DE60037741T2

DE60037741T2 - Verwendung von gemifloxacin-verbindungen gegen bakterien

Info

Publication number: DE60037741T2
Application number: DE60037741T
Authority: DE
Inventors: Peter C. Hershey APPELBAUM; Darren Hamilton BAST; Diane M. Santa Monica CITRON; Donna M. Birmingham CRABB; Kim L. Hershey CREDITO; Ross J. Halifax DAVIDSON; Todd Hershey DAVIES; Joyce Toronto DEAZAVEDO; Jacques Fleurimont DUBOIS; Lynn B. Birmingham DUFFY; Carla Hamilton DUNCAN; Lois M. Hershey ERNIE; Ellie J.C. Santa Monica GOLDSTEIN; Dianne B. Hershey HOELLMAN; Linda M. Hershey KELLY; Donald E. Toronto LOW; Glenn A. Hershey PANKUCH; Karen B. Birmingham SEARCEY; Claude St-Elie d'Orford ST-PIERRE
Original assignee: LG Life Sciences Ltd
Current assignee: LG Chem Ltd
Priority date: 1999-06-29
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2009-01-15
Anticipated expiration: 2020-06-30
Also published as: DE60037741D1

Description

Diese Erfindung betrifft zum Teil neu identifizierte Verwendungen einer Gemifloxacin-Verbindung gegen atypische, für die oberen Atemwege pathogene Bakterien der Gattungen Legionella und Mycoplasma wie zum Beispiel Mycoplasma pneumoniae.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Für Chinolone ist gezeigt worden, dass sie in unterschiedlichem Maß gegen eine Auswahl von bakteriellen Pathogenen wirksam sind. Da jedoch die durch diese Pathogene verursachten Krankheiten im Zunehmen begriffen sind, besteht Bedarf an antimikrobiellen Verbindungen, die stärker sind als die derzeitige Gruppe der Chinolone.
Gemifloxacinmesylat (SB-265805) ist ein neues, als potentes antibakterielles Mittel nützliches Fluorchinolon. Gemifloxacin-Verbindungen werden im Detail in der als WO 98/42705 veröffentlichten Patentanmeldung PCT/KR98/00051 beschrieben. Patentanmeldung EP 688772 offenbart neue Chinolin(naphthyridin)carbonsäure-Derivate, einschließlich wasserfreier (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure der Formel 1
PCT/KR98/0051 offenbart (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat und Hydrate davon einschließlich Sesquihydrat.
Hierin wird eine Erfindung bereitgestellt, die zum Teil auf einer Anzahl signifikanter, unter Verwendung einer Gemifloxacin-Verbindung bei einer Auswahl von Bakterien gemachter Entdeckungen beruht.
Während in vitro-Tests neuer antibakterieller Verbindungen häufig umfangreich sind, konzentrieren sich diese Studien tendenziell auf eine begrenzte Auswahl typischer anaerober bakterieller Pathogene (Cormicon et al., Antimicrob. Agents Chemother. 41, 204–211, 1997, Hohl et al., Clin. Microbiol. Infect. 4, 280–284, 1998, Marco et al., J. Antimicrob. Chemother. 40, 605–607, 1997). Darüber hinaus ist die Aktivität von Gemifloxacin gegen typische anaerobe Bakterien berichtet worden (Goldstein et al., Antimicrob. Agents Chemother., eingereicht); es zeigte Aktivität gegen Bacteroides fragilis und gewisse Prevottela- und Porphyromonas-Stämme, aber nur begrenzte Aktivität gegen B. thetaiotaomicron, B. distasonis und B. ovatus. Es fehlen Daten über die Aktivitäten von neuen Chinolon-Verbindungen gegen viele der weniger häufig auftretenden anaeroben Pathogene wie Actinomyces spp., Anaerobiospirrilum spp., Porphyromonas spp. und Bilophila wadsworthia.
Hierin wird eine zum Teil auf einer bedeutenden Entdeckung, die unter Verwendung einer Gemifloxacin-Verbindung gegen eine Anzahl von bei nosokomialen oder erworbenen Atemwegsinfekten oder aus Umweltquellen isolierten Legionellen gemacht wurde, beruhende Erfindung bereitgestellt, die zeigt, dass die Aktivität der verwendeten Gemifloxacin-Verbindung einer Anzahl von hierin näher beschriebenen Chinolonen überlegen war. Gemifloxacin-Verbindungen sind wertvolle Verbindungen zur Behandlung von durch atypische Pathogene der oberen Atemwege oder durch mit diesen verwandte Pathogene verursachte Erkrankungen, wodurch sie noch einen weiteren medizinischen Bedarf erfüllen, dem bisher nicht begegnet wurde.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung eine bedeutende, unter Verwendung einer Gemifloxacin-Verbindung gegen Mycoplasma gemachte Entdeckung bereit, die zeigt, dass die Aktivität der verwendeten Gemifloxacin-Verbindung einer Anzahl von hierin näher beschriebenen Chinolonen überlegen ist. Gemifloxacin-Verbindungen sind wertvolle Verbindungen zur Behandlung von durch eine Auswahl von Mycoplasma-Pathogenen verursachten bakteriellen Infektionen, einschließlich solcher, die gegenüber der üblichen oralen Behandlung resistent sind, wodurch sie einen weiteren medizinischen Bedarf erfüllen, dem bisher nicht begegnet wurde.
Kim et al. offenbaren in „Synthesis and antibacterial activities of LB20304: a new fluoronaphthyridone antibiotic containing novel oxime functionalized pyrrolidine", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, Washington, DC, US, 17. September 1995, Seite 148 die antibakterielle Aktivität von Gemifloxacin (LB20304) gegen mehrere Pathogene einschließlich S. aureus, P. aeruginos und E. faecalis.
Morrissey I. et al. offenbaren in „The bacterial activity of Gemifloxacin and other fluoroquinolones against S. pneumoniae", Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Saunders Co. Ltd., London, GB, Band 44, Nr. Suppl. A, Juli 1999, Seite 147 die antibakterielle Aktivität von Gemifloxacin (LB20304) gegen S. pneumoniae, einschließlich Ciprofloxacin resistenter Stämme.
Cormican, M. G. et al. offenbaren in „Studies to establish quality control ranges for SB-265805 (LB20304) when using national committee for clinical laboratory standards antimicrobial susceptibility test methods", Journal of Clinical Microbiology, Washington, DC, US, Band 37, Nr. 1, Januar 1999, Seiten 279–280 die antibakterielle Aktivität von Gemifloxacin (LB20304) gegen mehrere Pathogene, einschließlich S. aureus, P. aeruginosa, E. faecalis, S. pneumoniae und H. infuenzae.
Johnson, D. M. et al. offenbaren in „Anti-streptococcal activity of SB-265805 (LB20304), a novel fluoronaphthyridone, compared with five other compounds, including quality control guidelines", Diagnostic Microbiology and Infectious Diseases, Elsevier Science Publishing Co., Amsterdam, NL, Band 33, Nr. 2, Februar 1999, Seiten 87–91 die antibakterielle Aktivität von Gemifloxacin (LB20304/SB265805) gegen S. pneumoniae, einschließlich Ciprofloxacin resistenter Stämme.
Oh, J-I. et al. offenbaren in „In vitro and in vivo evaluations of LB20304, a new fluoronaphthyridone", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, Washington, DC, US, Band 40, Nr. 6, Juni 1996, Seiten 1564–1568 die antibakterielle Aktivität von Gemifloxacin (LB20304) gegen mehrere Pathogene, einschließlich S. pneumoniae und P. aeruginosa.
