JPS60224624A - 感染症治療用合剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イ１発明の目的 ［産業上の利用分計］ 本発明は細菌性感染症の予ｐｔ＝たは治療に関し、詳し
くは一般名うタモキセフ（ｌａｔａｍｏｘｅｆ）で呼ば
れる抗生物質にβ−ラクタム系抗生物質を併用すること
を特徴とする細菌性感染症予防・治療用組成物、細菌性
感染症予防あるいは治療方法および抗菌作用増強方法に
関するるものである。

［従来の技術］ 本発明において、ラタモキセフとは塩野義製薬（株）に
より実用化された下記式： で示される化合物およびその製薬上許容し得る塩類を包
含するものとし、以下ＬＭＯＸと略す、−１他のβ−ラ
クタム系抗生物質の一般名および略号も同様に、その製
薬上許容し得る塩類まで包含するものとする。

ＬＭＯＸは上記式からも明らかな様に、従来のセフェム
系抗生物質とは基本骨格を異にしたたユニークな構造を
有しており、オキサセフェム系抗生物質として分類され
ている。また、そのジナトリウム塩のものが商品名ジオ
マリンとして上書きれており、その高い安全性および優
れた臨床効果が認められ、現在世界中で巾広い支持を得
ている。

従来から作用の異なる２種の抗菌剤を組み台上せて相乗
効果の発現を試みる研究がなされて（′る０例えば、β
−ラクタム系抗生物質とアミノクリコシド系抗生物質と
の同時投与による相乗効果は古くから実証きれている。

また最近では、ペニシリン系またはセフェム系抗生物質
にβ−ラクタマーゼ阻害剤を添加して相乗効果を発現す
る合剤の開発が試みられ、例えば、特定のペニシリンに
クラプラン酸（誘導体）等のβ−ラクタマーゼ阻害剤を
配合してなる薬剤組成物（英国公開特許第２０８６２２
６号：ビーチャム・グループリミテッド）の報告が有り
、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ：　ＡＭＰ
Ｃ＞とクラプラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ　ａｃｉｄ
：ＣＶＡ）との合剤がオーグメンチン（ａｕｇｍｅｎｔ
ｉｎ）として同社により開発きれた。また、セフオベラ
ゾン（ｃａｆｏ−ｐｅｒａｚｏｎｅ　：　ＣＰＺ　）と
酵素阻害剤との相乗効果も報告されている（英国特許第
２０１７４９３号、同第２０００９６６号）、コれらは
いずれもＣ’／Ａやメチシリン（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉ
ｎ：ＤＭＰＰＣ）のβ−ラクタマーゼ阻害作用によるＣ
ＰＺの殺菌作用の増強を目的としている。

［発明が解決しようとする問題点］ 最近の抗生物質の進歩は目覚ましく、特にグラム陰性菌
をその主たる対象にしたセフェム系の開発に各社が鍋を
削り、事実数多くのセフェム系抗生物質が上市されてき
た。

しかし半面、グラム陰性菌に抗菌力が強くなるとダラム
陽性菌に対しては弱くなるという傾向が見られ、最近で
はダラム陽性菌、特に耐性ブドウ球菌が問題視されつつ
あり、これらダラム陽性菌および陰性菌の両方に対し強
い抗菌力を有し、しかも安全性の高い抗生物質の開発が
望まれているが、これらを全て満足きせる抗生物質は今
だ開発されていない。

本発明の目的は、■グラム陰性および陽性菌に対して強
力な抗菌力を有し、またペニシリンまたはセフェム系抗
生物質類に耐性を獲得した病原菌に対しても優れた抗菌
力を示す細菌性感染症予防・治療用組成物を提供するこ
と、■ＬＭＯＸとβ−ラクタム系抗生物質とを併用して
、細菌性感染症を予防または治療、特に重症感染症を治
療する方法を提供すること、および■ＬＭＯＸとβ−ラ
クタム系抗生物質とを併用する事を特徴とする抗菌作用
増強方法を提供することにある。

この様な治療用組成物、治療方法または抗菌作用増強方
法によれば、抵抗力の低下した患者の重症感染症のみな
らず、感染部位への薬剤移行率が悪いために単剤では予
防亥たは治療が困難であった症例に対しても、個々の薬
剤使用量を増加する事無く細菌性感染症の予防または治
療が可能となる。

口０発明の構成 ［問題点を解決するための手段］ この様にβ−ラクタマーゼ阻害剤がペニシリン系あるい
はセフェム系抗生物質の抗菌作用を増強することは知ら
れているが、現在最も注目きれているクラプラン酸でさ
え、それ自身抗菌力が非常に弱く、酵素阻害剤としての
みに利用されているにすぎない。

