를 특징으로 하여, 병원성 헬리코박터 박테리아에 의한 박테리아성 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
상기 대사 변조가 박테리아의 증식을 억제하거나 박테리아를 박멸시키는 바람직한 방법이 제공된다.
박테리아 접촉이 상기 조성물을 포유 동물, 특히 인간에 도입하는 추가의 단계를 포함하는 또 다른 바람직한 방법이 제공된다.
박테리아가 헬리코박터 속의 일원인 헬리코박터 종(Helicobacter sp.), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 및 헬리코박터의 병원성 종으로 구성된 그룹중에서 선택되는 추가의 바람직한 방법이 제공된다.
투여를 위해, 본 발명의 바람직한 조성물은 무엇보다도, 조성물이 게미플록사신 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 게미플록사신 화합물이 게미플록사신 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 게미플록사신 메실레이트 또는 그의 수화물과 같은 게미플록사신 화합물이고/이거나, 게미플록사신 화합물이 게미플록사신 메실레이트 세스퀴하이드레이트인 방법을 제공한다.
본 발명의 명세서에서 하기 상세한 설명 및 다른 파트를 읽게 되면, 기술된본 발명의 정신 및 영역내에서 다양한 변형 및 수정이 이루어질 수 있음이 당업자들에게는 자명해 질 것이다.
본 발명은 헬리코박터 박테리아(Helicobacterbacteria), 예를 들어 헬리코박터 종(Helicobacter sp.), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 및 헬리코박터의 병원성 종에 대해 퀴놀론 항생제, 특히 게미플록사신 화합물을 사용하는 새로이 확인된 방법에 관한 것이다.
본 발명은 무엇보다도, 일정 범위의 병원성 박테리아에 대해 퀴놀론, 특히 게미플록사신 화합물을 포함하는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 원에 사용된 "게미플록사신 화합물(은)"은 WO 98/42705호로서 공개된 특허출원 PCT/KR98/00051호 또는 특허출원 EP 688772호에 개시된 항박테리아 활성을 가지는 화합물을 의미한다.
본 발명은 주로 인간의 위장관에서 발견되는 헬리코박터 종의 균주 타입 및 저-계대배양 임상적 분리체를 사용하여 게미플록사신 화합물 뿐만 아니라 그밖의 다른 신규 퀴놀론의 시험관내 활성을 평가한 분석에 바탕을 둔다. 이 분석에 사용된 유기체는 헬리코박터 속의 일원인 헬리코박터 종(Helicobacter sp.), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 및 헬리코박터의 병원성 종을 포함한다. 일반적인 위 병원균인 헬리코박터 파일로리는 만성 위염, 십이지장 및 위 궤양 및 위점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종 단계에 관여하며, 헬리코박터 파일로리 감염과 위암 간에 서로 관련이 있음이 확립되었다. 감염 박멸이 종종 헬리코박터 파일로리-양성 증상 환자, 특히 십이지장 또는 위 궤양 환자에게 권해진다. 그러나, 헬리코박터 파일로리의 일반적인 삼중 치료 요법 효능은 빈번한 항생제 내성 분리체의 출현으로 훼손중이다. 아목시실린 및 테트라사이클린에 대한 내성은 희귀한 편이지만, 메트로니다졸 및 클라리트로마이신에 대한 내성의 상당한 증가율은 치료 실패에 상당한 원인이 된다(참조: Alarcon, T., Domingo, D., & Lopez-Brea, M. 1999.International Journal of Antimicrobial Agents12, 19-26). 따라서, 헬리코박터 파일로리에 보다 효과적인 대체 요법을 알아내는데 상당한 관심이 쏠려 있다.
플루오로퀴놀린은 위장, 호흡기 및 뇨관 감염을 치료하는데 널리 사용되고 있다. 이들은 통상 헬리코박터 파일로리 감염을 치료하기 위해 사용되지 않고 있지만, 플루오로퀴놀론은 헬리코박터 파일로리에 대해 시험관내에서 활성적이다. 최근, 4개의 플루오로퀴놀론을 포함하여 11개의 항균제에 대한 인간 위 생검으로부터 습득한 헬리코박터 파일로리의 57 균주의 감수성이 확인되었다(참조: Sanchez, J. E., Saenz, N. G., Rincon, M. R., Martin, I. T., Sanchez, E. G., & Martinez, M. J. 2000. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 46, 283-5).