Kim, M-Y. et al. offenbaren in „In vitro activities of LB20304, a new fluoroquinoline", Archives of Pharmacal Research, Natl. Fisheries University, Pusan, KR, Band 19, Nr. 1, 1996, Seiten 52–59 die antibakterielle Aktivität von Gemifloxacin (LB20304) gegen mehrere Pathogene, einschließlich S. aureus, P. aeruginosa und S. pneumoniae.
Cormican, M. G. et al. offenbaren in "Antimicrobial activity and spectrum of LB20304, a novel fluoronaphthyridone", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, Washington, DC, US, Band 41, Nr. 1, Januar 1997, Seiten 204–211 die antibakterielle Aktivität von Gemifloxacin (LB20304) gegen mehrere Pathogene, einschließlich S. aureus, P. aeruginosa, S. pneumoniae, Clostridium, Peptostreptococcus und H. influenzae.
Oh, J-I et al. offenbaren in „In vitro and in vivo antibacterial activities of LB20304, a new fluoronaphthyridone", Annual ICAAC Abstracts, XX, XX, 12. September 1995, Seite 148 und Paek, K-S et al. in "Bactericidal activities of LB20304, a new fluoroquinolone", Archives of Pharmacal Research, Natl. Fisheries University, Pusan, KR, Band 19, Nr. 4, 1996, Seiten 317–320 die antibakterielle Aktivität von Gemifloxacin (LB20304) gegen S. aureus und P. aeruginosa.
Marco, F. et al. offenbaren in „Antimicrobial activity of LB20304, a fluoronaphthyridone tested against anaerobic bacteria", Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Saunders Co. Ltd., London, GB, Band 40, Nr. 4, 1997, Seiten 605–607, XP000911923, ISSN: 0305–7453 die antibakterielle Aktivität von Gemifloxacin (LB20304) gegen anaerobe Bakterien, insbesondere Peptostreptococcus.
Eine Aufgabe der Erfindung ist die Verwendung einer Gemifloxacin-Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Veränderung des Stoffwechsels atypischer pathogener Bakterien der oberen Atemwege, umfassend den Schritt des in Kontaktbringens der atypischen pathogenen Bakterien der oberen Atemwege mit einer antibakteriell wirksamen Menge dieser Zusammensetzung, umfassend eine Gemifloxacin-Verbindung oder ein antibakteriell wirksames Derivat davon.
Diese atypischen pathogenen Bakterien der oberen Atemwege sind aus der Gruppe bestehend aus einem Mitglied der Gattung Legionella, nämlich einem Legionella pneumophila-Stamm, Stämmen von Legionella pneumophila Serogruppe 1, Legionella pneumophila Serogruppe 2, Legionella pneumophila Serogruppe 3, Legionella pneumophila Serogruppe 4, Legionella pneumophila Serogruppe 5, Legionella pneumophila Serogruppe 6, Legionella pneumophila Serogruppe 7, Legionella pneumophila Serogruppe 8, einem Legionella dumoffii-Stamm, einem Legionella longbeacheae-Stamm, einem Legionella micdadei-Stamm, einem Legionella oakridgensis-Stamm, einem Legionella feelei-Stamm, einem Legionella anisa-Stamm, einem Legionella sainthelensi-Stamm, einem Legionella bozemanii-Stamm, einem Legionella wadsworthii-Stamm, einem Legionella jordanis-Stamm und einem Legionella gormanii-Stamm ausgewählt.
Erfindungsgemäß wird außerdem die Verwendung einer Gemifloxacin-Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung einer bakteriellen Infektion durch atypische pathogene Bakterien der oberen Atemwege bereitgestellt, umfassend den Schritt der Verabreichung einer wirksamen Menge einer eine Gemifloxacin-Verbindung umfassenden Zusammensetzung an einen Säuger, der im Verdacht steht oder Gefahr läuft, eine Infektion der oberen Atemwege durch atypische pathogene Bakterien zu haben.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen werden durch die Erfindung bereitgestellt, worin die Bakterien der Gattung Legionella ein Legionella pneumophila-Stamm, Stämme von Legionella pneumophila Serogruppe 1, Legionella pneumophila Serogruppe 2, Legionella pneumophila Serogruppe 3, Legionella pneumophila Serogruppe 4, Legionella pneumophila Serogruppe 5, Legionella pneumophila Serogruppe 6, Legionella pneumophila Serogruppe 7, Legionella pneumophila Serogruppe 8, ein Legionella dumoffii-Stamm, ein Legionella longbeacheae-Stamm, ein Legionella micdadei-Stamm, ein Legionella oakridgensis-Stamm, ein Legionella feelei-Stamm, ein Legionella anisa-Stamm, ein Legionella sainthelensi-Stamm, ein Legionella bozemanii-Stamm, ein Legionella wadsworthii-Stamm, ein Legionella jordanis-Stamm und ein Legionella gormanii-Stamm sind.
Bei den erfindungsgemäßen Verwendungen ist es bevorzugt, dass das in Kontaktbringen einmal täglich durchgeführt wird.
Eine erfindungsgemäße Aufgabe ist die Verwendung einer Gemifloxacin-Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Veränderung des Stoffwechsels pathogener Mycoplasma-Bakterien, umfassend den Schritt des in Kontaktbringens pathogener Mycoplasma-Bakterien mit einer eine antibakteriell wirksame Menge einer Gemifloxacin-Verbindung oder eines antibakteriell wirksamen Derivats davon enthaltenden Zusammensetzung.
Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe ist eine Verwendung, bei der die pathogenen Mycoplasma-Bakterien aus der Gruppe bestehend aus Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, M. fermentans, M. genitalium, M. penetrans und Ureaplasma urealyticum ausgewählt sind.
Erfindungsgemäß wird außerdem die Verwendung einer Gemifloxacin-Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung einer bakteriellen Infektion durch Mycoplasma-Bakterien bereitgestellt, umfassend den Schritt der Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer eine Gemifloxacin-Verbindung enthaltenden Zusammensetzung an einen Säuger, der im Verdacht steht oder der Gefahr läuft, eine Infektion mit pathogenen Mycoplasma-Bakterien zu haben.
Weitere bevorzugte Verwendungen werden durch die Erfindung bereitgestellt, worin die Bakterien aus der Gruppe bestehend aus Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, M. fermentans, M. genitalium, M. penetrans und Ureaplasma urealyticum ausgewählt sind.
Bei einer bevorzugten Verwendung der Erfindung wird eine Gemifloxacin-Verbindung verwendet, die ein Gemifloxacinmesylat ist, insbesondere Hydrate, speziell Hemihydrate und Sesquihydrate davon.
Es wird eine weitere bevorzugte Verwendung bereitgestellt, worin die Veränderung des Stoffwechsels in der Hemmung des Wachstums der entsprechenden Bakterien oder deren Abtöten besteht.
Eine weitere bevorzugte Verwendung wird bereitgestellt, worin das in Kontaktbringen der Bakterien den weiteren Schritt des Einbringens der Zusammensetzung in einen Säuger, insbesondere einen Menschen, umfasst.
Eine Verwendung ist auch die Bereitstellung der Verwendung einer Gemifloxacin-Verbindung bei veterinärmedizinischen Anwendungen, insbesondere bei Tierbeständen.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
(A) VERFAHREN ZUR VERWENDUNG VON FLUORCHINOLONEN GEGEN ATYPISCHE BAKTERIEN DER OBEREN ATEMWEGE
