DE60222298T2 - Verfahren zur behandlung von bakteriellen infektionen mit gemifloxacin oder einem seiner salze und einem beta-lactam-antibiotikum - Google Patents

Verfahren zur behandlung von bakteriellen infektionen mit gemifloxacin oder einem seiner salze und einem beta-lactam-antibiotikum Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Gemifloxacin oder eines Salzes hiervon und eines β-Lactam Antibiotikums zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bakterieller Infektionen.
  • TECHNISCHER HINTERGRUND
  • Gemifloxacin [(R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure] ist ein Fluorquinolon antibakterieller Wirkstoff mit einer in vitro erhöhten antibakteriellen Wirkung gegen Gram-positive Bakterien unter Beibehaltung einer ausgezeichneten Wirkung gegen Gram-negative Bakterien. Ohne durch die Theorie gebunden oder eingeschränkt zu sein, wird angenommen, dass Gemifloxacin über die Hemmung von bakterieller Topoisomerase II und IV wirkt. Gemifloxacin ist hoch selektiv für Bakterien eher als humane Topoisomerase II.
  • EP 688 772 offenbart neue Naphthyridincarbonsäurederivate, einschließlich Gemifloxacin. WO 98/42705 offenbart Gemifloxacinmesylat und Hydrate hiervon einschließlich das Sesqihydrat.
  • Vorliegendenfalls verbleibt noch die Notwendigkeit für verbesserte Verfahren der Behandlung bakterieller Infektionen. Insbesondere werfen durch Pseudomonas aeruginosa verursachte Infektionen weiterhin ein therapeutisches Problem auf. In der klinischen Praxis hat die Kombination von β-Lactam Antibiotikum und Aminoglycosid antibakteriellen Wirkstoffen gezeigt, eine verbesserte Wirksamkeit für die Behandlung durch P. aeruginosa verursachte Infektionen zu haben. Jedoch bedeutet die erhöhte Resistenz von P. aeruginosa gegenüber Aminoglycosiden, vereint mit deren Potential für Nephrotoxizität, dass hier noch die Notwendigkeit für alternative Behandlungen verbleibt.
  • Andere Beispiele von Infektionen, für die verbesserte Verfahren der Behandlung notwendig sind, schließen solche ein, die durch Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus und Escherichia coli.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen, das die getrennte, gleichzeitige oder sequentielle Verabreichung an einen dieser bedürfenden Patienten einer wirksamen Menge Gemifloxacin oder eines Salzes hiervon und eines β-Lactam Antibiotikums umfasst. Der Patient kann ein Mensch oder Tier sein und in einer bevorzugten Ausführungsform ist es ein Mensch.
  • Die vorliegenden Erfinder haben Kombinationen von Gemifloxacin oder eines Salzes hiervon und eines β-Lactam Antibiotikums gefunden, die ein antibakterielles Regime schaffen, das ein breiteres Wirksamkeitsspektrum hat als jeder Wirkstoff allein. Insbesondere wurden solche Kombinationen gefunden, die eine synergistische Wirkung gegenüber einzelnen klinischen Isolaten von Pseudomonas aeruginosa sowie Referenzstämmen von Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus oder Escherichia coli bezogen auf jeden Wirkstoff allein.
  • Geeignete Salze von Gemifloxacin umfassen solche, wie sie in WO 98/42705 , EP 688772 und US Patent Nr. 5,776,944 beschrieben sind. In speziellen Ausführungsformen ist das Salz von Gemifloxacin ausgewählt aus dem Mesylat und den Hydraten hiervon, insbesondere das Sesquihydrat, wie in WO 98/42705 beschrieben.
  • Geeignete β-Lactam Antibiotika zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren umfassen die Penicilline: z.B. Amoxycillin, Ampicillin, Apalcillin, Aspoxicillin, Azidocillin, Azlocillin, Aztreonam, Benzylpenicillin, Bacampicillin, Carbenicillin, Cloxacillin, Cyclacillin, Dicloxicillin, Epicillin, Flucloxacillin, Lenampicillin, Mecillinam, Methicillin, Mezlocillin, Phenoxymethylpenicillin, Piperacillin, Pivampicillin, Propicillin, Sulbenicillin, Talampicillin und Ticarcillin; und die Cephalosporine: z.B. Cefaclor, Cefadroxil, Cefatrizin, Cefolidin, Cefamandol, Cefazolin, Cefbuperazon, Cefcaneldaloxat, Cefdinir, Cefepim, Cefetametpivoxil, Cefixim, Cefminox, Cefminoxim, Cefmetazol, Cefonicid, Cefoperazon, Cefotaxim, Cefotetam, Cefotiam, Cefotiamhexetil, Cefoxitin, Cefpimizol, Cefpiramid, Cefpirom, Cefpodoximproxetil, Cefprozil, Ceftazidim, Ceftibuten, Ceftioxim, Ceftriaxon, Cefuroximaxetil, Cefuroxim, Cephacetril, Cephalexin, Cephaloridin, Cephalothin, Cephamanadolnafat, Cephapirin, Cephoperazon, Cefsulodin, Cefuzonam, Cephradin, Loracarbef, DQ2556, ME1207, S-1006, SCE-2787 und Moxalactam.