본 발명의 목적은 신규 플루오로퀴놀론 게미플록사신(SB-265805)에 대한 헬리코박터 파일로리의 감수성을 평가하는 것이다. 16개의 임상적 분리체 CCUG 39297, CCUG 30988 (Lelwala Guruge, J., Ljungh, A., & Wadstrom, T. 1992.APMIS100,908-13), CCUG 17875 (Lelwala-Guruge, J., Ljungh, A., & Wadstrom, T. 1992.APMIS100,908-13; Ilver, D., Arnqvist, A., Ogren, J., Frick, I. M., Kersulyte, D., Incecik, E. T. et al. 1998. Science 279,373-7), CCUG 38771, CCUG 15818, CCUG 17874 (Lelwala-Guruge, J., Ljungh, A., & Wadstrom, T. 1992.APMIS100,908-13; O'Toole, P. W., Logan, S. M., Kostrzynska, M., Wadstroem, T., & Trust, T. J. 1991.Journal of Bacteriology173,505-513), CCUG 19087, CCUG 30987 (Lelwala-Guruge, J., Ljungh, A., & Wadstrom, T. 1992.APMIS100,908-13), CCUG 38772, CCUG 18943, CCUG 18295, CCUG 36718, CCUG 36719, CCUG 35899, CCUG 36720, CCUG 39924; 및 실험실 균주 Notl8, Not34, ATCC 43504, SS1, 및 ATCC 700392/26695를 포함하여 21개의 헬리코박터 파일로리 균주가 수득되었다.
이들 균주는 미국, 스웨덴, 프랑스, 벨기에, 영국, 남아프리카 및 오스트레일리아로부터의 위 생검 분리체를 포함한다. 임상적 분리체중 두개는cagA+유전자형(균주 CCUG 17874 및 CCUG 17875)을 가지며, 세개는cagA-(균주 CCUG 36720, CCUG 36719 및 CCUG 30988)를 갖는 것으로 보고되었으나, 나머지의cag유전자형은 알려지지 않았다. NCCLS 추천된 아가 희석법(National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2000. Approved Standard - Fifth edition. M7-A5 and MIC Testing Supplemental Tables M100-S10 (M7) Vol. 20 (2). NCCLS, Villanova, PA)이 게미플록사신 활성 및 본 발명의 방법에서 또한 유용한 비교 약물을 결정하기 위해 사용되었다. 게미플록사신과 비교된 이들 비교 약물은 레보플록사신, 사이프로플록사신, 목시플록사신 및 가티플록사신을 포함한다. 헬리코박터 파일로리 ATCC 43504에 대한 아목시실린, 테트라사이클린 및 메트로니다졸의 활성이 또한 대조용으로 테스트되었다. 아가 플레이트를 Steers 레플리케이터를 사용하여 접종하고 72 시간째에 판독하였다.
대조용 항생제인 아목시실린, 테트라사이클린 및 메트로니다졸은 각각 헬리코박터 파일로리 ATCC 43504에 대한 MIC가 0.06, 1.0 및 256 ㎎/ℓ이었으며, 이들은 NCCLS 질 대조 변곡점 한계내에 든다. 게미플록사신이 테스트된 플루오로퀴놀론에서 가장 활성적이고, 그 뒤를 이어 가티플록사신, 사이프로플록사신, 레보플록사신 및 목시플록사신이 활성적이었으며, 게미플록사신은 MIC90이 0.13 ㎎/ℓ(표 1 참조)로, 테스트된 모든 헬리코박터 파일로리 균주에 대해 상당히 활성적이었다.
표 1
플루오로퀴놀론에 대한 헬리코박터 파일로리의 21개 분리체의 MIC(㎎/ℓ)
범위 MIC50 MIC90
게미플록사신 0.03-1.0 0.06 0.13
레보플록사신 0.13-2.0 0.25 0.5
사이프로플록사신 0.06->2.0 0.25 0.5
목시플록사신 0.03-2.0 0.25 0.5
가티플록사신 0.03-0.5 0.13 0.13
MIC와cag상태 또는 지리적 위치의 명백한 상관관계는 없었다. 결론적으로, 통상 처방되는 플루오로퀴놀론에 비해, 게미플록사신은 전세계적으로 다양한 장소로부터 입수한 위 생검 분리체를 포함하여 헬리코박터 파일로리 균주에 대해 보다 큰 활성을 가짐이 입증되었다.
본 발명은 병원성 헬리코박터 박테리아의 대사를 변조하는 방법을 제공한다. 숙련자들은 본 발명의 방법을 수행하기 위해 병원성 헬리코박터 박테리아, 또는 이들 유기체로 감염되었거나 감염이 예상되는 환자를 용이하게 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 유용한 박테리아는 본 원에 기술된 것일 수 있다.
