ITMI991997A1 - Uso di compositi di fluorochinolone contro batteri dell'apparato respiratorio - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda, in parte, l'uso di antibiotici di chinolone, particolarmente un composto di gemifloxacina contro batteri dell'apparato respiratorio, quali Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae, specialmente Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae .
La presente invenzione riguarda altresì nuovi metodi classificati di utilizzazione dei suddetti composti .
Campo dell'invenzione
I chinoioni si sono dimostrati essere efficaci a vari livelli verso una serie di patogeni batterici. Comunque, poiché le malattie causate da questi patogeni sono in aumento, c'è la necessità di composti antimicrobici che siano più efficaci rispetto al presente gruppo di chinoioni.
II mesilato di gemifloxacina (SB-265805) è un nuovo fluorochinolone utile come un potente agente antibatterico. I composti di gemifloxacina sono descritti in dettaglio nella domanda di brevetto internazionale PCT/KR98/00051 pubblicata con il numero di pubblicazione WO 98/42705. La domanda di brevetto europeo EP 688772 descrive nuovi derivati di acido carbossilico di chinolina naftiridina, includendo {R,S)-7-(3-amminometil-4-metossiimminopirrolidin-lil)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-osso-l,4-diidro-l,8-naftaridina-3-acido carbossilico anidro di formula I
La domanda PCT/KR98/00051 descrive (R,S)-7-(3-amminometil-4-sin-metossiimmino-pirrolidin-l-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-osso-1,4-diidro-1,8-naftiridina-3-acido carbossilico metansolfonato e suoi idrati incluso il sesquiidrato.
In questa domanda viene messa a disposizione una scoperta significativa effettuata utilizzando un composto di gemifloxacina contro patogeni dell'apparato respiratorio la quale dimostra che l'attività del composto di gemifloxacina utilizzato era superiore ad un numero di chinoioni come quivi descritto in maggiore dettaglio.
I composti di gemifloxacina sono composti preziosi per il trattamento di indicazioni cliniche causate da una serie di patogeni dell'apparato respiratorio, includendo quelli resistenti alla terapia orale abituale, in tal modo colmando una necessità medica non incontrata.
Sommario dell'invenzione
Un oggetto dell'invenzione è l'uso di un composto di gemifloxacina o di un suo derivato per la preparazione di una composizione per il trattamento o la prevenzione di infezioni batteriche da parte di batteri patogeni dell'apparato respiratorio in un mammifero sospettato di avere o di essere a rischio di avere una infezione con batteri patogeni dell 'apparato respiratorio.
Un ulteriore oggetto dell'invenzione è un metodo per la modulazione del metabolismo di batteri patogeni dell'apparato respiratorio comprendente la fase di mettere in contatto batteri patogeni dell'apparato respiratorio con una quantità efficace dal punto di vista antibatterico di una composizione comprendente un chinolone, particolarmente un composto di gemif loxacina, o un suo derivato efficace dal punto di vista antibatterico.
Un ulteriore oggetto dell'invenzione è un metodo in cui detti batteri patogeni dell'apparato respiratorio sono scelti dal gruppo che consiste di: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalìs, Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae.
L'invenzione mette a disposizione inoltre un metodo per il trattamento o la prevenzione di una infezione batterica da parte di batteri patogeni dell'apparato respiratorio comprendente la fase di somministrare una quantità efficace dal punto di vista antibatterico di una composizione comprendente un chinolone, in particolar modo un composto di gemifloxacina ad un mammifero sospettato di avere o di essere a rischio di avere una infezione con batteri patogeni dell'apparato respiratorio.
Viene messo a disposizione un metodo preferito in cui detta modulazione del metabolismo consiste nell'inibire la crescita di detti batteri o nell 'uccidere detti batteri.
Viene messo a disposizione un ulteriore metodo preferito in cui la messa in contatto di detto batterio comprende la fase ulteriore di introdurre detta composizione in un mammifero, in particolar modo in un essere umano.
L'invenzione mette a disposizione ulteriori metodi preferiti in cui detti batteri sono scelti dal gruppo che consiste di Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophìlus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae.
Vari cambiamenti e modifiche che rientrano nello spirito e nell'ambito dell'invenzione descritta diverranno prontamente apparenti a quelle persone esperte nell'arte dalla lettura delle seguenti descrizioni e dalla lettura delle altre parti della presente divulgazione.