  • In speziellen Audsführungsformen wird das β-Lactam Antibiotikum zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren ausgewählt aus Amoxicillin und den Cephalosporinen, z.B. Cefotaxim, Ceftazidim und Cefaclor.
  • Die β-Lactam Antibiotika, auf die hierin Bezug genommen wird, können in Form der freien Säuren oder pharmazeutisch zulässigen Salze oder von in-vivo hydrolisierbaren Ester sein.
  • Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und β-Lactam Antibiotikum oder eine diese enthaltende Zusammensetzung können entsprechend der vorliegenden Erfindung zur Modulierung von Metabolismus von Bakterien (z.B. klinische Isolate, Referenzbakterien, pathogene Bakterien) und/oder zur Behandlung von durch solche Bakterien verursachten Infektionen verwendet werden. Klinische Isolate oder Referenzbakterien umfassen Streptococcus pneumoniae (z.B. ATCC 49619), Haemophilus influenzae (z.B. ATCC 49247), Moraxella catarrhalis (z.B. 1502), Staphylococcus aureus (z.B. ATCC 29213), Staphylococcus saprophyticus (z.B. 662), Klebsiella pneumoniae (z.B. E70), Proteus vulgaris (z.B. ATCC 13315), Enterococcus faecalis (z.B. ATCC 29212), Escherichia coli (z.B. ATCC 25922) und Pseudomonas aeruginosa (z.B. ATCC 27853, 6016, 6156, 6168, P003, 6140, PA018R, 6003, 6021, 6030, 6045, 6047, 6113, 6123, 6173, P032, P036, P039, 6003, 6021, 6034, 6102, 6104, 6113, 6170, 6173, 6178, P020, P022, P028, P033, P035, P039, P045, P049, P050, P061, P070, P071).
  • Spezielle Ausführungsformen der Erfindung umfassen die folgenden Behandlungsregimes:
    • a) Gemifloxacin und Ceftazidim zur Behandlung von durch Pseudomonas aeruginosa verursachte Infektionen;
    • b) Gemifloxacin und Cefotaxim zur Behandlung von durch Enterococcus faecalis verursachte Infektionen;
    • c) Gemifloxacin und Amoxicillin zur Behandlung von durch Staphylococcus saprophyticus verursachte Infektionen; und
    • d) Gemifloxacin und Cefaclor zur Behandlung von durch Escherichia coli verursachte Infektionen.
  • Geeigneter Weise werden Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und das β-Lactam Antibiotikum in einem Verhältnis von etwa 10: 1 bis etwa 1: 10, insbesondere etwa 5: 1 bis 1: 5 und typischer Weise etwa 2: 1 Gew./Gew., ausgedrückt als das Gewicht der freien Säure beziehungsweise freien Base, verabreicht.
  • Geeigneter Weise erfolgt die Verabreichung im Wesentlichen gleichzeitig. Dies kann passender Weise erreicht werden durch Mitverabreichung von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und ein β-Lactam Antibiotikum enthalten. Solche getrennte Zusammensetzungen können zweckmäßiger Weise vorgesehen sein als ein Kit, der eine Gemifloxacin oder ein Salz hiervon umfassende Zusammensetzung und eine β-Lactam Antibiotikum Zusammensetzung enthält. Der Kit enthält vorzugsweise ausreichende Mengen Gemifloxacin oder eines Salzes hiervon und β-Lactam Antibiotikum für einen einzigen Zyklus zur Therapie der zu behandelnden speziellen Infektion zusammen mit Instruktionen für die Verabreichung.
  • Dementsprechend sieht die vorliegende Erfindung auch einen Kit von Teilen zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugern, der eine antibakteriell wirksame Menge von (a) einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthält, und (b) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein β-Lactam Antibiotikum und einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthält, umfasst.
  • Alternativ können Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und ein β-Lactam Antibiotikum zusammen formuliert und in einer einzigen Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Dementsprechend sieht die vorliegende Erfindung nach einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die Gemifloxacin oder ein Salz hiervon, ein β-Lactam Antibiotikum und einen pharmazeutisch zulässigen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung von Gemifloxacin oder eines Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz in Kombination mit einem β-Lactam Antibiotikum bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen ein.
  • Die Erfindung umfasst weiters Gemifloxacin oder ein Salz hiervon in Kombination mit β-Lactam Antibiotikum zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen.
  • Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen umfassend die Verabreichung an einen einer solchen Behandlung bedürfenden Säuger einer therapeutisch wirksamen Menge von Gemifloxacin oder einem Salz hiervon und einem β-Lactam Antibiotikum. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Behandlung die Verabreichung von therapeutisch wirksamen Mengen von Gemifloxacin oder einem Salz hiervon und einem β-Lactam Antibiotikum, wobei die Wirkung der Antibiotika gegenüber der bakteriellen Infektion eine synergistische ist.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Modulierung des Metabolismus von Bakterien umfassend das Kontaktieren der Bakterien mit einer antibakteriell wirksamen Menge von Gemifloxacin oder einem Salz hiervon und einem β-Lactam Antibiotikum (gegebenenfalls in Form einer antibakteriell wirksamen Zusammensetzung oder eines Kits von Zusammensetzungen, wie oben beschrieben). Die Modulierung des Metabolismus umfasst geeigneter Weise die Hemmung des Wachstums der Bakterien oder das Abtöten der Bakterien. Das Kontaktieren der Bakterien kann zweckmäßiger Weise die Stufe der Einführung der Antibiotika oder Zusammensetzung oder des Kits von jene enthaltenden Zusammensetzungen in einen Säuger umfassen. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Verfahren das Kontaktieren der Bakterien mit einer antibakteriell wirksamen Menge von Gemifloxacin oder einem Salz hiervon und einem β-Lactam Antibiotikum oder einer Zusammensetzung oder einem Kit von jene enthaltenden Zusammensetzungen, wobei die Wirkung der Antibiotika gegenüber der bakteriellen Infektion eine synergistische ist.
  • Geeignete Gemifloxacin enthaltende Formulierungen umfassen solche, wie sie in WO 98/42705 , EP 688772 und US Patent Nr. 5,776,944 beschrieben sind.
  • Geeignete ein β-Lactam Antibiotikum enthaltende Formulierungen sind aus dem Stand der Technik gut bekannt und im Handel leicht erhältlich.
  • Gemifloxacin oder ein Salz hiervon kann mit einem β-Lactam Antibiotikum und pharmazeutischen Standardträgern oder Streckmitteln nach herkömmlichen, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren formuliert werden. Diese Verfahren können Mischen, Granulieren und Verpressen oder Lösen der Bestandteile in entsprechender Weise zur gewünschten Präparation umfassen.
  • Die Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und ein β-Lactam Antibiotikum enthält, welches Verfahren die Zumischung der Kombination von Gemifloxacin oder einem Salz hiervon und einem β-Lactam Antibiotikum und einem pharmazeutisch zulässigen Träger umfasst.
  • Die Erfindung sieht weiters eine Formulierung vor, die Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und ein β-Lactam Antibiotikum enthält, für die Behandlung von bakteriellen Infektionen. In bevorzugten Ausführungsformen enthält die Formulierung eine Menge von Gemifloxacin oder einem Salz hiervon und einem β-Lactam Antibiotikum, wobei die Wirkung der Antibiotika gegenüber der bakteriellen Infektion eine synergistische ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Formulierung, die Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und ein β-Lactam Antibiotikum enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen Infektionen.
  • In den Zusammensetzungen, Kits und Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die bakterielle Infektion vorzugsweise eine solche verursacht durch P. aeruginosa. S. saprophyticus, E. faecalis oder E. coli.
  • Durch P. aeruginosa verursachte Infektionen schließen Wundinfektionen, Harnwegsinfektionen und Atemwegsinfektionen zusammen mit allgemeinen Infektionen in einem abwehrgeschwächten Patienten ein. Durch S. saprophyticus und E. faecalis hervorgerufene Infektionen umfassen Harnwegsinfektionen und allgemeine Infektionen in einem abwehrgeschwächten Patienten. Durch E. coli hervorgerufene Infektionen umfassen Harnwegsinfektionen.
  • Die Kontaktierungsstufe und Verabreichungsstufe in einem der erfindungsgemäßen Verfahren können auf vielen Wegen ausgeführt werden, die für den Fachmann offenkundig sind. Es ist jedoch bevorzugt, dass die Kontaktierungsstufe und Verabreichungsstufe eine Anwendung einer Zusammensetzung ist, die Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und ein β-Lactam Antibiotikum enthält, oder im Falle eines Kits gemäß der Erfindung einer Zusammensetzung, die Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und ein β-Lactam Antibiotikum enthält, an einem menschlichen Patienten, der (einer) solchen Zusammensetzung(en) bedarf, oder direkt an Bakterien in einem Kulturmedium oder Puffer.
  • Beim Kontaktieren eines menschlichen Patienten oder besagter Bakterien in einem menschlichen Patienten oder in vitro kann (können) beispielsweise die Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und ein β-Lactam Antibiotikum enthaltende(n) Zusammensetzung(en), vorzugsweise (eine) pharmazeutische Zusammensetzung(en), beispielsweise in irgendeiner wirksamen zweckmäßigen Weise verabreicht werden, z.B. umfassend unter anderen eine Verabreichung auf topischen, oralen, analen, vaginalen, intravenösen, intraperitonealen, intramuskulären, subkutanen, intranasalen oder intradermalen Wegen.