Die vorliegende Erfindung stellt neben weiteren Dingen Verfahren zur Verwendung einer eine Gemifloxacin-Verbindung gegen atypische pathogene Bakterien der oberen Atemwege, insbesondere gegen ein Mitglied der Gattung Legionella, nämlich einen Legionella pneumophila-Stamm, Legionella pneumophila Serogruppe 1, Legionella pneumophila Serogruppe 2, Legionella pneumophila Serogruppe 3, Legionella pneumophila Serogruppe 4, Legionella pneumophila Serogruppe 5, Legionella pneumophila Serogruppe 6, Legionella pneumophila Serogruppe 7, Legionella pneumophila Serogruppe 8, einen Legionella dumoffii-Stamm, einen Leginella longbeacheae-Stamm, einen Legionella micdadei-Stamm, einen Legionella oakridgensis-Stamm, einen Legionella feelei-Stamm, einen Legionella anisa-Stamm, einen Legionella sainthelensi-Stamm, einen Legionella bozemanii-Stamm, einen Legionella wadsworthii-Stamm, einen Legionella jordanis-Stamm und einen Legionella gormanii-Stamm enthaltende Zusammensetzung bereit.
Wie hierin verwendet, bedeutet „Gemifloxacin-Verbindung(en)" eine Verbindung mit der in der Patentanmeldung PCT/KR98/00051 , veröffentlicht als WO 98/42705 oder der Patentanmeldung EP 688772 beschriebenen antibakteriellen Aktivität.
Die Erfindung wurde teilweise auf Analysen zur Bewertung der in vitro-Aktivität und postantibiotischen Wirkung (hierin „PAE") von Gemifloxacin im Vergleich mit derjenigen von Trovafloxacin, Moxifloxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin und Rifampicin gegen Isolate von Legionella pneumophila und weitere Legionella-Subspezies gestützt. Testisolate beinhalteten L. pneumophila Serogruppen 1 bis 12 (204), L. dumoffii (10), L. micdadei (10) und L. longbeacheae (7). Die PAE wurde durch Exponieren der Isolate gegenüber den antimikrobiellen Wirkstoffen während 1 h beim Vierfachen der minimalen inhibitorischen Konzentration (nachfolgend „MIC") bestimmt. Der antimikrobielle Wirkstoff wurde durch drei Zentrifugationen nacheinander, jeweils nach frischem Nährmedium, entfernt. Die PAE wurde durch Messung der bakteriellen Wachstumskinetik in ähnlichen, von antimikrobiellen Wirkstoffen freien Kulturen berechnet. Rifampicin und Trovafloxacin waren die aktivsten getesteten Wirkstoffe (MIC₉₀ ≤ 0,008 mg/l). Gemifloxacin zeigte große Wirkungsstärke (MIC₉₀ ≤ 0,016 mg/l), was vergleichbar zu Levofloxacin, Grepafloxacin und Moxifloxacin (MIC₉₀ ≤ 0,016 mg/l) und aktiver als Ciprofloxacin und Ofloxacin (MIC₉₀ 0,03 mg/l) war. Gegen L. dumoffii und L. longbeachae war Gemifloxacin (MIC₉₀ 0,06 mg/l) genauso aktiv wie Ciprofloxacin, Ofloxacin, Grepafloxacin und Moxifloxacin. Gegen Erythromycin resistente L. pneumophila zeigte Gemifloxacin mit 4,65 h die längste PAE im Vergleich zu 4,18 h für Grepafloxacin, 3,38 h für Moxifloxacin und 2,83 h für Trovafloxacin. Die PAE von Gemifloxacin war der von Rifampicin (0,9 h), Clarithromycin (1,9 h) und Levofloxacin (2,59 h) signifikant überlegen. Gegen Erythromycin empfindliche L. pneumophila hatten nur Gemifloxacin, Moxifloxacin, Levofloxacin, Ofloxacin und Ciprofloxacin eine PAE über 3 h. Gegen Erythromycin resistente Legionella spp. außer L. pneumophila hatten Gemifloxacin, Moxifloxacin, Levofloxacin und Ofloxacin eine über 3 h hinausgehende PAE, was signifikant länger war als die PAE von Ciprofloxacin, Grepafloxacin und Erythromycin. Die Halbwertzeit von Gemifloxacin und die hier vorgestellten Daten zeigen eine signifikante PAE, was eine einmal tägliche Verabreichung dieses Mittels zur Behandlung von Legionella-Infektionen unterstützt und diese Dosierung ist bei den erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt.
Der MIC-Bereich von Gemifloxacin gegen L. pneumophila Serogruppen 1 bis 9 war 0,008 bis 0,06 mg/l (Tabellen 2 und 3). Gemifloxacin war gegen die getesteten L. pneumophila-Stämme 5 bis 6fach aktiver als Erythromycin. Die Gemifloxacin-Aktivität gegen L. penumophila-Stämme war höher als die von Ciprofloxacin und Ofloxacin, aber ähnlich zu der von Grepafloxacin und Moxifloxacin.
L. pneumophila-Stämme der Serogruppen 1 bis 3 und 7 bis 9 waren empfindlicher gegenüber Gemifloxacin als L. pneumophila der Serogruppen 4 bis 6. Gegen den häufigsten L. pneumophila-Stamm wie zum Beispiel Serogruppe 1 war Gemifloxacin (MIC₉₀ 0,016 mg/l) gegenüber Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Ofloxacin und Ciprofloxacin überlegen.
Gegen L. dumoffii und L. longbeacheae zeigten Gemifloxacin, Grepafloxacin und Clarithromycin bezüglich Azitromycin und Erythromycin überlegene Aktivität (Tabelle 4). Gegenüber L. micdadei waren die MICs von Gemifloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin und Moxifloxacin 5fach aktiver als Erythromycin.
Gegen Erythromycin resistente L. pneumophila zeigten nur Gemifloxacin, Moxifloxacin und Grepafloxacin eine durchschnittliche PAE von > 3 h (Tabelle 5). Clarithromycin, Erythromycin und Rifampicin zeigten eine PAE von < 2 h gegen diese Stämme. Gegen Erythromycin resistente Legionella spp. außer pneumophila zeigten Gemifloxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Ofloxacin und Rifampicin eine durchschnittliche PAE von > 3 h und Erythromycin und Clarithromycin von < 2 h.
Gegen Erythromycin empfindliche L. pneumophila zeigten Gemifloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin und Ciprofloxacin eine durchschnittliche PAE von > 3 h. Gemifloxacin und Ofloxacin waren die einzigen Chinolone, die eine durchschnittliche PAE von > 2 h gegen Erythromycin empfindliche Legionella spp außer L. pneumophila zeigten.
Gemifloxacin ist ein wirksames antimikrobielles Mittel gegen die meisten Legionella spp. und war dem üblicherweise bei der Therapie der Legionellose verwendeten Erythromycin signifikant überlegen.
Gegen Erythromycin empfindliche L. pneumophila war die durchschnittliche PAE von Gemifloxacin (3,49 h) ≥ 1 h länger als die von Trovafloxacin, Levofloxacin und Clarithromycin.
Gegen Erythromycin empfindliche Legionella spp. außer pneumophila war die durchschnittliche PAE von Gemifloxacin (2,27 h) ≥ 1 h länger als die von Trovafloxacin, Levofloxacin und Clarithromycin.
Gegen Erythromycin resistente L. pneumophila war die durchschnittliche PAE von Gemifloxacin (4,65 h) der durchschnittlichen PAE von Trovafloxacin, Levofloxacin, Ciprofloxacin, Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin und Rifampicin signifikant überlegen. Ein Unterschied zwischen Gemifloxacin und Trovafloxacin bei der durchschnittlichen PAE wurde ebenfalls gegen Legionella spp. außer L. pneumophila bemerkt.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Gemifloxacin ein viel versprechendes Mittel zur Behandlung der durch Legionella spp. verursachten Infektionen der unteren Atemwege sein sollte. TABELLE 1: Getestete Legionella-Stämme

