ES2608046T3 - Tratamiento de enfermedades asociadas al uso de antibióticos - Google Patents

Tratamiento de enfermedades asociadas al uso de antibióticos Download PDF

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Farah Kondori Babakhani
Franklin W. Okumu
Pamela Suzanne Sears
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (II):**Fórmula** para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad en un paciente, provocada por la presencia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) en donde (a) la enfermedad está asociada al uso de antibióticos o (b) la enfermedad está asociada al uso de quimioterapia o (c) la enfermedad está asociada al uso de terapia antivírica.

Description

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5
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15
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Especies de Staphylococcus
Las especies de S. aureus coagulasa positivas son patógenos intrahospitalarios establecidos. Este organismo puede provocar infecciones agudas y piogénicas que si se no se tratan pueden propagarse al tejido circundante o, a través de bacteriemia, a otros órganos. Algunas de las infecciones más graves que provoca S. aureus incluyen: bacteriemia, neumonía, osteomielitis, endocarditis aguda, miocarditis, pericarditis, cerebritis, meningitis, infecciones de la piel tales como el síndrome de la dermatitis exfoliativa y la formación de abscesos. S. aureus, incluyendo las cepas resistentes a meticilina (SARM), pueden también provocar diarrea asociada a antibióticos, similar a la provocada por C. difficile. La enterocolitis estafilocócica puede implicar al íleon y al ciego de forma más frecuente que otras causas de diarrea asociada a antibióticos, y habitualmente se produce en el contexto de la administración de tetraciclina y cloranfenicol. Las especies de Staphylococcus coagulasa negativas son parte de la flora normal humana. Estos organismos, de forma especial S. epidermidis, se han establecido como causantes de infecciones intrahospitalarias. La hospitalización y el uso de los antibióticos puede conducir a infecciones en pacientes debilitados, tales como la bacteriemia, con especies de Staphylococcus coagulasa negativas.
Enterococcus incluyendo ERV
Los enterococos son organismos grampositivos con resistencia intrínseca a varios antibióticos usados comúnmente, incluyendo las cefalosporinas, las penicilinas resistentes a penicilinasa, el cotrimoxazol y la clindamicina. Además, tienen la capacidad de adquirir resistencia a todos los antibióticos actualmente disponibles. Hasta hace algunos años, la vancomicina era el único fármaco que podía utilizarse para el tratamiento de las infecciones debidas a Enterococci resistentes a múltiples fármacos. Con la aparición de las cepas de ERV, el tratamiento con antibióticos de combinación se hizo difícil y el ERV emergió como un patógeno intrahospitalario importante que provoca infecciones tales como la bacteriemia, infecciones del tracto urinario e infecciones de heridas.
La bacteriemia enterocócica intrahospitalaria se ha asociado a una elevada tasa de mortalidad y la estancia en el hospital aumentada. El uso de antibióticos tales como el metronidazol, las cefalosporinas de tercera generación y las fluoroquinolonas se identifica como un factor de riesgo para el ERV (Carmeli Y, Emerging Infect Dis 2002, 8: 8027, Gerding, Clin Infect. Dis 1997, 25 Sup 2: S20610, Lautenbach, Infect Conrol Hosp Epidemiol 1999, 20: 31823.).
Compuesto I
El Compuesto I es una preparación que contiene aproximadamente el 90 % (con respecto a la sustancia antibiótica completa, por ensayo de HPLC) de Tiacumicina B, con un intervalo de entre el 80100 %. Las porciones restantes consisten esencialmente en pequeñas cantidades de compuestos relacionados con la Tiacumicina B. Las tiacumicinas son una familia de compuestos relacionados (Tiacumicina AF) que contiene a los macrociclos de 18 miembros mostrados en la Tabla 1.
Las Tiacumicinas AF se han caracterizado de forma espectroscópica y mediante otros medios físicos. Las estructuras químicas de las Tiacumicinas son a base de espectroscopía; UVvis, RI y RMN 1Hy 13C. Utilizando experimentos de RMN homonucleares y heteronucleares 1 D y 2D, se han determinado determinadas características estereoquímicas, véase por ejemplo J. Antibiotics, 1987, 575588. En el caso de la Tiacumicina B, se confirmó mediante difracción de rayos X la estructura molecular (Figura 2). La estructura cristalina por rayos X de la Tiacumicina B se obtuvo a partir de cristales con forma de paralelepípedo incoloros (0,08 x 0,14 x 0,22 mm) crecidos en metanol.