  • Es ist auch bevorzugt, diese Zusammensetzungen anzuwenden in Kombination mit (einem) nicht-sterilen, sterilen Träger(n) zur Verwendung mit Zellen, Geweben oder Organismen, wie einem pharmazeutischen, zur Verabreichung an ein Subjekt geeigneten Träger. Solche Zusammensetzungen umfassen beispielsweise eine therapeutisch wirksame Menge von Gemifloxacin oder einem Salz hiervon und/oder einem β-Lactam Antibiotikum, ein(en) pharmazeutisch zulässigen Träger oder zulässiges Vehikel und gegebenenfalls Additionsmedium. Solche Träger können einschließen, doch nicht beschränkt sein auf eine Salzlösung, gepufferte Salzlösung, Dextrose, Wasser, Glycerin, Ethanol und Kombinationen hiervon. Die Formulierung(en) sollten auf den Modus der Verabreichung abgestimmt sein.
  • Bei der Therapie oder als Prophylaxe werden das Gemifloxacin oder Salz hiervon und β-Lactam Antibiotikum vorzugsweise an ein Individuum als injizierbare Zusammensetzung (einschließlich Zusammensetzungen, die beide Antibiotika enthalten oder getrennt injizierbare Zusammensetzungen, die ein oder das andere Antibiotikum enthalten), z.B. als sterile wässerige, vorzugsweise isotonische Dispersion verabreicht.
  • Alternativ können das Gemifloxacin oder Salz hiervon und ein β-Lactam Antibiotikum in den erfindungsgemäßen Verfahren formuliert werden für die topische Anwendung, z.B. in Form von Salben, Cremes, Lotionen, Augensalben, Augentropfen, Ohrentropfen, Mundwasser, imprägnierten Verbandstoffen und Nahtmaterialien und Aerosolen, und können geeignete, herkömmliche Additive enthalten, einschließlich beispielsweise Konservierungsmittel, Lösungsmittel zur Unterstützungder Arzneimittelpenetration und Emollientien in Salben und Cremes. Solche topische Formulierungen können auch kompatible herkömmliche Träger enthalten, z.B. Creme- oder Salbengrundlagen, und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen. Solche Träger können etwa 1 bis 98 Gew.-% der Formulierung ausmachen; meist werden sie bis zu etwa 80 Gew.-% der Formulierung betragen.
  • Für die Verabreichung an Säuger, und insbesondere Menschen, wird erwartet, dass die antibakteriell wirksame Menge ein tägliches Dosisniveau des Wirkstoffs von 0,001 mg/kg bis 10 mg/kg, typischer Weise etwa 0,1 mg/kg bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 mg/kg ist. Ein Arzt wird jedenfalls eine aktuelle Dosis bestimmen, die am meisten geeignet ist für ein Individuum und sich mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Individuums ändern wird. Die oben angegebenen Dosierungen sind exemplarisch für den Durchschnittsfall. Hier können natürlich individuelle Umstände vorliegen, die höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche verdienen, wobei solche innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen. Es wird bevorzugt, dass die Dosierung ausgewählt wird, um den Metabolismus der Bakterien in der Weise zu modulieren, dass das Wachstum besagter Bakterien gehemmt oder gestoppt wird oder die Bakterien abgetötet werden.
  • Der Fachmann kann diese Menge wie hierin vorgesehen identifizieren ebenso wie unter Anwendung anderer bekannter Verfahren, wie z.B. durch die Anwendung von MIC Tests.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sieht für die Kontaktierungsstufe oder Verabreichungsstufe der Verfahren vor, dass sie weiters zur Kontaktierung eine Dauervorrichtung in einem Patienten umfasst. Dauervorrichtungen schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, chirurgische Implantate, Prothesen und Katheter, d.s. Vorrichtungen, die in den Körper eines Individuums eingeführt werden und für längere Zeit in ihrer Position bleiben. Solche Vorrichtungen umfassen beispielsweise künstliche Verbindungsstücke, Herzklappen, Schrittmacher, Gefäßtransplantate, Gefäßkatheter, Gehirnflüssigkeitsshunts, Blasenkatheter, kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse- (CAPD) Katheter.
  • Das Gemifloxacin oder Salz hiervon und β-Lactam Antibiotikum oder die Zusammensetzung oder der Kit von Zusammensetzungen der Erfindung können mittels Injektion verabreicht werden, um einen systemischen Effekt gegen relevante Bakterien zu erzielen, kurz bevor eine Dauervorrichtung eingesetzt wird. Die Behandlung kann nach einer Operation fortgesetzt werden, solange die Vorrichtung sich im Körper befindet. Zusätzlich könnte die Zusammensetzung oder der Kit der Zusammensetzungen auch verwendet werden, um den perioperativen Schutz für jede chirurgische Technik zu erweitern, um bakterielle Wundinfektionen zu verhindern.
  • Zusätzlich zur oben beschriebenen Therapie kann Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und ein β-Lactam Antibiotikum, eine Zusammensetzung oder ein Kit von Zusammensetzungen, wie in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet, ganz allgemein als Wundbehandlungsmittel eingesetzt werden, um die Adhäsion von Bakterien an im Wundgewebe vorhandenen Matrixproteinen zu verhindern, und für prophylaktische Zwecke in der Zahnbehandlung als Alternative zur oder in Verbindung mit Antibiotikumprophylaxe.