Mikroorganismus Anzahl d. getesteten Stämme

L. pneumophila 204*

L. micdadei 10

L. dumoffii 10

L. longbeacheae 7

Weitere^✝ 7

* 10 verschiedene Serogruppen
✝ oakridgensis, feelei, anisa, sainthelensi, bozemanii, gormanii, wadsworthii

antimikrobieller Wirkstoff	L. pneumophila Serogruppe 1 n = 85			L. pneumophila Serogruppe 2 n = 17
	MIC (mg/l)			MIC (mg/l)
	Bereich	50%	90%	Bereich	50%	90%
Gemifloxacin	0,008–0,06	0,016	5–0,004	0,008–0,016	0,008	0,016
Trovafloxacin	≤ 0,004–0,016	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004
Moxifloxacin	≤ 0,004–0,03	0,016	0,016	≤ 0,004–0,016	0,008	0,008
Grepafloxacin	≤ 0,004–0,06	0,016	0,016	≤ 0,004–0,03	0,008	0,016
Levofloxacin	≤ 0,004–0,16	0,016	0,016	≤ 0,004–0,016	0,008	0,008
Ofloxacin	0,008–0,03	0,03	0,03	0,008–0,03	0,016	0,03
Ciprofloxacin	0,016–0,25	0,03	0,03	≤ 0,004–0,03	0,016	0,016
Azithromycin	0,008–1,0	0,06	0,5	0,008–0,12	0,06	0,12
Clarithromycin	≤ 0,004–0,12	0,06	0,06	≤ 0,004–0,06	0,03	0,06
Erythromycin	0,03–1,0	0,25	1,0	0,008–0,5	0,25	0,25
Rifampicin	≤ 0,004–0,008	≤ 0,004	0,008	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004

antimikrobieller Wirkstoff	L. pneumophila Serogruppe 3 n = 15			L. pneumophila Serogruppe 4 n = 26
	MIC (mg/l)			MIC (mg/l)
	Bereich	50%	90%	Bereich	50%	90%
Gemifloxacin	0,008–0,016	0,016	0,016	0,008–0,03	0,016	0,03
Trovafloxacin	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004
Moxifloxacin	≤ 0,004–0,016	0,008	0,016	≤ 0,004–0,016	0,016	0,016
Grepafloxacin	≤ 0,004–0,016	0,008	0,016	0,008–0,016	0,008	0,016
Levofloxacin	0,008–0,016	0,008	0,016	0,004–0,016	0,016	0,016
Ofloxacin	0,016–0,03	0,016	0,03	0,008–0,03	0,03	0,03
Ciprofloxacin	≤ 0,004-0,03	0,03	0,03	0,016–0,12	0,03	0,06
Azithromycin	0,016–0,25	0,12	0,25	0,008–0,25	0,12	0,12
Clarithromycin	0,016–0,06	0,03	0,06	0,004–0,06	0,03	0,06
Erythromycin	0,06–0,5	0,25	0,5	0,016–0,5	0,5	0,5
Rifampicin	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004–0,008	≤ 0,004	≤ 0,004

antimikrobieller Wirkstoff	L. pneumophila Serogruppe 5 (n = 15)			L. pneumophila Serogruppe 6 (n = 40)
	MIC (mg/l)			MIC (mg/l)
	Bereich	50%	90%	Bereich	50%	90%
Gemifloxacin	0,03–0,06	0,03	0,03	0,008–0,03	0,016	0,03
Trovafloxacin	≤ 0,004–0,008	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004
Moxifloxacin	≤ 0,004–0,03	0,016	0,016	≤ 0,004–0,016	0,008	0,016
Grepafloxacin	≤ 0,004–0,003	0,016	0,03	≤ 0,004–0,016	0,008	0,016
Levofloxacin	≤ 0,004–0,016	0,008	0,016	0,008–0,016	0,008	0,016
Ofloxacin	0,008–0,03	0,016	0,03	0,008–0,03	0,03	0,03
Ciprofloxacin	0,016–0,06	0,03	0,03	≤ 0,004–0,03	0,03	0,03
Azithromycin	0,008–0,5	0,03	0,25	0,016–0,25	0,06	0,12
Clarithromycin	0,03–0,06	0,03	0,06	≤ 0,004–0,06	0,016	0,06
Erythromycin	0,06–1,0	0,25	0,5	0,008–0,25	0,12	0,25
Rifampicin	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004–0,008	≤ 0,004	≤ 0,004