Descrizione dell'invenzione
La presente invenzione mette a disposizione, tra l'altro, metodi per l'utilizzazione di una composizione comprendente un chinolone, particolarmente un composto di gemifloxacina contro batteri patogeni dell'apparato respiratorio.
Con "composto(i) di gemifloxacina" s'intende un composto avente attività antibatterica descritta nella domanda di brevetto PCT/KR98/00051 pubblicata con il numero di pubblicazione WO 98/42705 in data 1 ottobre 1998, o nella domanda di brevetto EP688772, e queste domande sono qui incluse come riferimento.
Questa invenzione è stata basata, in parte, su analisi di valutazione dell'attività comparativa di gemifloxacina contro vari patogeni dell'apparato respiratorio. Un obiettivo di queste analisi è stato quello di determinare i MIC90 di gemifloxacina e di farmaci di confronto verso ceppi di Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis , Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae.
La gemifloxacina è stata confrontata con ciprofloxacina, levofloxacina, moxif loxacina, sparfloxacina, trovailoxacina, e cefuroxima contro 450 patogeni dell'apparato respiratorio {GEM = gemifloxacina, CIP = ciprofloxacina, CLI clinailoxacina, LEV = levofloxacina, MOX moxifloxacina, SPA = sparfloxacina, TRO trovailoxacina, CEF = cefuroxima).
Utilizzando la metologia di riferimento NCCLS di microdiluizione del brodo, sono stati testati 100 ceppi di Streptococcus pneumoniae {18 resistenti alla penicillina, 16 intermedi alla penicillina, 20 sensibili alla penicillina, 30 resistenti alla eritromicina, 16 resistenti al multi-farmaco), 100 Streptococcus pyogenes (60 resistenti alla eritromicina, 20 resistenti al multi-farmaco, 20 interamente sensibili), 100 Haemophilus influenzae {20 positivi alla lattamasi), 50 Moraxella catarrhalis (37 positivi alla lattamasi), 50 Staphilococcus aureus (20 positivi alla lattamasi, 10 resistenti alla eritromicina) e 50 Klebsiella pneumoniae (20 positivi alla lattamasi a spettro esteso).
I MIC90 di gemifloxacina e dei farmaci di confronto sono elencati nelle tabelle 1-6.
La gemifloxacina è 4-64 volte più efficace rispetto all'efficacia di tutti gli agenti di confronto verso S. pneumoniae. L'attività di gemifloxacina verso S. pyogenes è 2-32 volte più elevata rispetto a quella degli altri fluorochinoloni testati. La gemifloxacina e la clinafloxacina hanno un'attività superiore rispetto agli altri farmaci del test verso H. influenzae e M. catarrhalis. Il nuovo fluorochinolone mostra la più bassa MIC90 verso S.
aureus e K. Pneumoniae. Questi risultati indicano un ruolo per la gemifloxacina nel trattamento delle infezioni dell'apparato respiratorio acquisite dalla collettività.
La resistenza batterica agli antimicrobici, se ad ampio raggio, può tradursi nel fallimento del trattamento per ogni tipo di infezione. La comparsa di un nuovo farmaco è perciò colta con grandi aspettative, in modo particolare se la nuova molecola mostra entrambi uno spettro rilevante di attività antibatterica e l'abilità di sopraffare la resistenza.
L'incremento in tutto 'il mondo del numero di patogeni dell'apparato respiratorio resistenti agli antimicrobici documentato negli anni più recenti ha reso cruciale lo sviluppo di farmaci più efficaci per il trattamento di questi microorganismi.
La gemifloxacina è un agente antibatterico chinolone avente un sostituente pirrolidone (amminometil) derivatizzato con ossiimmina alla posizione C-7. Questo composto possiede un'attività battericida ad ampio spettro verso specie Gram positive e Gram negative, aerobiche e anaerobiche ed è sotto indagine nelle prove cliniche della fase II I1,2 Poiché l'incidenza della resistenza batterica è dettata dai modelli d'uso antimicrobico e quest'ultimo è noto variare ampiamente in diversi ambienti geografici, è importante esplorare l'efficacia di ogni composto di nuovo sviluppo per stabilire la sua utilità nelle varie nicchie ambientali.
A tal fine, la gemifloxacina è stata provata contro 450 patogeni dell'apparato respiratorio recentemente isolati.