  • Alternativer Weise kann Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und ein β-Lactam Antibiotikum oder eine Zusammensetzung oder ein Kit von Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zum Spülen einer Dauervorrichtung unmittelbar vor deren Einsetzen verwendet werden. Der Wirkstoff kann vorzugsweise in einer Konzentration von 1 μg/ml bis 10 mg/ml zum Spülen von Wunden oder Dauervorrichtungen vorhanden sein.
  • Alle Dokumente, die hierin genannt sind oder auf die Bezug genommen wird, einschließlich erteilter Patente, veröffentlichter und unveröffentlichter Patentanmeldungen und anderer Veröffentlichungen, sind hiermit durch ihre Bezugnahme mitumfasst, als wenn sie vollständig dargelegt wären.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSART DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele, die die hierin beschriebene Erfindung erläutern aber nicht einschränken.
  • Beispiele
  • Das Potential der Kombination für die Therapie von Gemifloxacin und einem β-Lactam Antibiotikum wurde untersucht.
    • 1) Der Kombinationseffekt von Gemifloxacin und Cefotaxim wurde in E. faecalis untersucht unter Verwendung einer Schachbrett-Titrations-Methode. Die Evaluierung der synergistischen Wirkung wurde durchgeführt durch Berechnung fraktionierte inhibitorische Konzentrationen (FICs) nach der Methode von Elliopoulos et al (1996, Antimicrobial Combinations, Antibiotics in Laboratory Medicine, Victor Lorian, 4th Edition, Seiten 337–338, Baltimore, MD, Williams and Wilkins).
  • E. faecalis ATCC 29212 wurde beschafft aus der SmithKline Beecham Anti-Infectives Research Culture Collection und bei –80° C in 10% Glycerin gelagert. Vor dem Versuch wurde das Isolat auf Agar-Platten verbracht (Trypticase-Soy-Agar haltiges 5% Schafblut) von der tiefgefrorenen Probe für zwei aufeinanderfolgende Tage. Kationen reguliertes Mueller Hinton Nährmedium (BBL, Cockeysville, MD) wurde für das Isolat verwendet.
  • Schachbrett-Mikrotiter-Reihenverdünnungsplatten wurden unter Anwendung des Hamilton MicroLab AT Plus Systems (Renn, NV) hergestellt. Zweifach-Reihenverdünnungen (50 μl) von Cefotaxin wurden in Säulen 1 bis 11 einer Mikrotiterplatte bereitet. Zweifach-Reihenverdünnungungen von Gemifloxacin wurden händisch zubereitet und das MicroLab AT Plus wurde angewendet, um 25 μl Gemifloxacin bei jeweiliger Konzentration in Reihen A bis G der Mikrotiterplatte zu dispensieren. Der untersuchte Konzentrationsbereich variierte für jede Arzneimittel/Organismus Kombination, um die MIC Endpunkte der einzelnen Komponenten zu erfassen. Säule 12 enthielt Zweifach-Reihenverdünnungen nur von Gemifloxacin und Reihe H enthielt Zweifach-Reihenverdünnungen nur von Cefotaxim. Der letzte Well (H) in Säule 12 wurde als positiver Wachstumskontrollwell, der nur Medium und Testisolat enthielt, verwendet.
  • Die Bakterien wurden auf einen 0,5 McFarland Standard verdünnt und dann weiter 1/50 verdünnt. Jeder Well wurde mit 25 μl Isolat inokuliert, um eine Inokulumsenddichte von ungefähr 5 × 105 cfu/ml zu ergeben. Das MicroLab AT Plus 2 wurde verwendet zum Zugeben des Inokulums auf die Mikrotiterplatten. Nach der Inokulierung wurden die Platten mit einem 96er-Noppendeckel verschlossen und bei 35° C in Umgebungsluft für 20–24 Stunden inkubiert. Ein 10 μl Aliquot des Inokulums wurde auf 5 % Schafblut haltiges Trypticase-Soy-Agar aufgebracht zur Endbestimmung der Reinheit des Testinokulums.
  • Anschließend an die Inkubation wurde ein Mikrotiter Mirror Reader (Cooke Instruments Ltd., England) verwendet zur Unterstützung der Bestimmung der Mikroverdünnung MIC Endpunkte. Die MIC wurde bestimmt als die niedrigste Konzentration einer Verbindung, die sichtbares Wachstum des Organismus hemmt.
  • Die fraktionierten inhibitorischen Konzentrationen (FICs) wurden berechnet unter Verwendung folgender Formel: (A)/(MIC A) + (B)/(MIC B) = FIC A + FIC B = FIC Index, worin:
    • A
    die MIC des Arzneimittels A in Gegenwart von Artneimittel B ist,
    B
    die MIC des Arzneimittels B in Gegenwart von Artneimittel A ist,
    MIC A
    die MIC des Organismus zu Arzneimittel A allein ist,
    MIC B
    die MIC des Organismus zu Arzneimittel B allein ist,
    FIC A
    die fraktionierte inhibitorische Konzentration des Arzneimittels A ist,
    FIC B
    die fraktionierte inhibitorische Konzentration des Arzneimittels B ist.