antimikrobieller Wirkstoff	L. pneumophila Serogruppe 7 (n = 2)			L. pneumophila Serogruppe 8, 9 und 12 (n = 4)
	MIC (mg/l)			MIC (mg/l)
	Bereich	50%	90%	Bereich	50%	90%
Gemifloxacin	0,008–0,016	0,008	0,016	0,016	0,016	0,016
Trovafloxacin	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004
Moxifloxacin	≤ 0,004–0,016	≤ 0,004	0,016	0,016	0,016	0,016
Grepafloxacin	≤ 0,004–0,008	≤ 0,004	0,008	0,008	0,008	0,008
Levofloxacin	0,008–0,016	0,008	0,016	0,008–0,016	0,008	0,016
Ofloxacin	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
Ciprofloxacin	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
Azithromycin	0,06	0,06	0,06	0,06	0,06	0,06
Clarithromycin	0,016–0,06	0,016	0,06	0,06	0,06	0,06
Erythromycin	0,12–0,5	0,12	0,5	0,25	0,25	0,25
Rifampicin	≤ 0,004	≤0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004

antimikrobieller Wirkstoff	L. dumoffii (n = 10)			L. micdadei (n = 10)
	MIC (mg/l)			MIC (mg/l)
	Bereich	50%	90%	Bereich	50%	90%
Gemifloxacin	0,06	0,06	0,06	0,008–0,03	0,016	0,03
Trovafloxacin	≤ 0,004–0,008	0,008	0,008	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004
Moxifloxacin	≤ 0,008–0,03	0,03	0,03	0,008–0,03	0,016	0,03
Grepafloxacin	0,06	0,06	0,06	≤ 0,004–0,016	0,008	0,016
Levofloxacin	0,016	0,016	0,016	0,008–0,016	0,016	0,016
Ofloxacin	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
Ciprofloxacin	0,016–0,03	0,016	0,03	0,016–0,03	0,016	0,03
Azithromycin	0,12–0,25	0,12	0,25	0,016–0,25	0,25	0,25
Clarithiromycin	0,03–0,06	0,03	0,06	0,03–0,12	0,06	0,06
Erythromycin	0,25–0,5	0,25	0,5	0,25–1	0,5	1
Rifampicin	≤ 0,004–0,03	0,008	0,016	0,008	0,008	0,008

antimikrobieller Wirkstoff	L. longbeacheae (n = 7)			weitere Legionella spp. (n = 7*)
	MIC (mg/l)			MIC (mg/l)
	Bereich	50%	90%	Bereich	50%	90%
Gemifloxacin	0,016–0,006	0,06	0,06	0,016–0,06	0,03	0,06
Trovafloxacin	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004	≤ 0,004
Moxifloxacin	0,008–0,03	0,016	0,03	0,008–0,03	0,008	0,03
Grepafloxacin	≤ 0,004–0,06	0,03	0,06	≤ 0,004–0,03	0,03	0,03
Levofloxacin	0,008–0,016	0,016	0,016	0,008–0,06	0,016	0,016
Ofloxacin	0,016–0,03	0,03	0,03	≤ 0,004–0,06	0,016	0,06
Ciprofloxacin	≤ 0,004–0,03	0,016	0,03	≤ 0,004–0,03	0,016	0,03
Azithromycin	0,016–0,25	0,12	0,25	0,016–0,5	0,12	0,5
Clarithromycin	0,008–0,06	0,06	0,06	≤ 0,004–0,12	0,03	0,12
Erythromycin	0,008–0,5	0,25	0,5	0,016–1	0,5	1
Rifampicin	≤ 0,004–0,06	≤ 0,004	0,06	≤ 0,004–0,008	≤ 0,004	0,008

* beinhaltet Isolate von L. bozemanii, L. feelei, L. jordanis, L. gormanii, L. oakridgensis, L. sainthelensi und L. wadsworthii

antimikrobieller Wirkstoff (4 × MIC)	Durchschnittliche PAE (h)*
	Erythromycin resistente Stämme		Erythromycin empfindliche Stämme
	L. pneumophila (n = 7)	Legionella spp.^✝ (n = 9)	L. pneumophila (n = 15)	Legionella spp.** (n = 13)
Gemifloxacin	4,65 ± 3	3,34 ± 2	3,49 ± 3	2,27 ± 2
Trovafloxacin	2,83 ± 2	2,25 ± 2	1,71 ± 1	1,22 ± 1
Moxifloxacin	3,38 ± 2	2,02 ± 1	3,59 ± 3	1,18 ± 2
Grepafloxacin	4,18 ± 3	3,67 ± 1	2,62 ± 3	1,67 ± 1
Levofloxacin	2,59 ± 2	3,24 ± 1	2,14 ± 2	1,35 ± 1
Ofloxacin	2,99 ± 1	4,13 ± 2	3,53 ± 3	3,04 ± 2
Ciprofloxacin	2,86 ± 2	2,13 ± 3	3,61 ± 2	1,86 ± 2
Azithromycin	2,16 ± 1	2,13 ± 1	2,91 ± 3	1,86 ± 2
Clarithromycin	1,90 ± 1	1,60 ± 2	0,72 ± 2	0,98 ± 2
Erythromycin	0,90 ± 1	0,44 ± 1	0,93 ± 1	2,06 ± 2
Rifampicin	0,93 ± 4	5,6 ± 3	2,86 ± 5	3,09 ± 4

* Mittelwerte sind angegeben als ± Standardabweichung
✝ L. micdadei (n = 1), L. dumoffii (n = 3), L. bozemanii (n = 1), L. wadsworthii (n = 1), L. jordanis (n = 1), L. longbeacheae (n = 2),
** L. micdadei (n = 4), L. dumoffii (n = 5), L. bozemanii (n = 1), L. gormanii (n = 1), L. jordanis (n = 1), L. longbeacheae (n = 1),