Sono stati studiati i seguenti microorganismi: 100 Streptococcus pneumoniae {18 resistenti alla penicillina, 16 intermedi alla penicillina, 20 sensibili alla penicillina, 30 resistenti alla eritromicina e 16 ceppi resistenti multipli ai farmaci), 100 Streptococcus pyogenes {60 resistenti alla eritromicina, 20 resistenti multipli ai farmaci e 20 ceppi interamente sensibili), 100 Haemophilus influenzae (20 ceppi che producono lattamasi), 50 Moraxella catarrhalis (37 ceppi che producono lattamasi), 50 Staphllococcus aureus (20 produttori di lattamasi e 10 ceppi resistenti alla eritromicina) e 50 Klebsiella pneumoniae (20 ceppi a spettro esteso che producono lattamasi).
L'attività di gemifloxacina è stata confrontata con quella di ciprofloxacina, clinafloxacina, levofloxacina moxi f1oxacina sparfloxacina trovafloxacina e cefuroxima utilizzando la metodologia di riferimento NCCLS di microdiluizione del brodo.<3 >Le sensibilità in vitro di gemifloxacina e dei farmaci di confronto verso 100 ceppi di S. pneumoniae sono riportati in tabella 1. La gemifloxacina è il più potente antimicrobico tra quelli studiati (MIC90 0,03 g/ml) . La clinafloxacina e la trovafloxacina hanno mostrato avere lo stesso MIC90 (0,12 g/ml), mentre moxifloxacina, spariloxacina e levofloxacina hanno mostrato avere MICS0 di 0,25, 0,5 e 1 g/ml rispettivamente. La ciprofloxacina e la cefuroxima hanno il più alto MIC90 (2 g/ml). Quando i ceppi di S. pneumoniae vengono presi in considerazione secondo il loro livello di sensibilità alla penicillina, la gemifloxacina è di nuovo il farmaco testato più efficace contro i microrganismi intermedi alla penicillina e resistenti alla penicillina.
La gemifloxacina e la cefuroxima hanno attività confrontabili contro S. pneumoniae sensibile alla penicillina (MICS0 di 0,03 e 0,015 g/ml, rispettivamente). La stessa cosa si verifica anche quando vengono presi in considerazione pneumococci resistenti a macrolide: la gemifloxacina presenta il più basso MIC90.
I valori di MIC della gemifloxacina e di altri farmaci verso 100 ceppi di S. pyogenes sono elencati nella tabella 2. La gemifloxacina (MIC90 0,03 g/ml) e la cefuroxima (MIC90 0,015 g/ml) hanno mostrato possedere i più bassi valori di MIC90, seguiti dalla clinafloxacina (0,06 g/ml), moxiflocacina e trovafloxacina (0,25 g/ml), levofloxacina e ciprofloxacina (0,5 g/ml) e sparfloxacina (1 g/ml). La gemifloxacina e la cefuroxima sono i farmaci più efficaci verso S. pyogenes indipendentemente dal meccanismo di resistenza al macrolide posseduto dai batteri .
La tabella 3 riporta le attività dei farmaci verso 100 ceppi di H. influenzae.
La gemifloxacina e la clinafloxacina si sono dimostrati essere i farmaci testati più efficaci (MIC90 0,00075 g/ml). Ciprofloxacina, sparfloxacina e levofloxacina hanno mostrato possedere una buona attività (MICS0 0,03 g/ml). Trovafloxacina e moxifloxacina hanno mostrato avere un MIC90 di 0,06 g/ml. La cefuroxima è stata il farmaco meno potente (MIC90 1 g/ml).