  • Die FIC Indizes wurden interpretiert unter Verwendung der folgenden Kriterien:
    ≤ 0,5 = Synergie
    > 0,5–1 = vermehrt
    > 1–2 = indifferent
    > 2 = Antagonismus
  • Gemifloxacin/Ceftotaxim Kombinationen wiesen einen synergistischen Effekt gegenüber E. faecalis ATCC 29212.
    Gemifloxacin μg/ml 0,008 -
    Ceftotaxim μg/ml - 64 32 16
    Gemifloxacin MIC μg/ml - 0,008 0,008 0,008
    Ceftotaxim MIC μg/ml 16 -
    FIC 0,31 0,5 0,38 0,31
    Gemifloxacin MIC 0,03 0,03 0,03 0,03
    Ceftotaxim MIC 256 256 256 256
  • Andere getestete Gemifloxacin/Ceftotaxim Kombinationen wiesen einen vermehrten oder indifferenten Effekt gegenüber E. faecalis ATCC 29212 auf. Wo in Wells kein Wachstum beobachtet und die MIC eines der Wirkstoffe erreicht oder übertroffen wurde, wurde das Ergebnis als gehemmt angegeben.
    • 2) S. saprophyticus 662 wurde beschafft aus der SmithKline Beecham Anti-Infectives Research Culture Collection und bei –80° C in 10% Glycerin gelagert. Vor dem Versuch wurde das Isolat auf Agar-Platten verbracht (Trypticase-Soy-Agar haltiges 5% Schafblut) von der tiefgefrorenen Probe für zwei aufeinanderfolgende Tage. Kationen reguliertes Mueller Hinton Nährmedium (BBL, Cockeysville, MD) wurde für das Isolat verwendet.
  • Der Kombinationseffekt von Gemifloxacin und Amoxicillin wurde in S. saprophyticus 662 unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Schachbrett-Titrationsmethode untersucht.
  • FIC Indices wurden berechnet und wie in Beispiel 1 interpretiert. Eine Gemifloxacin/Amoxicillin Kombination wies einen synergistischen Effekt gegenüber S. saprophyticus 662 auf.
    Gemifloxacin μg/ml 0,004 -
    Amoxicillin μg/ml - 0,125
    Gemifloxacin MIC μg/ml - 0,004
    Amoxicillin MIC μg/ml 0,125 -
    FIC 0,50 0,5
    Gemifloxacin MIC 0,016 0,016
    Amoxicillin MIC 0,5 0,5
  • Andere getestete Gemifloxacin/Amoxicillin Kombinationen wiesen einen vermehrten oder indifferenten Effekt gegenüber S. saprophyticus 662 auf. Wo in Wells kein Wachstum beobachtet und die MIC eines der Wirkstoffe erreicht oder übertroffen wurde, wurde das Ergebnis als gehemmt angegeben.
    • 3) E.coli ATCC 25922 wurde beschafft aus der SmithKline Beecham Anti-Infectives Research Culture Collection und bei –80° C in 10% Glycerin gelagert. Vor dem Versuch wurde das Isolat auf Agar-Platten verbracht (Trypticase-Soy-Agar haltiges 5% Schafblut) von der tiefgefrorenen Probe für zwei aufeinanderfolgende Tage. Kationen reguliertes Mueller Hinton Nährmedium (BBL, Cockeysville, MD) wurde für das Isolat verwendet.
  • Der Kombinationseffekt von Gemifloxacin und Cefaclor wurde in E. coli ATCC 25922 unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Schachbrett-Titrationsmethode untersucht. FIC Indices wurden berechnet und wie in Beispiel 1 interpretiert.
  • Eine Gemifloxacin/Cefaclor Kombination wies einen synergistischen Effekt gegenüber E. coli ATCC 25922 auf.
    Gemifloxacin μg/ml 0,002 -
    Cefaclor μg/ml - 1
    Gemifloxacin MIC μg/ml - 0,002
    Cefaclor MIC μg/ml 1 -
    FIC 0,50 0,5
    Gemifloxacin MIC 0,008 0,008
    Cefaclor MIC 4 4
  • Andere getestete Gemifloxacin/Cefaclor Kombinationen wiesen einen vermehrten oder indifferenten Effekt gegenüber E. coli 25922 auf. Wo in Wells kein Wachstum beobachtet und die MIC eines der Wirkstoffe erreicht oder übertroffen wurde, wurde das Ergebnis als gehemmt angegeben.