Die Erfindung stellt eine wie hierin oben beschriebene Verwendung zur Veränderung des Stoffwechsels von atypischen pathogenen Bakterien der oberen Atemwege bereit. Der Fachmann kann leicht atypische pathogene Bakterien der oberen Atemwege oder damit infizierte Patienten oder solche, die im Verdacht stehen, mit diesen Organismen infiziert zu sein, zur Anwendung der Erfindung auswählen, wobei die bei den erfindungsgemäßen Verfahren nützlichen Bakterien die hierin beschriebenen sind.
Außerdem stellt die Erfindung die Verwendung einer Gemifloxacin-Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung einer bakteriellen Infektion der oberen Atemwege durch atypische pathogene Bakterien bereit, umfassend den Schritt der Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer eine Gemifloxacin-Verbindung umfassenden Zusammensetzung an einen Säuger, vorzugsweise an einen Menschen, der im Verdacht steht oder der Gefahr läuft, eine Infektion mit den wie oben beschriebenen pathogenen Bakterien der oberen Atemwege zu haben.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Aufgabe stellt ein Verfahren bereit, worin die atypischen Bakterien der oberen Atemwege aus der Gruppe bestehend aus einem Mitglied der Gattung Legionella, einem L. pneumophila-Stamm, Stämmen von L. pneumophila der Serogruppe 1, L. pneumophila der Serogruppe 2, L. pneumophila der Serogruppe 3, L. pneumophila der Serogruppe 4, L. pneumophila der Serogruppe 5, L. pneumophila der Serogruppe 6, L. pneumophila der Serogruppe 7, L. pneumophila der Serogruppe 8, einem L. dumoffii-Stamm, einem L. longbeacheae-Stamm, einem L. micdadei-Stamm, einem L. oakridgensis-Stamm, einem L. feelei-Stamm, einem L. anisa-Stamm, einem L. sainthelensi-Stamm, einem L. bozemanii-Stamm, einem L. wadsworthii-Stamm, einem L. jordanis-Stamm und einem L. gormanii-Stamm ausgewählt sind. Der Fachmann kann diese wie hierin bereitgestellten Organismen sowohl identifizieren als auch weitere ihm bekannte Verfahren verwenden, wie zum Beispiel MIC-Tests.
(B) VERFAHREN ZUR VERWENDUNG VON FLUORCHINOLONEN GEGEN MACOPLASMA-BAKTERIEN
Die vorliegende Erfindung stellt neben weiteren Dingen Verfahren zur Verwendung einer eine Gemifloxacin-Verbindung enthaltenden Zusammensetzung gegen eine Auswahl von pathogenen Bakterien bereit.

Diese Erfindung beruht zum Teil auf Analysen, die die in vitro-Aktivität einer Gemifloxacin-Verbindung sowie weiterer neuer Chinolone und Makrolide unter Verwendung von klinischen Isolaten nach wenigen Passagen und Stammtypen von Mycoplasma-Spezies bewerten, die üblicherweise in den Atemwegen oder dem Urogenitaltrakt von Menschen gefunden werden. Die in den Analysen verwendeten Organismen beinhalten Mycoplasma pneumoniae (MPN), M. hominis (Mh), M. fermentans (Mf), M. genitalium (Mg), M. penetrans (Mp) und Ureaplasma urealyticum (Uu). Die minimal inhibitorischen Konzentrationen (MICs) wurden unter Verwendung des Microbroth-Verdünnungsverfahrens bestimmt. Assays für Ureaplasma urealyticum wurden in 10B-Medium und alle anderen Macoplasma-Assays in SP4-Medium durchgeführt. Vergleichsmedikamente, die sowohl zum Vergleich mit Gemifloxacin dienten als auch bei den erfindungsgemäßen Verfahren nützlich sind, beinhalten Levofloxacin (Lev), Trovafloxacin (Tro), Grepafloxacin (Gre), Azithromycin (Azi), Clarithromycin (Cla), Tetracyclin (Tet) und Clindamycin (Cli). Die Ergebnisse dieser MIC-Assays sind in Tabelle 6 gezeigt. TABELLE 6

MIC90 (μl/ml)
Isolate (Nummer)	Gem	Lev	Tro	Grep	Azi	Clar	Tet	Clin
MPN (103)	0,125	0,5	0,25	0,125	≤ 0,008	≤ 0,008	0,25	-
Mh (49)	≤ 0,008	0,25	0,031	0,031	-	-	32	≤ 0,008
Mf (19)	≤ 0,008	0,031	0,016	0,016	2	64	0,063	0,031
Uu (99)	0,25	1	0,125	1	4	0,063	1	-

MICs für Mg (2)	0,063 0,063	1 0,5	0,063 0,063	0,125 0,125	≤ 0,008 ≤ 0,008	≤ 0,008 ≤ 0,008	0,125 0,63	0,25 0.25
MICs für Mp (1)	≤ 0,008	0,031	≤ 0,008	0,016	≤ 0,008	≤ 0,008	0,125	≤ 0,008