본 발명의 방법에서 접촉 단계는 숙련자들에게 자명할 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 그러나, 접촉 단계가 게미플록사신 화합물을 함유하는 조성물을 이 조성물을 필요로 하는 인간 환자에게 또는 배양 배지 또는 완충액중의 박테리아에직접 제공한 것이 바람직하다.
예를 들어, 인간 환자에게 접촉시키거나, 인간 환자 또는 시험관내에서 상기 박테리아에게 접촉시키는 경우, 퀴놀론, 특히 게미플록사신 화합물을 함유하는 조성물, 바람직하게 약제학적 조성물은 예를 들어 특히 국소, 경구, 항문, 질, 정맥내, 복강내, 근육내, 경피, 비강내 또는 피내 경로를 포함한 효과적이며 편리한 방법으로 투여될 수 있다.
이들 조성물이 세포, 조직 또는 유기체와 함께 사용하기 위한 비멸균 또는 멸균 담체(들), 예를 들어 대상체에 투여하기에 적합한 약제학적 담체와 함께 사용되는 것이 바람직하다. 이들 조성물은 예를 들어 매질 첨가제 또는 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물, 퀴놀론, 바람직하게는 게미플록사신 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 담체는 염수, 완충 염수, 덱스트로즈, 물, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 배합물을 포함할 수 있으나, 이들로만 한정되지 않는다. 제제는 투여 방식에 적합하여야 한다.
퀴놀론 화합물, 특히 게미플록사신 화합물 및 본 발명의 조성물은 단독으로 또는 다른 화합물, 예컨대 박테리아 방류 펌프 억제제 화합물 또는 항생제 화합물, 특히 비-퀴놀론 화합물, 예를 들자면 베타-락탐 항생제 화합물과 함께 사용될 수 있다.
치료제 또는 예방제로서, 본 발명의 방법의 활성제는 바람직하게는 주사용 조성물, 예를 들어 멸균 수성 분산액, 바람직하게는 등장성 분산액으로서 개체에 투여된다.
또한, 게미플록사신 화합물 또는 본 발명의 방법의 조성물은 예를 들어 연고, 크림제, 로션제, 안연고, 점안제, 점이제, 구강세척제, 주입 드레싱 및 봉합재, 및 에어졸의 형태로 국소 적용용으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어 방부제, 약물 침투 보조 용매 및 연고 및 크림제내 연화제를 포함하여 적절한 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 이들 국소 제제는 또한 통상적인 적합한 담체, 예를 들어 크림제 또는 연고 기제 및 로션제용 에탄올 또는 올레일 알콜을 함유할 수 있다. 담체는 제제의 약 1 내지 약 98 중량%를 구성할 수 있으며, 보다 일반적으로는 제제의 약 80 중량% 이하를 구성할 것이다.
포유 동물, 특히 인간 투여의 경우, 항박테리아적으로 유효한 양은 활성제의 1일 용량이 0.001 내지 10 ㎎/㎏, 전형적으로 0.1 내지 1 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 1 ㎎/㎏인 것으로 예상된다. 어떤 경우에서나 전문의가 개인에게 가장 적합한 실질적인 용량을 결정할 것이며, 이는 특정 개인의 연령, 체중 및 응답반응에 따라 달라질 것이다. 상기 용량은 평균적인 케이스를 예시한 것이다. 물론, 개인적인 상황에 따라 더 높거나 낮은 용량 범위가 유익할 수 있으며, 이는 본 발명의 영역내에 포함된다. 용량이 박테리아의 증식을 억제 또는 중지시키거나 이들 박테리아를 박멸시키는 방식으로 박테리아 대사를 변조하도록 선택되는 것이 바람직하다. 숙련자들은 본 원에 제공된 것으로나, 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여, 예를 들어 MIC 테스트에 의해 상기 양을 알아 낼 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 접촉 방법이 환자에게 내재(in-dwelling) 장치를 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 것을 제공한다. 내재 장치는외과적 임플란트, 보철 장치 및 카테터, 즉 장기간동안 제자리에 체류하며 개체에 도입되는 장치를 포함하나, 이들로만 한정되는 것은 아니다. 이 장치는 예를 들어 인공 관절, 심장 밸브, 페이스메이커(pacemaker), 혈관 이식편, 혈관 카테터, 뇌척수액 지름길, 요로 카테터 및 연속 휴대 복막 투석(CAPD) 카테터를 포함한다.