    • 4) Die synergistische Wirkung von Gemifloxacin in Kombination mit Ceftazidim wurde in 27 klinisch isolierten P. aeruginosa unter Verwendung einer Schachbrett-Titrationsmethode untersucht und mit der einer Ciprofloxacin/Ceftazidim Kombination verglichen. Die Gemifloxacin/Ceftazidim Kombination zeigte einen guten synergistischen Effekt gegenüber P. aeruginosa und hatte bessere synergistische Profile als die Ciprofloxacin/Ceftazidim Kombination. Für die Gemifloxacin/Ceftazidim Kombination wurde ein synergistischer Effekt (FIC < 0,5) mit 13 von 27 Stämmen und ein vermehrter oder indifferenter Effekt (0,5 > FIC ≤ 4) in 14 von 27 Stämmen beobachtet. Mit der Gemifloxacin/Ceftazidim Kombination zeigte sich ein synergistischer Effekt in 7 Stämmen und ein vermehrter oder indifferenter Effekt in 20 Stämmen. Kein Antagonismus (FIC > 4) wurde in irgendeiner Kombination beobachtet. Außerdem zeigte Gemifloxacin/Ceftazidim bessere MIC Profile gegenüber P. aeruginosa (MIC Bereich: 0,063–1 μg/ml) als Ciprofloxacin/Ceftazidim (MIC Bereich: 0,063–4 μg/ml), wenn auch Gemifloxacin selbst (MIC Bereich: 0,025–32 μg/ml) weniger wirksam war als Ciprofloxacin (MIC Bereich: 0,013–16 μg/ml).
  • Die Testorganismen waren klinische, in Korea gesammelte Isolate. Die Organismen wurden vor dem Testen bei –70° C tiefgefroren. Die Tests wurden nach der Schachbrettmethode in mit 96er-Noppendeckel verschlossenen Well-Platten unter Verwendung eines Mueller-Hinton Nährmediums durchgeführt. Gemifloxacin und Ciprofloxacin wurden bei 13 Konzentrationen (0,016–64 μg/ml) und Ceftazidim bei 6 Konzentrationen (1–32 μg/ml) getestet. Eine Gemifloxacin- oder Ciprofloxacinlösung wurde allein in der ersten Reihe und kombiniert mit Ceftazidim in den übrigen Reihen dispensiert. Ceftazidim wurde auch allein in der ersten Reihe in der ersten Säule dispensiert. Teststämme von P. aeruginosa wurden 18 Stunden in Mueller-Hinton Näfbrühe wachsen gelassen und dann wurden diese Übernachtkulturen mit dem gleichen Frischmedium auf die Dichte von ungefähr 107 CFU/ml verdünnt. Die Bakterienkonzentrationen wurden durch Messen der optischen Dichte oder Trübung der Suspension bestimmt und mittels Standardkoloniezählung auf antibiotikafreien Agarplatten verfiziert. Eine verdünnte Bakterienlösung wurde auf 96-Well-Platten aufgebracht, die reihenweise verdünnte antimikrobielle Wirkstoffe enthielten, um 104 CFU pro Spot zu liefern. Die Platten wurden übernacht aerob inkubiert.
  • Minimale inhibitorische Konzentrationen (MICs) für jedes separate Arzneimittel wurden bestimmt. Für Wells entlang der Wachstums-Nichtwachstumsgrenzfläche wurde Synergie durch Berechnung des fraktionierten inhibitorischen Konzentrationsindexes (FIC) bestimmt. Die fraktionierten inhibitorischen Konzentrationsindizes (FIC) wurden unter Verwendung der folgenden Formel berechnet: FIC Index = FICA + FICB = [A]/MICA + [B]/MICB,worin:
    • FICA (oder B)
    die FIC des Arzneimittels A (oder B) ist,
    MICA (oder B)
    die MIC des Organismus zu Arzneimttel A (oder B) ist,
    A (oder B)
    die Konzentration des Arzneimittels A (oder B) ist, die die niedrigste inhibitorische Konzentration ist
  • Die FIC Indizes wurden interpretiert unter Verwendung der folgenden Kriterien:
    ≤ 0,5 = Synergie
    > 0,5–1,0 = vermehrt
    > 1,0–4,0 = indifferent
    > 4 = Antagonismus
  • Die folgenden Gemifloxacin/Ceftazidin Kombinationen zeigten Synergie gegenüber den angeführten P. aeruginosa Stämmen:
    P. A aeruginosa A Gemifloxacin MIC μg/ml Ceftazidim MIC μg/ml CGemifloxacin MIC μg/ml CCeftazidim MIC μg/ml FICA FICB
    6003 1 4 0,25 1 0,25 0,25
    6021 1 4 0,25 1 0,25 0,25
    6030 1 4 0,125 1 0,13 0,25
    6045 4 64 1 8 0,25 0,13
    6047 8 64 1 2 0,13 0,03
    6113 0,5 8 0,125 2 0,25 0,25
    6123 1 4 0,125 1 0,13 0,25
    6173 1 4 0,125 1 0,13 0,25
    P032 0,5 4 0,0625 1 0,13 0,25
    P036 8 32 1 4 0,13 0,13
    P039 2 8 0,5 2 0,25 0,25
  • Andere getestete Gemifloxacin/Ceftazidim Kombinationen wiesen einen vermehrten oder indifferenten Effekt gegenüber anderen P. aeruginosa Stämmen auf.