In Abhängigkeit von den getesteten Spezies erzielte Gemifloxacin unterschiedliche Ergebnisse im Vergleich zu den Makroliden. Gemifloxacin war in vitro im Vergleich zu Tetracyclin, Clindamycin und den anderen Chinolonen gleich oder stärker aktiv.
Die Erfindung stellt eine Verwendung zur Veränderung des Stoffwechsels pathogener Mycoplasma-Bakterien bereit. Der Fachmann kann leicht zur Ausübung der Erfindung pathogene Mycoplasma-Bakterien oder damit infizierte oder im Verdacht einer Infektion damit stehende Patienten auswählen. Alternativ sind bei den Verfahren der Erfindung nützliche Bakterien die hierin beschriebenen.
Außerdem stellt die Erfindung die Verwendung einer Gemifloxacin-Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung einer bakteriellen Infektion durch pathogene Mycoplasma-Bakterien bereit, umfassend den Schritt der Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer eine Gemifloxacin-Verbindung umfassenden Zusammensetzung an einen Säuger, vorzugsweise an einen Menschen, der im Verdacht steht oder der Gefahr läuft, eine Infektion mit pathogenen Mycoplasma-Bakterien zu haben.
Während eine bevorzugte Aufgabe der Erfindung ein Verfahren bereitstellt, worin die pathogenen Mycoplasma-Bakterien aus der Gruppe bestehend aus Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, M. fermentans, M. genitalium, M. penetrans und Ureaplasma urealyticum ausgewählt sind, können auch weitere pathogene Mycoplasma-Bakterien in diese Verfahren eingeschlossen werden.
Der Fachmann kann sowohl diese hierin bereitgestellten Organismen identifizieren als auch weitere ihm bekannte Verfahren verwenden, wie zum Beispiel MIC-Tests.
Der Schritt des in Kontaktbringens bei jeder Verwendung der Erfindung kann auf viele für den Fachmann leicht ersichtliche Arten durchgeführt werden. Der Schritt des in Kontaktbringens einer eine Gemifloxacin-Verbindung umfassenden Zusammensetzung mit einem eine solche Zusammensetzung benötigendem menschlichen Patienten oder direkt mit Bakterien in Kulturmedium oder Puffer ist jedoch als Maßnahme bevorzugt.
Zum Beispiel können die eine Gemifloxacin-Verbindung umfassenden Zusammensetzungen, vorzugsweise pharmazeutischen Zusammensetzungen, beim in Kontaktbringen mit einem menschlichen Patienten oder mit den Bakterien in einem menschlichen Patienten oder in vitro, insbesondere bei allen Verfahren der Erfindung auf jede wirksame, geeignete Art verabreicht werden, was zum Beispiel die Verabreichung unter anderem auf topischem, oralem, analem, vaginalem, intravenösem, intraperitonealem, intramuskulärem, subkutanem, intranasalem oder intradermalem Wege beinhaltet.
Es ist ebenfalls bevorzugt, dass diese Zusammensetzungen bei jeder Verwendung der Erfindung in Kombination mit einem nicht-sterilen oder sterilen Träger oder Trägern zur Verwendung mit Zellen, Geweben oder Organismen eingesetzt werden, beispielsweise mit einem pharmazeutischen, zur Verabreichung an einen Patienten geeigneten Träger. Solche Zusammensetzungen umfassen zum Beispiel einen Zusatzstoff zum Medium oder eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, einer Gemifloxacin-Verbindung und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff. Solche Träger können Kochsalzlösung, gepufferte Kochsalzlösung, Dextrose, Wasser, Glycerin, Ethanol und Kombinationen davon beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein. Die Formulierungen sollten zum Verabreichungsweg passen.
Gemifloxacin-Verbindungen und Zusammensetzungen für endungsgemäße Verwendungen können für alle Verwendungen der Erfindung allein oder zusammen mit weiteren Verbindungen, wie Verbindungen zur Hemmung der bakteriellen Pumpen zum Auspumpen von Antibiotika oder antibiotischer Verbindungen, insbesondere Nicht-Chinolon-Verbindungen, z. B. antibiotischen Verbindungen vom Beta-Lactam-Typ, eingesetzt werden.
Bei der Therapie oder zur Prophylaxe wird der Wirkstoff der erfindungsgemäßen Verwendung einem Patienten vorzugsweise als injizierbare Zusammensetzung, z. B. als sterile, wässrige, vorzugsweise isotonische, Dispersion verabreicht.
Alternativ können die Gemifloxacin-Verbindungen oder -Zusammensetzungen bei jeder Verwendung der Erfindung zur topischen Anwendung in Form von Salben, Cremes, Lotionen, Augensalben, Augentropfen, Ohrentropfen, Mundspülung, als getränktes Verbands- und Nahtmaterial und als Aerosol zubereitet werden und sie können geeignete konventionelle Zusatzstoffe, einschließlich zum Beispiel Konservierungsstoffe, Lösungsmittel zur Erleichterung des Eindringens des Arzneimittels und Weichmacher in Salben und Cremes enthalten. Solche topischen Formulierungen können ebenfalls mit diesen verträgliche konventionelle Träger, zum Beispiel Creme- oder Salbengrundlagen, und Ethanol oder Oleylalkohol bei Lotionen enthalten. Solche Träger können zwischen etwa 1 bis etwa 98 Gew.-% der Formulierungen ausmachen, üblicherweise werden sie bis zu 80 Gew.-% der Formulierung ausmachen.
Bei der Verabreichung an Säuger und insbesondere Menschen wird erwartet, dass die antibakteriell wirksame Menge ein Tagesdosisniveau des Wirkstoffs von 0,001 mg/kg bis 10 mg/kg, typischerweise etwa 0,1 mg/kg bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 mg/kg ausmacht. Ein Arzt wird auf jeden Fall eine effektive Dosis festlegen, die für einen Patienten am besten geeignet ist und diese wird in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall. Es kann natürlich Einzelbeispiele geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche angezeigt sind und diese liegen im Schutzumfang der Erfindung. Es ist bevorzugt, dass die Dosis zur Veränderung des Stoffwechsels der Bakterien in der Weise ausgewählt wird, dass das Wachstum der Bakterien inhibiert oder zum Stillstand gebracht wird oder die Bakterien abgetötet werden. Der Fachmann kann diese wie hierin bereitgestellte Menge ebenso identifizieren wie er auch andere ihm bekannte Verfahren anwenden kann, z. B. die Anwendung von MIC-Tests.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt für den Schritt des in Kontaktbringens bei den Verwendungen bereit, dass weiterhin das Einbringen einer Verweilvorrichtung in einen Patienten umfasst ist. Verweilvorrichtungen beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, chirurgische Implantate, prothetische Vorrichtungen und Katheter, d. h. Vorrichtungen, die in den Körper des Patienten eingebracht werden und für einen längeren Zeitraum dort verbleiben. Solche Vorrichtungen beinhalten zum Beispiel künstliche Gelenke, Herzklappen, Schrittmacher, vaskuläre Implantate, Cerebrospinalflüssigkeitsshunts, Harnblasenkatheter und Katheter für die fortdauernde ambulante Peritonealdialyse (CAPD).
Eine Gemifloxacin-Verbindung oder eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann kurz vor dem Einsetzen einer Verweilvorrichtung durch Injektion verabreicht werden, um eine systemische Wirkung gegen ein Bakterium der Erfindung zu erzielen. Die Behandlung kann nach einem chirurgischen Eingriff während der Verweilzeit der Vorrichtung im Körper fortgesetzt werden. Zusätzlich sollte die Zusammensetzung ebenfalls zur Ausdehnung der perioperativen Abdeckung bei jeder chirurgischen Maßnahme zur Verhütung bakterieller Wundinfektionen verwendet werden.
Zusätzlich zu der oben beschriebenen Therapie können eine Gemifloxacin-Verbindung oder -Zusammensetzung bei den erfindungsgemäßen Verfahren allgemein als Wundbehandlungsmittel zur Verhütung der Adhäsion von Bakterien an im Wundgewebe exponierte Matrixproteine und zur prophylaktischen Verwendung bei einer Zahnbehandlung als Alternative zu oder in Verbindung mit antibiotischer Prophylaxe verwendet werden.
Alternativ kann eine erfindungsgemäße Gemifloxacin-Verbindung oder -Zusammensetzung verwendet werden, um eine Verweilvorrichtung unmittelbar vor deren Einsetzen damit zu benetzen. Der Wirkstoff wird zur Benetzung von Wunden oder Verweilvorrichtungen vorzugsweise in einer Konzentrationen von 1 μg/ml bis 10 mg/ml vorliegen.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beinhalten u. a. Verwendungen, worin die Zusammensetzung Gemifloxacin oder pharmazeutisch annehmbare Derivate davon umfasst.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele beschrieben. Die Beispiele werden lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung durch Bezugnahme auf spezielle Ausführungsformen bereitgestellt.
Alle Beispiele werden unter Verwendung von Standardtechniken durchgeführt, die gut bekannt und für den Fachmann Routine sind, außer wenn es in anderer Weise im Detail beschrieben ist.
Alle angegebenen Mengenanteile in den folgenden Beispielen sind, soweit nicht anders angegeben, Gewichtsangaben.
Beispiel 1: Bakterienstämme
Eine Auswahl von Legionella wurde aus den Atemwegen oder Umweltquellen isoliert. Die Identifizierung der Organismen erfolgte durch dem Fachmann bekannte Standardverfahren (s. zum Beispiel Washington, C. W. Jr. Legionella. In: Murray et al., Hrsg. Manual of Clinical Microbiology, 6te Ausgabe, American Society of Microbiology 1995, 533–544).
Beispiel 2: Empfindlichkeits-Test
MICs für Legionella-Stämme wurden durch das Standardverfahren der zweifachen Agarverdünnung unter Verwendung von gepuffertem Hefeextrakt-Agar (nachfolgend BYE) bestimmt (National Committee for Clinical Laboratory Standards: Methods for antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, approved standards M 7-A4. National Committee for Laboratory Standards, Villanova, PA, 1997).
Mit einem Inokulum mit einer Endkonzentration von etwa 10⁴ Kolonien bildenden Einheiten (hier CFU) wurde jeweils Doppelverdünnungen der Antibiotika (0,004–256 mg/l) enthaltendes BYE angeimpft. Die Kulturschalen wurden bei 35°C während 48 h inkubiert. Ein MIC wurde als die niedrigste Konzentration an Antibiotikum definiert, bei der sichtbares Wachstum vollständig inhibiert war. Stämme von Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 und L. pneumophila ATCC 33152 wurden als Kontrollen eingeschlossen.
Beispiel 3: Bestimmung der PAE
Das in vitro-Verfahren unter Verwendung der Nährmediums-Technik (Craig, W. A., Antibiotics in laboratory medicine. Williams & Wilkins 1986: 515–536) wurde zur Bestimmung der PAE mit gepuffertem Hefeextrakt (BYE) verwendet. Jeder Stamm aus Beispiel 1 wurde einer das Vierfache der MIC betragenden antimikrobiellen Konzentration exponiert. Frisches Inokulum (1 ml, Endkonzentration von 10⁶–10⁷ CFU/ml) wurde zu 9 ml mit antimikrobiellem Wirkstoff angesetztem Medium und zu 9 ml arzneimittelfreiem Kontrollmedium gegeben und bei 37°C während 1 bis 2 h inkubiert. Der antimikrobielle Wirkstoff wurde durch drei aufeinander folgende Zentrifugationen bei 1200 g während 10 min entfernt. Auszählungen der CFU/ml wurde bei allen Kulturen zum Zeitpunkt Null, vor und nach dem Waschen und nach jeweils 1 h durchgeführt, bis sich eine Trübung entwickelte. Die Auszählung von CFU/ml wurde grafisch aufgetragen und die Dauer der PAE wurde durch die Gleichung PAE = T – Cberechnet, worin T die für den Anstieg der CFU-Anzahl in der Testkultur um 1 log₁₀ über die unmittelbar nach Arzneimittelentfernung beobachtete Anzahl benötigte Zeit ist und C die bei der unbehandelten Kontrollkultur für den Anstieg der Anzahl um 1 log₁₀ über die unmittelbar nach Abschluss desselben, bei der Testkultur zur Arzneimittelentfernung verwendeten Verfahrens beobachtete Anzahl benötigte Zeit ist.