最近、合成法の進歩により数多くのペニシリン系および
セフェム系抗生物質が上市されるに伴い、臨床の場にお
いてそれらが併用投与される可能性も有ることから、そ
れら併用に対して警告を発する論文が出されている（池
田ら、Ｃｈｅｍｏｔｂｅｒ−ａｐｙ３，３０４〜３０Ｂ
（１９８Ｂ））、著者らによればセファロリジン（ＣＥ
Ｒ）、セファゾリン（ＣＥＺ）、セフオキシチン（ＣＦ
Ｘ）、またはセフメタゾール（ＣＭＺ）、に対し、セフ
オキシチンゾキシム（ＣＺＸ）またはセフオベラゾン（
ＣＰＺ）が同時に存在する様な状況下においては、これ
ら組合わせの各２剤間で特定の菌種に対し、抗菌作用に
拮抗作用が見られ、ｃＴｘ、　ｃｚｘおよびＣＰｚの抗
菌力が低下すると報告している。従って、一般に第１す
たは第２世代セフェム系抗生物質と第３世代セフェム系
抗生物質との併用は適応菌種の拡大等、相加的効果は期
待できても、拮抗作用が見られることもあると考えられ
ており、これらの薬剤を臨床的に併用することに問題が
提議されていた。

しかし、今回発明者らは、ＬＭＯｘとβ−ラクタム系抗
生物質とが共存するときに各種のダラム陽性およびグラ
ム陰性菌に対する抗菌力が相乗的に増強きれる事を見い
だし、本発明を完成した。β−ラクタム系抗生物質とし
てはベンジルペニシリン（ｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｃｉｌ
ｌｉｎ、　ＰＣＧ）、フェノキシメチルペニシリン（ｐ
ｈｅｎｏｘｙｍａｔｈｙｌ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、Ｐ
ｃＶ−）、フエネチシリン（ｐｈｅｎｅｔｈｉｃｉｌｌ
ｉｎ、　ＰＥＰＣ）、プロピシリン（ｐｒｏｐｉｃｉｌ
ｌｉｎ、　ＰＰＰＣ）、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌ
ｌｉｎ。

ＡＢＰＣ＞、ヘタシリン（ｈｅｔａｃｉｌｌｉｎ、　Ｉ
ＰＡＢＰＣ）、シクラシリン（ｃｉｃｌａｃｉｌｌｉｎ
、ＡＣＰＣ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉ
ｎ、　ＡＭＰＣ＞、タランビシリン（ｔａｌａｍｐｉ−
ｃｉｌｌｉｎ、ＩＡＰＣ）、ピバンビシリン（ｐｉｖａ
ｍｐｉｃｉｌｌｉｎ、Ｐ１／ＰＣ）、バカンピシリン、
（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ、　ＢＡＰＣ）メチシリ
ン（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ、ＤＭＰＰｃ）、オキサシ
リン（ｏｘａｃｉｌｌｉｎ、　ＭＰＩＰＣ）、クロキサ
シリン（ｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ。

ＭＣＩＰＣ）、ジクロキサシリン（ｄｉｃｌｏｘａｃｉ
ｌｌｉｎ、　ＭＤＩＰＣ）、フルクロキサシリン（ｆｌ
ｕｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ、　ＭＦＩＰＣ）、セフラジ
ン（ｎａｆｃｉｌｌｉｎ、ＮＦＰＣ）、メシリナム（ｍ
ｅｃｉｌｌｉｎａｍ、　ＲＰＣ）、ピプメシリナム（ｐ
ｉｖｍｅｃｉｌｌｉｎａｍ。

ＰＭＰＣ＞、ピペラジリン（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ
、　ＰＩＰＣ）、アンピシリン（ａｐａｌｃｉｌｌｉｎ
、ＡＰＰＣ）、メズロシリン（ｍａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ
、　ＭＺＰＣ）、カルベニシリン（ｃ６ｒｌ）ａｎｉｃ
ｉｌｌｉｎ、ＣＢＰＣ）、スルペニシリン（ｓｕｌｂｅ
ｎｉｃｉｌｌｉｎ、　５ＲＰＣ）、カリンダシリン（ｃ
ａｒｉｏｄａｃｉｌｌｉｎ、　ＣＩＰＣ＞、カルベニシ
リン（ｃａｒｆｅｃｉｌｌｉｎ、ＣＦＰＣ）、チカルシ
リン（ｔｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ、　ＴＩＰＣ）などのペ
ニシリン系抗生物質；ならびにセフ７０チン（ｃｅｐｈ
ａｌｏｔｈｉｎ、ＣＥＴ）、セフ７０リジン（ｃｅｐｈ
ａｌｏｒｉｄｉｎｅ、ＣＥＲ）、セファゾリン（ｃｅｆ
ａｚｏｌｉｎ、　ＣＥＺ）、セファゾリン（ｃｅｆｔａ
ｚｏｌｅ、　ＣＰＺ）、セフ７ビリン（ｃｅｐｈａｐｉ
ｒｉｎ、　ＣＥＰＲ）、セフアセドリル（ｃｅｐｂａ−
ｃｅｔｒｉｌｅ、　ＣＥＣ）、セファマンドール（ｃｅ
ｆａｍａｎｄｏｌｅ、　ＣＭＤ）、セファマンドールナ
フテート（ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ　ｎａｆｔａｔｅ　
）、セフロキシム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ、　ＣＸＭ）
、セフビラミド（ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ。

ＣＰＺ）、セフｔチアム（ｃｅｆｏｔｉａｍ、　ＣＴＭ
）、セフオキシチン ｃａｆｔｉｚｏｘｉｍｅ、　ＣＺＸ）、セフメツキシム
（ｃｅｆｍａｎｏｘｉｍｅ。

ＣＭＸ）、セフビラミド（ｃｅｆｐｉｒａｍｉｄｅ、　
ＣＰＭ）、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ、Ｃ
ＡＺ）、セフトリアキソン（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ、
　ＣＴＲＸ　）、セフオキシチン（ｃｅｆｏｘｉｔｉａ
。