Tabella 1 - Valori di MIC di gemifloxacina e farmaci
Clinafloxacina 0,015-0,12 0,06 0,12 Moxifloxacina 0,06-0,25 0,25 0,25 Levofloxacina 0,25-1 1 1 Cefuroxima 0,0075-0,015 0,015 0,015
Streptococcus pneumomae
(resistente alla
penicillina) (n > 18)
Gemifloxacina 0,0075-0,06 0,0075 0,06 Ciprofloxacina 0,5-8 0,5 8 Trovailoxacina 0,06-0,25 0,12 0,12 Sparfloxacina 0,25-1 0,5 1 Clinafloxacina 0,06-0,25 0,12 0,25 Moxifloxacina 0,03-0,12 0,06 0,12 Levof1oxacina 0,5-2 0,5 1 Cefuroxima 2-8 2 8
Streptococcus pneumomae
(intermedio alla
penicillina) (n 16)
Gemifloxacina 0,0075-0,03 0,015 0,015 Ciprofloxacina 0,5-2 1 1 Trovafloxacina 0,06-0,12 0,12 0,12 Sparfloxacina 0,5-1 0,5 0,5 Clinafloxacina 0,06-0,12 0,12 0,12 Moxif1oxacina 0,06 0,06 0,06 Levofloxacina 0,5-1 1 1 Cefuroxima 0,12-8 2 2
Streptococcus pneumoniae
(resistente multiplo
ai farmaci)* (n 16) ;Gemifloxacina 0,0075-0,03 0,015 0,03 Ciprofloxacina 0,5-4 1 2 Trovafloxacina 0,06-0,12 0,06 0,12 Sparfloxacina 0,12-0,5 0,5 0,5 Clinafloxacina 0,06-0,12 0,12 0,12 Moxif1oxacina 0,06-0,25 0,06 0,12 Levof1oxacina 0,5-1 1 1 Cefuroxima 0,015-0,25 0,03 0,03 ;;Streptococcus pneumoniae ;(fenotipo MLSB resistente ;alla eritromicina) ;(n = 16) ;Gemifloxacina 0,0075-0,03 0,03 0,015 Ciprofloxacina 1-2 ;Trovafloxacina 0,06-0,12 0,06 0,12 Sparfloxacina 0,12-0,5 0,25 0,25 ;Clinafloxacina 0,03-0,12 0,06 0,12 ;Moxifloxacina 0,12-0,25 0,25 0,25 ;Levofloxacina 0,5-2 1 1 ;Cefuroxima 0,015-0,5 0,015 0,03 ;;Streptococcus pneumoniae ;(fenotipo M resistente ;alla eritromicina) ;(n = 16) ;Gemifloxacina 0,015-0,05 0,015 0,03 ;Ciprofloxacina 1-2 1 2 ;Trovafloxacina 0,06-0,12 0,06 0,12 ;Sparf1oxacina 0,25 0,25 0,25 ;CIinafloxacina 0,03-0,12 0,06 0,12 ;Moxif1oxacina 0,12-0,25 0,25 0,25 ;Levofloxacina 1-2 1 1 ;Cefuroxima 0,0075-0,12 0,015 0,12 ;;resistente multiplo ai farmaci = resistente simultaneamente alla eritromicina, co-trimossazolo, tetraciclina e cloramfenicolo. ;Tabella 2 - Valori di MIC di gemifloxacina e farmaci di confronto verso 100 ceppi di S. pyogenes. ; ;
Moxifloxacina 0,12-0,25 0,25 0,25 Levofloxacina 0,25-1 0,25 0,25 Cefuroxima 0,00375-0,015 0,00375 0,015 Streptococcus pyogenes ;(fenotipo M resistente alla ;eritromicina) ;(n = 20) ;Gemifloxacina 0,00375-0,03 0,015 0,015 Ciprofloxacina 0,12-0,5 0,25 0,5 Trovafloxacina 0,06-0,5 0,12 0,12 Sparfloxacina 0,25-1 0,5 0,5 Clinafloxacina 0,015-0,06 0,03 0,06 Moxif1oxacina 0,06-0,25 0,12 0,25 Levofloxacina 0,06-1 0,5 0,5 Cefuroxima 0,00375-0,015 0,00375 0,015 Streptococcus pyogenes ;(fenotipo I resistente alla ;eritromicina [MLSB]) ;(n = 20) ;Gemif1oxacina 0,00375-0,06 0,015 0,03 Ciprofloxacina 0,12-2 0,25 0,5 Trovaf1oxacina 0,06-0,5 0,12 0,5 Sparfloxacina 0,06-1 0,5 0,5 Clinafloxacina 0,03-0,06 0,06 0,06 Moxifloxacina 0,06-0,5 0,25 0,25 Levofloxacina 0,25-2 0,25 0,25 Cefuroxima 0,00375-0,015 0,00375 0,015 Streptococcus pyogenes ;{totalmente sensibile) ;(n = 20) ;Gemif1oxacina 0,0075-0,03 0,015 0,03 Ciprofloxacina 0,12-2 0,25 0,5 Trovailoxacina 0,06-1 0,12 0,25 Sparf1oxacina 0,25-1 0,5 1 Clinafloxacina 0,03-0,12 0,03 0,06 Moxif1oxacina 0,06-0,25 0,12 0,25 Levof1oxacina 0,25-2 0,5 0,5 Cefuroxima 0,0075-0,015 0,0075 0,015 Streptococcus pyogenes ;(resistente multiplo ;ai farmaci)*
(n = 20)
Gemifloxacina 0,0075-0,015 0,015 0,03 Ciprofloxacina 0,25-1 0,5 0,5 Trovafloxacina 0,12-0,25 0,12 0,25 Spariloxacina 0,25-1 1 1 Clinafloxacina 0,03-0,06 0,03 0,06 Moxifloxacina 0,06-0,12 0,12 0,12 Levo floxacina 0,25-1 0,5 0,5 Cefuroxima 0,0075-0,015 0,0075 0,015 ♦Resistente miltiplo ai farmaci = resistente simultaneamente all'eritromicina, alla clindamicina ed alla tetraciclina
Tabella 3 - Valori di MIC di gemifloxacina e farmaci di confronto verso 100 ceppi di H. influenzae.