    • 5) Die synergistische Wirkung von Gemifloxacin oder Ciprofloxacin in Kombination mit Ceftazidim wurde in 6 klinisch isolierten P. aeruginosa Stämmen untersucht. Die Testorganismen waren klinische, in Korea gesammelte Isolate. Die Organismen wurden vor dem Testen bei – 70° C tiefgefroren. Der Kombinationseffekt von Gemifloxacin oder Ciprofloxacin und Ceftazidim wurde mittels der Schachbrettmethode in 96-Well-Platten unter Verwendung von Mueller-Hinton Nährmedium untersucht. Gemifloxacin und Ciprofloxacin wurden bei 12 Konzentrationen (0,016–32 μg/ml) und Ceftazidim bei 8 Konzentrationen (0,25–32 μg/ml) getestet. Eine Gemifloxacin- oder Ciprofloxacinlösung wurde allein in der ersten Reihe und kombiniert mit Ceftazidim in den übrigen Reihen dispensiert. Ceftazidim wurde auch allein in der ersten Reihe in der ersten Säule dispensiert. Teststämme von P. aeruginosa wurden 18 Stunden in Mueller-Hinton Nährmedium wachsen gelassen und dann wurden diese Übernachtkulturen mit dem gleichen Frischmedium verdünnt auf die Dichte von ungefähr 107 CFU/ml verdünnt. Die Bakterienkonzentrationen wurden durch Messen der optischen Dichte oder Trübung der Suspension bestimmt und mittels Standardkoloniezählungen auf antibiotikafreien Agar Platten verfiziert. Eine verdünnte Bakterienlösung wurde auf 96-Well-Platten aufgebracht, die reihenweise verdünnte antimikrobielle Wirkstoffe enthielten, um 5 × 105 CFU/ml zu liefern. Die Platten wurden bei 35° C 18 Stunden inkubiert.
  • MICs wurden für jedes separate Arzneimittel bestimmt und für die Wells entlang der Wachstums-Nichtwachstumsgrenzfläche wurde Synergie durch Berechnung der FIC Indizes wie in Beispiel 4 bestimmt. FIC Indizes wurden wie in Beispiel 4 berechnet und interpretiert.
  • Kombinationen von Gemifloxacin/Ceftazidim waren synergistisch für P. aeruginosa 6168, P003 und 6140.
    P.aeruginosa G Gemifloxacin MIC μg/ml Ceftazidim MIC μg/ml CGemifloxacin MIC μg/ml CCeftazidim MIC μg/ml FICA FICB
    168 0,5 32 0,0625 2 0,13 0,06
    P003 2 32 0,125 2 0,06 0,06
    6140 8 32 0,5 8 0,06 0,25
  • Getestete Kombinationen von Gemifloxacin/Ceftazidim wiesen einen vermehrten Effekt gegenüber P. aeruginosa 6016, 6156 und PA018R auf.
  • GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung schaffen Kombinationen von Gemifloxacin oder einem Salz hiervon und einem β-Lactam Antibiotikum ein antibakterielles Regime, das ein breiteres Wirksamkeitsspektrum hat als jeder Wirkstoff allein. Solche Kombinationen weisen insbesondere eine synergistische Wirkung gegenüber einzelnen klinischen Isolaten von Pseudomonas aeruginosa, ebenso wie Referenzstämmen von Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus oder Escherichia coli, bezogen auf jeden Wirkstoff allein auf.

Claims (10)

  1. Verwendung von Gemifloxacin oder eines Salzes hiervon und β-Lactam zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bakterieller Infektionen durch getrennte, gleichzeitige oder sequentielle Verabreichung an einen dieser bedürfenden Patienten, einer wirksamen Menge Gemifloxacin oder eines Salzes hiervon und eines β-Lactam Antibiotikums.
  2. Die Verwendung nach Anspruch 1 umfassend die Verabreichung von Gemifloxacinmesylat.
  3. Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das β-Lactam Antibiotikum ein Cephalosporin ist.
  4. Die Verwendung nach Anspruch 3, worin das Cephalosporin Cefotaxim ist.
  5. Die Verwendung nach Anspruch 3, worin das Cephalosporin Ceftazidim ist.
  6. Die Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und ein β-Lactam Antibiotikum im Verhältnis von etwa 10: 1 bis etwa 1: 10 (Gew./Gew.) verabreicht werden.
  7. Die Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die bakterielle Infektion durch Pseudomonas aeruginosa verursacht wird
  8. Die Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine wirksame Menge Gemifloxacin oder eines Salzes hiervon und eines β-Lactam Antibiotikums im Wesentlichen gleichzeitig verabreicht werden.
  9. Die Verwendung nach Anspruch 8 erzielt durch die Mitverabreichung getrennter Gemifloxacin oder ein Salz hiervon und ein β-Lactam Antibiotikum enthaltender Zusammensetzungen.
  10. Kit umfassend eine Formulierung von Gemifloxacin oder eines Salzes hiervon und eine β-Lactam Antibiotikum Formulierung.
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