ＣＦＸ　）、セフメタゾール（ｃｅｆｍｅｔａｚｏｌｅ
、　ＣＭＺ）、セフオテクン（ｃａｆｏｔｅｔａｎ、　
ＣｆｆＴ　）、セフビラミド（ｃａｆｂｕｐｅｒａｚｏ
ｎｅ、　ＣＢＰＺ）、セフスロジン（ｃｅｆｓｕｌｏｄ
ｉｎ。

ＣＦＳ　）、セフ７０グリシン（ｃａｐｈａｌｏｇｌｙ
ｃｉｎ、　ＣＥＧ）、セフ７Ｌ＝キシン（ｃｅｐｈａｌ
ｅｘｉｎ、　ＣＥＸ）、セファドロキシル（ｃｅｆａｄ
ｒｏｘｉｌ、ｃＤＸ　）、セフロキサジン（ｃｅｆｒｏ
ｘａｄｉｎｅ、　ＣＸＤ）、セフラジン（ｃｅｆｒａｄ
ｉｎｅ、　ＣＥＤ　）、セファトリジン（ｃｅｆａｔｒ
ｉｚｉｎｅ、　ＣＦＴ）、セファクロル（ｃｅｆａｃｌ
ｏｒ、　ＣＣＬ）およびＦＫＯ２７［治験中、藤沢薬品
工業（株）コなどのセフェム系抗生物質が例示される。

本発明において、製薬上許容し得る塩とは、例えばナト
リウム、カリウム、カルシウム等の塩、およびプロ力イ
ン、ジベンジルアミン等のアミン塩等や塩酸塩等の酸付
加塩など、通常β−ラクタム系抗生物質の塩として用い
られる医薬的に受容可能な塩を意味する。

本発明治療方法においては、公知のＬＭＯＸおよびβ−
ラクタム系抗生物質は、その既存の剤形および使用方法
で用いれば良く、一般に同時投与が好ましいが、特に制
限されるものではない、すなわち、本発明方法を達成す
るためには、選択される各薬剤が生体内で、厳密には細
菌感染の病巣部で同時に一定時間存在すれば良く、最も
効率よく本発明方法を達成しようと思えば、治療対象の
標的部位における薬剤の必要濃度を、目標とする細菌の
種類および標的部位への各薬剤の移行率を既存の資料か
ら検討し、各薬剤の必要量を決定する。

また薬剤側々の投与時間は、標的部位で両薬剤が同時に
存在する時間を最大限にする様に計画すれば良い。しか
し、生体内の各臓器への移行率は薬剤の血中濃度に依存
しており、大抵の場合、各薬剤の血中濃度から、投与薬
剤が血中に同時にかつ長く存在する様に投与量、投与時
間を検討すれば良い。またこの様な条件拵え満足きれて
居れば、投与する薬剤の投与形態が、異なっても良く、
選択されるβ−ラクタム類が内服あるいは直腸投与など
の投与形態であっても本発明方法は達成きれる。さらに
は両抗生物質を併用の目的で局所的に投与することも可
能であり、例えば膀胱洗浄、創傷部洗浄などの局所洗浄
や、腹腔内投与などの局所投与によっても本発明の予防
・治療方法は充分に達成できる。

また、本発明の抗菌作用増強方法は、それ自体が後に説
明する諸実施例から自明である。

本発明の細菌性感染症予防・治療用組成物は公知のβ−
ラクタム系抗生物質製剤と同様の剤層および使用方法で
用いることができるが、本発明はその剤層および使用法
に限定されることはない。

本発明の組成物は通常、注射剤などの非経口的投与形態
として製剤化きれる。

非経口投与の場合、直腸への適用を意図した半開も可能
であるが汎用剤層は注射剤である。注射剤では液体製剤
、用時溶解型製剤、懸濁製剤などの外観を異にする剤層
があるが、基本的には活性成分を適当な方法により無菌
化したのち直接容器にいれ、密封する点で同一と考えら
れる。

最も簡単な製剤化法としては、活性成分を適当な方法に
より無菌化したのち、これを別々に、丈たは物理的に混
合したのち、その一定量を分割製剤化する方法がある。

また、溶液形態を選ぶ場合には活性成分を適当な媒体に
溶解し、これを滅菌濾過したのち適当なアンプルまたは
バイアルに充填、密封する方法をとることができる。こ
の場合汎用諮れる媒体は注射用蒸留水であるが、本発明
においては、これに拘束きれるものではない、また新星
ならば、塩酸プロ力イン、塩酸キシロカイン、ベンジル
アルコールおよびフェノールなどの局所麻酔作用を有す
る無痛化剤、ベンジルアルコール、フェノ−Ｌ、メチル
またはプロピルパラベン、オヨびクロロブタノールなど
の陣腐剤、クエン酸、酢酸、リン酸のナトリウム塩など
の緩衝剤、さらには等張化剤、安定剤、溶解補助剤など
の添加剤を添加することも可能である。