Microrganismo e MIC (g/ml) antimicrobico _ _
Intervallo MICS0 MICS0
Haémophilus influenzae
(n = 100)
Gemifloxacina 0,0075-0,06 0,0075 0,00075 Ciprofloxacina 0,0075-0,5 0,00075 0,015 Trovaf1oxacina 0,0075-0,25 0,00075 0,06 Sparfloxacina 0,0075-0,25 0,015 0,03 Clinafloxacina 0,0075-0,06 0,00075 0,00075 Moxif1oxacina 0,0075-0,12 0,03 0,06 Levofioxacina 0,0075-0,5 0,015 0,03 Cefuroxima 0,12-4 0,5 1 Haémophilus uenzae
(negativo alla lattamasi)
(n » 80)
Gemi f1oxacina 0,0075-0,015 0,0075 0,0075 Ciprof loxacina 0,0075-0,5 0,0075 0,015 Trovaf loxacina 0,0075-0,25 0,0075 0,015 Spar floxacina 0,0075-0,25 0,015 0,25 Clinaf loxacina 0,0075-0,06 0,0075 0,0075 Moxifloxacina 0,0075-0,06 0,03 0,06 Levo f1oxacina 0,0075-0,5 0,015 0,015 Cefuroxima 0,25-1 0,5 1 Haemophilus influenzae
(positivo alla lattamasi)
(n = 20)
Gemif loxacina 0,0075-0,06 0, 0075 0,0015 Ciprof loxacina 0,0075-0,015 0,0075 0,015 Trovaf loxacina 0,0075-0,06 0,0075 0,06 Sparii oxacina 0,0075-0,12 0,015 0,03 Clinaf loxacina 0,0075-0,25 0,0075 0,0075 Moxi f1oxacina 0,0075-0,06 0,015 0,015 Levof 1oxacina 0,0075-0, 03 0,015 0,03 Cefuroxima 0,12-4 0,5 1
Tabella 4 - Valori di MIC di gemifloxacina e farmaci di confronto verso 50 ceppi di M. catarrhalis.
Sparfloxacina 0,06-1 0,5 0,5 Clinaf1oxacina 0,06-0,25 0,12 0,25 Moxifloxacina 0,015-0,5 0,25 0,5 Levofloxacina 0,03-2 1 2 Cefuroxiraa 0,00375-0,25 0,25 0,25
Staphylococcus aureus
(negativo alla lattamasi)
(n = 20)
Gemifloxacina 0,06-0,12 0,12 0, 12 Ciprofloxacina 0,06-4 2 4 Trovafioxacina 0,00375-0,25 0,12 0 , 25 Sparfloxacina 0,06-1 0,5 0 , 5 Clinafloxacina 0,06-0,25 0,12 0 , 25 Moxifloxacina 0,06-0,5 0,25 0 , 5 Levofloxacina 0,03-2 2 2 Cefuroxima 0,0075-0,25 0,25 0 , 25 Staphylococcus aureus
(positivo alla lattamasi)
(n = 20)
Gemifioxacina 0,00375-0,12 0,12 0,123 Ciprofloxacina 0,5-8 4 4 Trovailoxacina 0,06-0,5 0,12 0,25
(n = 50)
Gemifloxacina 0,0075-1 0,03 0,025 Trovafloxacina 0,0075-0,5 0,06 0,5 Sparfloxacina 0,0075-1 0,06 0,5 CIinafloxacina 0,0075-1 0,015 1 Moxifloxacina 0,015-1 0,06 0,5 Ciprofloxacina 0,0075-1 0,12 0,5 Levofloxacina 0,15-1 0,06 0,5 Cefuroxima 0,25->128 2 128 Klebs iella pneumonlae
(positivo alla lattamasi a spettro esteso)
(n = 20)
Gemifloxacina 0,03-1 0,25 0,5 Trovafloxacina 0,06-0,5 0,5 0,5 Sparfloxacina 0,03-0,5 0,5 0,5 Clinafloxacina 0,0075-1 0,0075 1 Moxifloxacina 0,06-1 0,5 1 Ciprofloxacina 0,015-0,5 0,25 0,5 Levofloxacina 0,06-1 0,5 0,5 Cefuroxima 1->128 128 >128 Klebs iella pneumoniae
(negativo alla lattamasi a spettro esteso)
(n = 30)
Gemif loxacina 0,0075-0,12 0,015 0,06
Non ci sono state differenze significative negli intervalli di valori di MIC di tutti i fluorochinoloni testati contro ceppi positivi alla lattamasi nei confronti dei ceppi negativi alla lattamasi.