퀴놀론, 특히 게미플록사신 화합물 및 본 발명의 조성물은 관련 박테리아, 바람직하게는 병원성 헬리코박터 박테리아에 대해 전신적 효과를 부여하기 위해 내재 장치의 삽입 직전에 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료는 수술후 장치가 체내에 머무르는 동안 계속될 수 있다. 또한, 조성물은 병원성 헬리코박터 박테리아와 관련되거나 이에 의해 야기된 박테리아성 상처 감염을 예방하기 위해 외과 기술에 대한 수술중의 커버력(perioperative cover)를 넓히기 위하여 사용될 수 있다.
상술된 치료법 이외에, 본 발명의 방법에 사용된 게미플록사신 화합물 또는 조성물은 일반적으로 항생제 예방과 택일적으로 또는 이와 병행하여, 치과 치료시 예방적 용도로서 및 상처 조직에 노출된 박테리아, 특히 병원성 헬리코박터 박테리아가 매트릭스 단백질에 부착되는 것을 예방하기 위한 상처 치료제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 퀴놀론, 특히 게미플록사신 화합물 또는 조성물은 삽입 직전 내재 장치를 입욕하기 위해 사용될 수 있다. 활성제는 바람직하게는 상처 또는 내재 장치의 입욕을 위해 1 ㎍/㎖ 내지 10 ㎎/㎖의 농도로 존재할 것이다. 또한 본 발명에 의해 항박테리아적으로 유효한 양의 퀴놀론, 특히 게미플록사신 화합물을 함유하는 조성물을 병원성 헬리코박터 박테리아에 의해 감염되었거나 이에 감염될 위험이 있는 것으로 예상되는 포유동물에 투여하는 단계를 특징으로 하여, 병원성 헬리코박터 박테리아에 의한 박테리아성 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 바람직한 목적이 병원성 헬리코박터 박테리아가 헬리코박터 종 (Helicobacter sp.), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 및 헬리코박터의 병원성 종으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법을 제공하는데 있으나, 그밖의 다른 병원성 헬리코박터 박테리아가 또한 본 발명에 포함될 수 있다. 숙련자들은 본 원에 제공된 것으로나, 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여, 예를 들어 MIC 테스트에 의해 이들 유기체를 동정할 수 있다.
투여를 위해, 본 발명의 바람직한 조성물은 무엇보다도, 조성물이 게미플록사신 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 게미플록사신 화합물이 게미플록사신 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 게미플록사신 메실레이트 또는 그의 수화물과 같은 게미플록사신 화합물이고/이거나, 게미플록사신 화합물이 게미플록사신 메실레이트 세스퀴하이드레이트인 방법을 제공한다.
본 원에 인용된 각 참조문헌은 전적으로 참고를 위해 본 원에 포함되었다. 또한, 우선권을 주장하고 있는 각 특허출원은 전적으로 본 원에 참고로 인용되었다.

Claims (14)

  1. 병원성 헬리코박터 박테리아(Helicobacterbacteria)를 게미플록사신 화합물 또는 그의 항박테리아적으로 유효한 유도체를 함유하는 항박테리아적으로 유효한 양의 조성물과 접촉시키는 단계를 특징으로 하여, 병원성 헬리코박터 박테리아의 대사를 변조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 병원성 헬리코박터 박테리아가 헬리코박터 속의 일원인 헬리코박터 종(Helicobacter sp.), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 및 헬리코박터의 병원성 종으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  3. 게미플록사신 화합물을 함유하는 항박테리아적으로 유효한 양의 조성물을 병원성 헬리코박터 박테리아에 의해 감염되었거나 이에 감염될 위험이 있는 것으로 예상되는 포유동물에 투여하는 단계를 특징으로 하여, 병원성 헬리코박터 박테리아에 의한 박테리아성 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 병원성 헬리코박터 박테리아가 헬리코박터 속의 일원인 헬리코박터 종(Helicobacter sp.), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 및 헬리코박터의 병원성 종으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 대사 변조가 박테리아의 증식을 억제하는 것인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 대사 변조가 박테리아를 박멸하는 것인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 박테리아와의 접촉이 조성물을 포유 동물에 도입하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  8. 제 3 항에 있어서, 포유 동물이 인간인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 포유 동물이 인간인 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 박테리아가 헬리코박터 속의 일원인 헬리코박터 종(Helicobacter sp.), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 및 헬리코박터의 병원성 종으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 박테리아가 헬리코박터 속의 일원인 헬리코박터 종(Helicobacter sp.), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 및 헬리코박터의 병원성 종으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  12. 제 1 항 또는 3 항에 있어서, 게미플록사신 화합물이 게미플록사신 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 게미플록사신 화합물이 게미플록사신 메실레이트 또는 그의 수화물인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 게미플록사신 화합물이 게미플록사신 메실레이트 세스퀴하이드레이트인 방법.
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