さらに、近年多く見られる凍結乾燥製剤も本発明組成物
を製造する方法として挙げ得るが、このとき溶解、濾過
、分注、凍結乾燥の公知の方法は勿論のこと、媒体に活
性成分を懸濁させ、これをバイアルに分注したのち、適
当な方法で媒体を除去する方法なども適用可能であり、
これら製剤化法の詳細は本発明の目的を拘束するもので
はない。

また、活性成分を適当な担体に保持きせ膏剤としても良
いし、さらに、これら膏剤や活性成分を適当な媒体に溶
解した溶液を、ガーゼなどの適当な支持体に保持させて
、皮膚または皮膚感染巣などに貼付する局所投与用製剤
としても良い。

本発明合剤の投与形態は鈴脈内注射（点滴静注も含む）
または筋肉内注射が一般的であるが、対象とする疾患に
よっては、膀胱内、腹腔内、を髄内または脳内投与や、
皮膚、創傷部など局所への投与を行なうことも可能であ
る。

本発明合剤の投与量、または本発明予防・治療方法で用
いるＬＭＯＸおよびβ−ラクタム系抗生物質の両側合計
の投与量は、ＬＭＯＸに対するβ−ラクタム系抗生物質
の種類およびその併用比によって、更に投与対象の年齢
あるいは体重、感染症の種類および重症度、薬剤の投与
形態などによって変化し、−概に限定することはできな
いが、一般的には成人の場合、ＬＭＯＸとβ−ラクタム
系抗生物質の力価重量の和で０．５〜２０ｇ／日が適当
である。

以下に述べる諸実施例からも明らかな様に、団Ｏｘとβ
−ラクタム系抗生物質との併用効果は、非常に巾広い範
囲内（濃度比；　ＬＭＯＸ：β−ラクタム系抗生物質）
で観察されており、例えば、１：２１４〜２”：１の範
囲内で併用効果が期待される。

従って本発明において、両薬剤を併用あるいは混合する
際の重量比についても非常に巾広い範囲で適用すること
が可能である。また、対象とする病原菌の種類、感染部
位および選択詐れるβ−ラクタム系抗生物質の種類によ
って、併用比あるいは混合比は変わり得るので、これら
の比を特別に限定すべきではないが、両薬剤を常用量の
範囲内で組み合わせれば、相乗効果を期待できる濃度の
組み合わせが体液内で実現できる。

この様に、併用または混合の比は限定すべきでは無いが
、人体に投与した際に、血漿中で両薬剤が相乗効果を発
現するのに好ましい濃度比を与える為に必要な併用また
は混合の比は１０：１〜１：１０、さらに好ましくは５
：１〜１：５である。

また、本発明における相乗効果は殺菌的に働くことも確
認されており、本発明のＬＭＯＸとβ−ラクタム系抗生
物質との抗菌作用増強方法は前記の如く、人体もしくは
その他の混血動物に投与して細菌性感染症の予防または
治療方法として利用することは勿論のこと、手術前に手
術器具または用具を殺菌する等、殺菌を目的としたあら
ゆる手段に本発明方法が利用可能である。

（以下余白） ［作用］ 本発明によって相乗効果が期待できる菌種は、ダラム陽
性菌ではスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッ
カス・エビデルミゾイス（Ｓｔ、ａｐｈｙｌｏｃｃｕｓ
　ａｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）ｌストレプトコッカス・ピ
オゲネス（Ｓｔｒａｐｔｏ−ｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅ
ｎｅｓ）　、ストレプトコッカス・ビリダンス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｖａｒｉｄａｎｓ）　、ストレ
プトコアカス°ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ｐｎａｕｍｏｎｉａｅ）。

ストレプトコッカス便フェカーリス（Ｓｔｒａｐｔｏ−
ｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）、ミクロコツカス・
ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ　）
　、バララス０スブテイリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕ
ｂｔｉｌｉｓ）　、バシラスーセレウス（Ｂａｃｉｌｌ
ｕｓ　ｃｅｒｅｕｓ）、コリネバクテリウムージフテリ
エ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｄｉｐｈｔｈｅ
ｒｉａｅ）、などの好気性菌、およびペブトコッカス・
アネロビウス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ａｎａｅｒｏ
ｂｉｕｓ　）　、ベブトコツカス争ブレポツチイ（Ｐｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｒｅｖｏｔｉｉ）　、ベブトス
トレブトフッカス・アネロビウス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅ
ｐｔｏ−ｃｏｃｃｕｓ　ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ）　、ユ
ウバクテリウム・リモーサム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ
　ｌｉｍｏｓｕｍ）　、ビフイド／くクテリウム・アド
レッセンチス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｄｏ
ｌｅｓｃｅｎｔｉｓ　）　、プロピオニバクテリウム・
アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔａｒｉｕｍ　ａｃ
ｎｅｓ）　、クロストリジウム・バーフリンジエンス（
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｐｅｒｆｒｉｎ−ｇｅｎ！り
、クロストリジウム・デイフイシル（（：ｒｏｓｔ−ｒ
ｉｄｉｕｍ　ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）　、クロストリジウ
ム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｔｅｔａｎｉ）
などの嫌気性菌が例示きれる。またグラム陰性菌では、
エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈａｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌ
ｉ）　、クレブシェラ・ニューモニアエ（Ｋｌａｂｓｉ
ｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　、シトロバクタ−
フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ　ｆｒａｕｎｄ
ｉｉ）　、エンテロバクタ−・クロアカニ（Ｅｎｔａｒ
ｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ　）。