La gemifloxacina ha mostrato possedere un'attività verso M. catarrhalis (MIC90 0,015 g/ml) superiore a quella della ciprofloxacina (0,03 g/ml), sparf loxacina (0,03 g/ml), levofloxacina (0,03 g/ml), trova fioxacina (0,06 g/ml), moxifloxacina (0,06 g/ml) e cefuroxima (1 g/ml)e confrontabile con quella della clinafloxacina (0,015 g/ml). Non sono state osservate notevoli differenze in attività dopo avere raggruppato M. catarrhalis in base alla produzione di lattamasi. I valori di MIC della gemifloxacina e degli altri antimicrobici verso ceppi di S. aureus e K. Pneumoniae sensibili alla ossacillina sono elencati nelle tabelle 5 e 6. La gemifloxacina ha mostrato avere il più basso MIC90 verso questi microorganismi.
L'attività della gemifloxacina verso ceppi di S. pneumoniae è 4-64 volte maggiore rispetto a quella di tutti gli agenti di confronto di questo studio. L'efficacia della gemifloxacina verso ceppi di S. pyogenes è 2-32 volte più elevata rispetto a quella degli altri fluorochinoloni testati. La gemifloxacina e la clinailoxacina mostrano verso ceppi di H. influenzae e M. catarrhalis un'attività superiore rispetto agli agenti di confronto. La gemifloxacina possiede il più basso valore di MIC90 dei composti provati contro S. aureus e K. Pneumoniae. Questi risultati indicano un ruolo per la gemifloxacina nel trattamento di infezioni dell'apparato respiratorio acquisite dalla collettività.
Tutti gli studi sono stati condotti utilizzando tecniche standard, le quali sono ben note e di pratica abituale per l'esperto dell'arte, eccetto ove sono descritte in dettaglio. Tutte le parti e quantità esposte negli studi sono in peso, salvo ove indicato diversamente .
L'invenzione mette a disposizione un metodo per la modulazione del metabolismo di batteri patogeni dell'apparato respiratorio. Gli esperti dell'arte possono prontamente scegliere batteri patogeni dell'apparato respiratorio o pazienti infetti con o sospettati di essere infetti con questi microorganismi per mettere in pratica i metodi dell'invenzione. Alternativamente, i batteri utili nei metodi dell'invenzione possono essere quelli qui descritti.
La fase di messa in contatto in ognuno dei metodi dell'invenzione può essere realizzata in molti modi che saranno prontamente evidenti all 'esperto dell'arte. Comunque, è preferibile che la fase di messa in contatto consista nel mettere a disposizione una composizione comprendente un composto di gemifloxacina ad un paziente umano che necessita di tale composizione o direttamente a batteri nel mezzo di coltura o tampone.
Per esempio, quando si vuole mettere in contatto un paziente umano, o mettere in contatto detti batteri in un paziente umano o in vitro, le composizioni comprendenti un chinolone, in modo particolare un composto di gemifloxacina, preferibilmente composizioni farmaceutiche possono essere somministrate in ogni modo convenientemente efficace, includendo, per esempio, tra le altre vie la somministrazione topica, orale, anale, vaginale, intravenosa, intraperitoneale, intramuscolare, sottocutanea, intranasale o intradermale .
E' anche preferito che queste composizioni siano impiegate in combinazione con un veicolo sterile o non sterile o veicoli per l'uso con cellule, tessuti o organismi, quali un veicolo farmaceutico adatto per la somministrazione ad un soggetto. Tali composizioni comprendono, per esempio, un additivo o una quantità efficace dal punto di vista terapeutico di un composto dell'invenzione, un chinolone, preferibilmente un composto di gemifloxacina, e un veicolo farmaceuticamente accettabile o eccipiente.