Claims

Verwendung von Gemifloxacin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung einer antibakteriell wirksamen Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer bakteriellen Infektion durch pathogene Mycoplasma-Bakterien bei einem Säuger, bei dem der Verdacht oder die Gefahr besteht, eine Infektion durch ein pathogenes Mycoplasma-Bakterium zu haben.
Verwendung von Gemifloxacin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung einer antibakteriell wirksamen Arzneimittelzusammensetzung zum Abtöten oder zur Wachstumshemmung von pathogenen Mycoplasma-Bakterien bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das pathogene Mycoplasma-Bakterium aus der Gruppe bestehend aus Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, M. fermentans, M. genitalium, M. penetrans und Ureaplasma urealyticum ausgewählt ist.
Verwendung von Gemifloxacin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung einer antibakteriell wirksamen Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer bakteriellen Infektion durch atypische, für die oberen Atemwege pathogene Bakterien bei einem Säuger, bei dem der Verdacht oder die Gefahr besteht, eine Infektion durch atypische, für die oberen Atemwege pathogene Bakterien zu haben, worin die Bakterien zur Gattung Legionella gehören.
Verwendung von Gemifloxacin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung einer antibakteriell wirksamen Arzneimittelzusammensetzung zum Abtöten und zur Wachstumshemmung von atypischen, für die oberen Atemwege bei einem Säuger pathogenen Bakterien, worin die Bakterien zur Gattung Legionella gehören.
Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, worin die Bakterien von einem Legionella pneumophila-Stamm abstammen.
Verwendung nach Anspruch 6, worin die Bakterien aus der Gruppe bestehend aus L. pneumophila Serogruppe 1, L. pneumophila Serogruppe 2, L. pneumophila Serogruppe 3, L. pneumophila Serogruppe 4, L. pneumophila Serogruppe 5, L. pneumophila Serogruppe 6, L. pneumophila Serogruppe 7 und L. pneumophila Serogruppe 8 ausgewählt sind.
Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, worin die Bakterien aus der Gruppe bestehend aus einem L. dumoffii-Stamm, einem L. longbeacheae-Stamm, einem L. micdadei-Stamm, einem L. oakridgensis-Stamm, einem L. feelei-Stamm, einem L. anisa-Stamm, einem L. sainthelensi-Stamm, einem L. bozemanii-Stamm, einem L. wadsworthii-Stamm, einem L. jordanis-Stamm und einem L. gormanii-Stamm ausgewählt sind.
Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, worin die Arzneimittelzusammensetzung zur einmal täglichen Verabreichung an einem Säuger bestimmt ist.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin der Säuger ein Mensch ist.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Gemifloxacin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon Gemifloxacinmesylat oder ein Hydrat davon ist.
Verwendung nach Anspruch 11, worin das Gemifloxacinmesylat oder das Hydrat davon Gemifloxacinmesylatsesquihydrat ist.