エンテロバクタ−−アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃ
ｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、セラチア°マルセツセン
ス（Ｓａｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）　、プロ
テウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉ
ｓ　）　、プロテウスーモルガニイ（Ｐｒｏｔｅｕｓｍ
ｏｒｇａｎｉｉ　）　、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒ
ｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ）　、プロテウスφレット
ゲ’）　（ＰｒｏｔａｕｓｒａｔｔＢａｒｉ　）　、プ
ロテウス・インフンスタンス（Ｐｒｏｔａｕｓ　１ｎｃ
ｏｎｓｔａｎｓ）　、　ヘモフイ）レス−イン７）レエ
ンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　Ｌｎｆｌｕｅｎｚａｅ
）　、ナイセリア・ゴノロエエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　
ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）　、ナイセ１ノア・メニンギ
チジス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉ
ｓ）。

シゲラ壷ディセンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ　ｄｙｓｅ
ｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・ゾンネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌ
ａ　５ｏｎｎａｉ　）　、サルモネラ・チア　イ（Ｓａ
ｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉ）　、サルモネラ−パラ
チア　４　Ａ　（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｐａｒａｔｙ
ｐｈｉ　Ａ　）　、シュードモナス番アエルギノーザ（
Ｐｓａｕｄｏｍｏｎａｓａａｒｕｇｉｎｏｓａ　）　、
シュードモナス拳マルトフイ１）ア（Ｐｓａｕｄｏｍｏ
ｎａｓ　ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）　、シュードモナス
・ブトレフ７シエンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｐｕ
ｔｒｅｆａｃｉｅｎｓ）、シュードモナス・セパシア（
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｃａｐａｃｉａ）　＋シュード
モナスーフル才し・ンセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
　ｆｌｕｏｒａｓｃｅｎｓ）　、シュードモナスーシュ
ードマレイ（Ｐｓａｕｄｏｍｏｎａｓ　ｐｓｅｕｄｏｍ
ａｌｌｅｉ）　、シュードモナス−ピュチダ（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ　ｐｕｔｉｄａ）　。

アＪレカリゲネス９フエカーリス（Ａｌｃａｌｉｇｅａ
ａｓｆａａｃａｌｉｓ　）　、アシネトバクタ−・アニ
トラトス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ａｎｉｔｒａ
ｔｕｓ）　、フラボ／くクチ１ノウムーメニンゴセブチ
カム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｍｅｎｉｎ−ｇ
ｏｓｅｐｔｉｃｕｍ　）　、ハフニア・アルベイ（Ｈａ
ｆｎｉａ　ａｌｖｅｉ）、エルシニア・エンテロコリチ
ヵなどの好気性菌、およびバクテロイデス・フラギリス
亜種フラギリス（Ｂａｃｔａｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａｇｉ
ｌｉｓ　５ｕｂｓｐ、ｆｒａｇｉｌｉｓ）。

バクテロイデス・フラギリス亜種シータイオタオミクロ
ン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａｇｉｌｉｓ　５ｕ
ｂｓｐ、ｃｈｅｔａｉ−ｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ　）　、
バクテロイデス愉フラギリス亜種ジスタソ＝　ス（Ｂａ
ｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａｇｉｌｉｓ　５ｕｂｓｐｄ
ｉｓｔａｓｏｎｉｓ　）　、バクテロイデス・フラギリ
ス亜種ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａｇ
ｉｌｉｓ　ｓｕｂｓｐｖｕｌｇａｔｕｓ　）　ｒバクテ
ロイデス・フラギリス亜種オバークス（Ｂａｃｔｅｒｏ
ｉｄｅｓ　ｆｒａｇｉｌｉｓ　５ｕｂｓｐ、ｏｖａｔｕ
ｓ）、バクテロイデス・メラニノゲニカス（Ｂａｃｔｅ
−ｒｏｉｄｅｓ　ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ）　
、フッバクテリウム・バリアム（Ｆｕｓｏｂａｃｔａｒ
ｉｕｍ　ｖａｒｉｕｍ　）　、　７７バクテリウム拳ネ
クｏフｔラム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｎｅｃｒ
ｏ−ｐｈｏｒｕｍ　）　、フンバクテリウム・ヌクレア
タム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｎｕｃｌｅａｔｕ
ａ＋　）　、ベーヨネラーパルビュラ（Ｖａｌｌｏｎａ
ｌｌａ　ｐａｒｖｕｌａ）などの嫌気性菌が例示きれる
。

本発明における組成物、治療方法および抗菌作用増強方
法は、上記の細菌による感染症の手助または治療に極め
て有用である。また、この組成物には医薬としての使用
を妨げる様な毒性は見られなかった。

以下に本発明の効果および実施の態様を諸実施例によっ
て説明するが、これらは本発明を限定するものではない
。

［実施例１コ ＬＭＯＸと各種β−ラクタム系抗生物質の各組合わせで
の試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）での併用効果の有無を
検討する目的で、種々の菌種の標準株および臨床分離株
を用いてチェッカーボード法（ｃｈｅｃｋｅｒｂｏａｒ
ｄ　ｔｉｔｒａｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　）により判定
を行なった。以下に試験方法を記す。