Tali veicoli possono includere, ma non sono limitati ad essi, una soluzione salina, una soluzione salina tamponata, destrosio, acqua, glicerolo, etanolo e loro combinazioni. La formulazione dovrebbe adattarsi alla modalità di somministrazione.
I composti di chinolone, particolarmante i composti di gemifloxacina e composizioni dei metodi dell'invenzione possono essere impiegati da soli o in combinazione con altri composti, quali composti inibitori della pompa di efflusso batterica o composti antibiotici, particolarmente composti non-chinolone, per esempio composti antibiotici beta-lattame.
Nella terapia così come in profilassi, l'agente attivo di un metodo dell'invenzione è preferibilmente somministrato ad un individuo come una composizione iniettabile, per esempio come una dispersione acquosa sterile, preferibilmente isotonica.
Alternativamente , i composti di gemifloxacina o le composizioni nei metodi dell'invenzione possono essere formulati per applicazioni topiche per esempio nella forma di pomate, creme, lozioni, unguenti per gli occhi, gocce per gli occhi, gocce per le orecchie, colluttori, medicazioni impregnate e suture e aerosol, e possono contenere appropiati additivi convenzionali, includendo per esempio, conservanti, solventi per assistere la penetrazione del farmaco, ed emollienti in unguenti e creme. Tali formulazioni topiche possono anche contenere veicoli convenzionali compatibili, per esempio basi per crema o unguento, e etanolo o oleil alcool per le lozioni. Tali veicoli possono costituire da circa 1% a circa 98% in peso della formulazione, solitamente essi costituiranno fino a circa 80% in peso della formulazione.
Per la somministrazione ai mammiferi, e particolarmente agli esseri umani, è previsto che la quantità efficace dal punto di vista antibatterico sia un livello di dosaggio giornaliero dell'agente attivo da 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, solitamente intorno da 0,1 mg/kg a 1 mg/kg, preferibilmente circa 1 mg/kg. In ogni caso, un medico può determinare il dosaggio reale che risulta essere il più adatto per un individuo e potrà variarlo in relazione all'età, peso e risposta del particolare individuo. I suddetti dosaggi sono modelli del caso medio. Naturalmente, ci possono essere casi individuali dove sono meritori intervalli di dosaggio più elevati o più bassi, e tali intervalli sono compresi nell'ambito di questa invenzione. E' preferibile selezionare il dosaggio per modulare il metabolismo dei batteri in modo tale da inibire o arrestare la crescita di detti batteri o da uccidere detti batteri. L'esperto del settore può identificare questa quantità in accordo a quanto qui descritto o anche utilizzando altri metodi conosciuti nell'arte, per esempio mediante l'applicazione dei testi MIC.
Una ulteriore attuazione dell 'invenzione comprende per la fase di messa in contatto dei metodi ulteriormente la messa in contatto in un dispositivo permanente in un paziente.
I dispositivi permanenti includono, ma non sono limitati ad essi, impianti chirurgici, per esempio dispositivi protesici e cateteri, vale a dire dispositivi che vengono introdotti nel corpo di un individuo e restano in posizione per un periodo esteso. Tali dispositivi includono, per esempio, giunture artificiali, valvole cardiache, pacemakers, innesti vascolari, cateteri vascolari, deviazioni di fluido cerebrospinale, cateteri urinari, cateteri per dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPO).
Un chinolone, particolarmente un composto di gemifloxacina o composizione dell'invenzione può essere somministrato mediante iniezione per realizzare un effetto sistemico contro batteri rilevanti, preferibilmente un batterio patogenico dell'apparato respiratorio immediatamente prima dell'inserzione di un dispositivo permanente. Il trattamento può essere continuato dopo chirurgia per il tempo di presenza del dispositivo nel corpo. In aggiunta, la composizione potrebbe anche essere utilizzata per allargare la copertura pre-operatoria per ogni tecnica chirurgica in modo da prevenire infezioni batteriche della ferita causate da o relazionate a batteri patogeni dell'apparato respiratorio.
In aggiunta alla terapia sopra descritta, un composto di gemifloxacina o composizione utilizzata nei metodi di questa invenzione può essere generalmente utilizzata come un agente di trattamento delle ferite per prevenire adesione dei batteri alle proteine della matrice, particolarmente batteri patogenici dell'apparato respiratorio, esposti nel tessuto della ferita e per uso profilattico nel trattamento di odontoiatria come un'alternativa a, o in combinazione con, profilassi antibiotica.