（試験方法） 被験菌の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は日本化学
療法学会が定めた方法［寒天平板希釈法；　Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ　２９（１）、　７１ｒ７９（１９８１
＞コに準じて行なった０種々の濃度の各抗菌薬剤液は、
使用する直前に滅菌精製水を用いて調整した。薬剤液は
単独または２薬剤の組合わせが標示の最終濃度になる様
に寒天培地と混和し、２倍希釈系列平板を作成した。感
受性測定用平板培地は、特記しない限り、ミューラー・
ヒントン培地（Ｍｕｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔｏｎ培地；　Ｄ
ｉｆｃｏ社製）を基礎とした半合成培地を用い、接種用
菌液はミューラー・ヒントンブロス（Ｄｉｆｃｏ）に被
検菌を３７℃にて２０時間培養後、同培地で約１０６個
／社になるよう希釈してｖ４１１した。

この接種用植菌液をミクロプランタ−（佐久間製作所製
）により、１スポツト感受性測定用平板培地に接種し、
３７°Ｃにて２０時間培養後、前記方法に定められた測
定法で細菌の発育の有無を判定した。

なお各種菌株に対する判定結果を以下の表に示すが、各
表中、＋は被験菌が発育した事を、−は発育阻止された
事を意味し、＊はその各薬剤濃度の組合わせで併用効果
が発現した事を示す。

以下の実験に使用したＬＭＯＸは全て、そのジナトリウ
ム塩を使用した。

（以下余白） 表１より、次式で定義きれるＦＩＣ指数（Ｆｒａｃｔｉ
ｏｎａｌ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａ
ｔｉｏｎ　１ｎｄｅｘ　）を算出し、最小の値を示した
最小ＦＩＣ指数により相乗効果の有無を判定したｅ　［
ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓ　＆　Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ　２２（６）、１０６４〜１０６６
（１９８２゜Ｄｅｃ、　）　］ 一般にＡおよびＢの２薬剤を併用したとき、Ｆ■Ｃ指数
は次式に従って算出される。

表１から明らかな様に、５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
　ａｕｒｅｕｓＮｏ、　８３００１−２４株に対するＬ
ＭＯＸおよびＣＥＴ（７）ＭＩＣは、それぞれ１００趨
／ＩＩＱおよび５０絽／社である。さらに上式に従いＦ
ＩＣ指数を算出すると最小ＦＩＣ指数は０．０３９であ
り、この際に要したＬＭＯＸおよびＣＥＴの発育阻止濃
度はそれぞれ、０．７８および１．５６ｇ／−であり、
著しい相乗効果が確認された。

以下同様にして各薬剤のＭＩＣおよび最小ＦＩＣ指数を
示す。

（以下余白） （ｅ）　５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ
の臨床分離株の各ＭＩＣと併用効果の相関関係（第１図
）患者から分離諮れた株を含む５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓａｕｒｅｕｓ臨床分離株１６４株（標準菌株１株
を含む）について、１）ＬＭＯＸまたはＣＥＴのＭＩＣ
ｌおよび２）ＬＭＯＸとＣＥＴ併用時に最小ＦＩＣ指数
を示すのに要したＬＭＯＸおよびＣＥＴ濃度をめた。

図１はその結果を集計したものであるが、各升目中の数
字は菌株数を表わし、数値のみのものは併用前の菌株数
を、○印の数字は併用後の菌株数を表わす。また併用前
の菌株については、その菌株が各々対応するＬＭＯＸま
たはＧＥＴのＭＩＣを示し、併用後の菌株は、その菌が
対応するＬＭＯＸおよびＣＥＴの濃度の組合わせで菌の
発育が阻止された事を示す（最小ＦＩＣ指数を示す濃度
の組合わせ）。

本図から明らかな様に、一般に耐性株と考えられる様な
高い濃度にＭＩＣを有する菌に対してもＬＭＯＸおよび
ＣＥＴの共存時には、該菌株の発育を阻止するのに必要
なＬＭＯＸおよびＣＥＴの濃度はかなり低くてすみ、こ
れら薬剤を各々の臨床用量以下で投与した際に得られる
体液白濃度できえ、該濃度を充分に上回ることが予想さ
れる。

きらに、この１６４株について、それぞれ最小ＦＩＣ指
数を調べたところ、意外にも、ＬＭＯＸまたはＣＥＴに
ＭＩＣの高い菌株程、その最小ＦＩＣ値が低くなる、即
ち相乗効果が著しくなる傾向が見られることが判明した
。この事は、本発明の組成物、手助・治療方法、抗菌作
用増強方法が治療抵抗性を示す難治性感染症、特に他剤
耐性菌による感染証の治療の特に優れた効果を発揮する
ことを示唆している。

以上の様なチェッカーボード法による相乗効果判定試験
を多数の菌種・菌株に対し行ない、相乗効果の有無を検
討した。以下に、そのうち代表的なものについて、その
結果を示す。

（ｆ）　下記表５．にはＬＭＯＸおよびＣＥＴのそれぞ
れのＭＩＣ，最小ＦＩＣ指数；最小ＦＩＣ指数を与える
際に要した併存時のＬＭＯＸおよびＣＥＴの各濃度を示
す。

（以下余白） 注１．接種用薗液調整用培地（ミューラー・ヒントンプ
ロス）および感受性測定用平板培地（ミューラー・ヒン
トン培地）に各々馬脱ｍｗｉ、血液（東洋血清株式会社
製）を最終濃度５％になるように加えて用いた。

注２．感受性測定用平板培地（ミューラー・ヒントン培
地）の寒天濃度を２．７％にして用いた。

注３．接種用菌液調盤用培地にはＣＡＭブイヨン（８水
製薬製）、感受性測定用平板培地にはＣＡＭ寒天培地（
日本製薬Ｉｌりを用い、嫌気下で３７℃、２０時間培養
した。

注４．接種用菌液調整用培地（ミューラー・ヒントンブ
ロス）および感受性測定用平板培地（ミューラー・　ヒ
ントン培地）に馬脱繊維血液を各々１％および７．５％
加え、チョコレート化して用いた。

［実施例２コ ラタモキセフナトリウムとセファロチンナトリウム七を
、それぞれ同−力価量宛秤量し、まずラタモキセフナト
リウムを注射用蒸留水に溶解して３０ｗ／ｖ％とする。

ついで該溶液に上記セファロチンナトリウムをセファロ
チンナトリウムとして３０ｗ／ｖ％となる様溶解させて
、よく混合する。

混合溶液を無菌処理したのち、ラタモキセフナトリウム
０．５ｇ（力価）に相当する液量を滅菌済バイアルに分
注する０分注後、バイアルに半封栓処理を施し、凍結乾
燥法により乾燥、完封する。ついて、このバイアルに巻
締め処理を施して製剤とする。１バイアル中にラタモキ
セフナトリウム０．５ｇおよびセファロチンナトリウム
０．５ｇを含有する。

［実施例３コ ラタモキセフナトリウムとセファロチンナトリウムとを
力価で２：１の重量になる様に秤取し、実施例１の手順
に従い、注射用バイアル製剤とする０本製剤は１バイア
ル中にラタモキセフナトリウム０．５ｇおよびセファロ
チンナトリウム０２５ｇ（力価）を含有する。

［実施例４］ ラタモキセフナトリウムとセファロチンナトリウムとを
力価で１：２の割合になるように秤取し、低湿下で無菌
的に充分混合する。混合物を無菌濾過処理を施した窒素
ガス雰囲気下で滅菌剤バイアルにラタモキセフナトリウ
ムとして０．５ｇ（力価）に相当する重量を小分し、直
ちに無菌的にバイアルを密封して製剤とする。

［実施例５］ ラタモキセフナトリウムとセファロチンナトリウムとを
力価で１：１になる様秤取して、実施例１の手順に従い
注射用バイアル製剤を製す。

［実施例６コ ラタモキセフナトリウムとセファロチンナトリウムとを
、それぞれ同−力価重量宛秤取し、この秤取物に実施例
４に記載の方法に従い混合および小分・密封処理を施し
てバイアル製剤とする。

［実施例７］ ラタモキセフナトリウムとアンピシリンナトリウムとを
、それぞれ力価で１：２の割合になる量を秤取し、低湿
下、無菌的に完全密閉系で充分混合する。混合物を滅菌
剤バイアルにラタモキセフナトリウムとして０．５ｇ（
力価）に相当する重量を小分けし、直ちに無菌的にバイ
アル密封して製剤とする。

／１．効果 以上に説明した如＜、ＬＭＯＸとβ−ラクタム系抗生物
質の２薬剤を併用したときに、併用剤をおのおの単独で
使用したときの適用菌種を相加的に拡大できるのは当然
であるが、同時に併用することにより、成る種の菌株に
対して併用剤の各々が蝦独で発揮できる抗菌力よりもは
るかに強い作用を実現できるという特徴を有している。

例えば、特定の細菌株の増殖を阻止するのに要する薬剤
の最小濃度（ＭＩＣ）が、常用量の投与で得られる体液
白濃度を越えるとき、この菌株は耐性菌とみなされ治療
効果を期待できないことが考えられる。このとき、本発
明の組成物、治療方法あるいは抗菌作用増強方法を用い
て２薬剤を共存させれば、単独時よりもはるかに低い濃
度で菌の発育を阻止できることがあり、各少量ずつの薬
剤使用量で、従来耐性菌と見なされていた菌株の増殖阻
止を達成することができる。