Alternativamente, un chinolone, particolarmente un composto di gemifloxacina o composizione dell'invenzione può essere usato per lavare un dispositivo permanente immediatamente prima dell 'inserimento.
L'agente attivo sarà preferibilmente presente ad una concentrazione da 1 g/ml a 10 mg/ml per il lavaggio di ferite o dispositivi permanenti.
L'invenzione mette anche a disposizione un metodo per il trattamento e la prevenzione di una infezione batterica da parte di batteri patogeni dell'apparato respiratorio comprendente la fase di somministrazione di una quantità efficace dal punto di vista antibatterico di una composizione comprendente un chinolone, particolarmente un composto di gemnifloxacina, ad un mammifero, preferibilmente un essere umano, sospettato di avere o essere a rischio di avere una infezione da batteri patogenici dell 'apparato respiratorio.
Mentre, un oggetto preferito dell'invenzione mette a disposizione un metodo in cui detti batteri patogenici dell'apparato respiratorio sono scelti dal gruppo che consiste di Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae, altri batteri patogenici dell'apparato respiratorio possono anche essere inclusi nei metodi.
Il tecnico esperto può identificare questi organismi come qui forniti così come utilizzare altri metodi noti nell'arte, per esempio i test MIC.
Realizzazioni preferite dell'invenzione includono, tra l'altro, metodi in cui la suddetta composizione comprende gemifloxacina, o un suo derivato farmaceuticamente accettabile.
Ogni riferimento quivi citato è perciò incluso come riferimento nel suo insieme. Inoltre, ogni domanda di brevetto per la quale questa domanda rivendica la priorità è perciò inclusa come riferimento nel suo insieme.
Riferimenti
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1 . Uso di un composto di gemifloxacina o di un suo derivato per la preparazione di una composizione per il trattamento o la prevenzione di infezioni batteriche da parte di batteri patogeni dell'apparato respiratorio in un mammifero sospettato di avere o di essere a rischio di avere una infezione con batteri patogeni dell'apparato respiratorio.
- 2 . Uso secondo la rivendicazione 1 in cui detti batteri patogeni dell'apparato respiratorio sono scelti dal gruppo che consiste di Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae.
- 3 . Uso secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il trattamento o la prevenzione di dette infezioni batteriche comprende mettere in contatto batteri patogeni dell'apparato respiratorio con una quantità efficace dal punto di vista antibatterico di detta composizione e ulteriormente somministrare detta composizione ad un mammifero.
- 4. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui detto mammifero è un essere umano.
- 5. Metodo per la modulazione del metabolismo di batteri patogeni dell'apparato respiratorio comprendente mettere in contatto batteri patogeni dell'apparato respiratorio con una quantità efficace dal punto di vista antibatterico di una composizione comprendente un composto di gemifloxacina, o suoi derivati efficaci dal punto di vista antibatterico.
- 6. Metodo secondo la rivendicazione 5 in cui detti batteri patogeni dell'apparato respiratorio sono scelti dal gruppo che consiste di Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae.
- 7 . Metodo secondo la rivendicazione 5 in cui detti batteri sono scelti dal gruppo che consiste di Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae.
- 8. Metodo secondo la rivendicazione 5 in cui detti batteri sono scelti dal gruppo che consiste di Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes e Haemophilus influenzae.
- 9. Metodo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 5 a 8 in cui detta modulazione del metabolismo consiste nell'inibire la crescita di detti batteri.
- 10. Metodo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 5 a 8 in cui detta modulazione del metabolismo consiste nell'uccidere detti batteri.
- 11. Metodo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 5 a 10 in cui detta fase di mettere in contatto detti batteri comprende la fase ulteriore di somministrare detta composizione ad un mammifero.
- 12 . Metodo secondo la rivendicazione 11 in cui detto mammifero è un essere umano.
- 13 . Metodo per il trattamento o la prevenzione di infezioni batteriche da parte di batteri patogeni dell'apparato respiratorio comprendente la somministrazione di una quantità efficace dal punto di vista antibatterico di una composizione comprendente un composto di gemifloxacina ad un mammifero sospettato di avere o di essere a rischio di avere una infezione con batteri patogeni dell'apparato respiratorio.
- 14 . Metodo secondo la rivendicazione 13 in cui detti batteri patogeni dell'apparato respiratorio sono scelti dal gruppo che consiste di Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae.
- 15. Metodo secondo la rivendicazione 13 o 14 in cui detto mammifero è un essere umano.
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