この様に本発明の組成物、治療方法および抗菌作用増強
方法は、特に感染症の治療の有効な手段となり得、個々
の薬剤使用量を増すことなく勝れた効果を得る事を可能
にした点で特に有用である。つまり、実施例１に記した
諸実験から明らかな様に、薬剤を個々に投与する際に臨
床用量内では列置到達し得ない様な高濃度でしか発育を
阻止できない菌を、併用時には個々の薬剤の臨床用量内
で得ることができる低い濃度の組合わせで発育を阻止で
きる事が確認された。この事は単に相乗効果を確認した
ことのみにとどまらず、従来耐性株と考えらでいた菌株
を臨床用量内でとらえる事を可能にした点においてまた
、個々のＭＩＣが高い菌株程、相乗効果の発現が顕著で
ある点において臨床上極めて有効であると考えられる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、縦軸にＣＲＴ濃度を、横軸にＬＭＯＸ濃度を
表わし、ＬＭＯＸまたはＣＥＴを単独で作用きせた時に
菌の発育を阻止するのに要した個々の薬剤量と、ＬＭＯ
ＸおよびＣＥＴを共存させて作用させた時に菌の発育を
阻止するのに要した個々の薬剤量との相関を示す図。 特許出願人　塩野義製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）抗生物質ラタモキセフにβ−ラクタム系抗生物質を
   混合して成る事を特徴とする細菌性感染症予防・治療用
   組成物。 ２）前記β−ラクタム系抗生物質がペニシリン系抗生物
   質である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３）前記β−ラクタム系抗生物質がアンピシリンである
   特許請求の範囲第１または第２項記載の組成物。 ４）　前記β−ラクタム系抗生物質がベンジルペニシリ
   ン、フェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、プ
   ロピシリン、ヘタシリン、シフランリン、アモキシシリ
   ン、タランピシリン、ビバンビシリン、バカンピシリン
   、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロ
   キサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、メシリ
   ナム、ピブメシリナム、ピペラジリン、アンピシリン、
   メズロシリン、カルベニシリン、スルペニシリン、カリ
   ンダシリン、カルベニシリンおよびチカルシリンからな
   る群から選ばれた抗生物質である特許請求の範囲第１ま
   たは第２項記載の化合物。 ５）前記β−ラクタム系抗生物質がセフェム系抗生物質
   である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ６）前記β−ラクタム系抗生物質がセファロチンである
   特許請求の範囲第１または第５項記載の組成物。 ７）前記β−ラクタム系抗生物質がセファロリジン、セ
   ファゾリン、セファゾリン、セファビリン、セフアセド
   リル、セファマント−Ｊ呟セファマンＦ−Ｊし・ナフテ
   ート、セフロキシム、セフビラミド、セフオチアム、セ
   フオキシチンセフメツキシム、セフメツキシム、セフビ
   ラミド、セフタジジム、セフトリアキソン、セフオキシ
   チン、セフメタゾール、セフオテクン、セフビラミド、
   セファロチン、セファログリシン、セファレキシン、セ
   ファドロキシ＆、セフロキサジン、セフラジン、セファ
   トリジン、セファクロルおよびＦＫＯ２７からなる群か
   ら選ばれた抗生物質である特許請求の範囲第１または第
   ５項記載の化合物。 ８〉　前記組成物が要すれば注射用担体と共に注射用バ
   イアルまたはアンプルに充填された注射剤である事を特
   徴とする特許請求の範囲第１〜第７項のいずれかに記載
   の組成物。 ９）　ダラム陽性および／またはグラム陰性菌による感
   染症の予防または治療に抗生物質ラタモキセフ１〜４０
   ０ｍｇ／ｋｇ／日と共にβ−ラクタム系抗生物質１〜４
   ００　ｍｇ／　ｋｇ／日を１日に１回以上、非経口的に
   投与することを特徴とする該細菌性感染症の予防または
   治療方法。 １０）前記β−ラクタム系抗生物質がペニシリン系抗生
   物質である特許請求の範囲第９項記載の細菌性感染症の
   予防または治療方法。 １１）前記β−ラクタム系抗生物質がアンピシリンであ
   る特許請求の範囲第９または第１０項記載の細菌性感染
   症の予防または治療方法。 １２）前記β−ラクタム系抗生物質がベンジルペニシリ
   ン、フェノキシメチルペニシリン、フエネチシリン、プ
   ロピシリン、ヘタシリン、シクラシリン、アモキシシリ
   ン、タランビシリン、ビパンビシリン、バカンビシリン
   、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロ
   キサシリン、フルクロキサシリン、ナフタリン、メシリ
   ナム、ピブメシリナム、ピペラジリン、アンピシリン、
   メズロシリン、カルベニシリン、スルペニシリン、カリ
   ンダシリン、カルベニシリンおよびチカルシリンからな
   る群から選ばれた抗生物質である特許請求の範囲第９ま
   たは第１０項記載の細菌性感染症の予防または治療方法
   。 １３）前記β−ラクタム系抗生物質がセフェム系抗生物
   質である特許請求の範囲第９項記載の細菌性感染症の予
   防または治療方法。 １４）前記β−ラクタム系抗生物質がセファロチンであ
   る特許請求の範囲第９または第１３項記載の細菌性感染
   症の予防または治療方法。 １５）前記β−ラクタム系抗生物質がセファロリジン、
   セファゾリン、セファゾリン、セファビリン、セフアセ
   ドリル、セファマンドール、セファマンドール・セフテ
   ート、セフロキシム、セフビラミド、セフオチアム、セ
   ファレキシン、セファレキシン、セフメツキシム、セフ
   ビラミド、セフタジジム、セフトリアキソン、セフオキ
   シチン、セフメタゾール、セフオテクン、セフビラミド
   、セファロチン、セファログリジン、セファレキシン、
   セファドロキシル、セフロキサジン、セフラジン、セフ
   ァトリジン、セファクロルおよびＦＫＯ２７からなる群
   から選ばれた抗生物質であることを特徴とする特許請求
   の範囲第９または第１４項記載の細菌性感染症の予防ま
   たは治療方法。 １６）抗生物質ラタモキセフとβ−ラクタム系抗生物質
   とを併用することを特徴とする抗菌作用増強方法。