Tabla 1. Tiacumicina AF
Posicióna: R1
R2 R3
A
H H
B
OH
C
imagen8 imagen9 OH
D
OH
E
OH
F
OH
Dosificaciones
El Compuesto I se administra por vía oral en una cantidad y durante una duración suficiente para tratar la DACD, la
5 colitis seudomembranosa u otras enfermedades asociadas al uso de antibióticos o de las quimioterapias para el cáncer. Aunque la dosificación exacta del Compuesto I suficiente para tratar un paciente particular puede diferir, una persona con la experiencia habitual puede determinar la dosificación de forma fácil. Normalmente, la cantidad de Compuesto I que se administra es una cantidad que mantiene la concentración del antibiótico en las deposiciones al menos equivalente a la CIM del organismo diana.
10 Preferentemente, la cantidad del Compuesto I que se administra mantiene la concentración en las deposiciones equivalente a dos, tres, cuatro o más veces de la CIM para el organismo diana. Por lo tanto, el régimen de tratamiento particular puede variar para cada paciente, dependiendo de las especies y del patrón de resistencia de la bacteria grampositiva identificada, y de los factores biológicos exclusivos para cada paciente incluyendo la
15 comorbilidad, la etiología de la enfermedad, la edad del paciente (pediátrico, adulto, geriátrico) y el estado nutricional e inmunitario.
La dosificación oral sugerida del Compuesto I es al menos aproximadamente de 25, 50, 100, 200, 300, 400 o 500 mg/día hasta tanto como 600, 700, 800, 900 o 1000 mg/día durante tres a quince días. El Compuesto I puede 20 proporcionarse de forma diaria (por ejemplo, una, dos, tres veces o cuatro veces al día) o de forma menos frecuente (por ejemplo, cada dos días, o una o dos veces a la semana). Una dosis particularmente adecuada está entre 50 y 400 mg BID (dos veces al día). El antibiótico puede estar contenido en cualquier cantidad apropiada en cualquier sustancia transportadora adecuada, y en general está presente en una cantidad del 199 % en peso del peso total de la composición. La composición se proporciona en una forma farmacéutica que es adecuada para la administración
25 oral y que entrega una cantidad terapéuticamente eficaz del antibiótico al intestino delgado y grueso, como se describe a continuación.
El Compuesto I está disponible como gránulos para solución oral, proporcionada, por ejemplo, en envases que contienen 100 mg del Compuesto I, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, manitol,
30 hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio). Los contenidos del envase se pueden reconstituir con aproximadamente 1530 ml de agua, y la solución resultante puede consumirse de forma ya sea directa o diluirse adicionalmente con agua, zumo de arándanos, zumo de manzana o "7Up" antes de beberlas. Tras el consumo, el fármaco puede estar seguido de cantidades posteriores de estas bebidas o de alimentos (por ejemplo, galletas saladas, pan).
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imagen12
imagen13
C. difficile
23 0,062 2 0,12 0,25 0,5  4 1 2
C. glycolicum
9 0,062 1 0,062 1 0,5  1 1 1
C. innocuum
9 32  >1024 >1024 >1024 8  16 16 16
C. paraputrificum
10 0,062 64 8 32 1  2 2 2
C. perfringens
14 0,062 0,062 0,062 0,5  1 1 1
C. ramosum
10 16 >1024 >1024 >1024 48 4 8
C. sordellii
5 0,062 0,062 0,062 1 1 1
Otras Clostridium sp.
11 0,06>1024 32 1024 1  64 1 16
Tabla 6. Actividad del Compuesto I y de la vancomicina frente a aislados gastrointestinales clínicos
OPT80
Vancomicina
Bacterias
n Intervalo (µg/ml) CIM50 (µg/ml) CIM90 (µg/ml) Intervalo (µg/ml) CIM50 (µg/ml) CIM50 (µg/ml)
Grupo Bacteroides fragilis
54 >128 – >1024 512 >1024 16256 64 128
Veillonella sp.
10 16  128 32 128 128 >1024 512 512
Otros bacilos gramnegativos anaerobios
51 0,06>1024 1024 >1024 0,5  >1024 512 >1024
Bacilos grampositivos que no forman esporas
64 0,06>1024 1 32 0,5  >1024 128 >1024
Cocos grampositivos anaerobios
49 0,06  1024 0,5 2 0,5  >1024 1 8
Grupo Streptococcusmilleri
14 1664 32 32 1 1 1
Streptococcus sp.
9 16  128 32 128 0,51 0,5 1
Eschericia coli
10 >256 >256 >256 256 >1024 512 >1024
Enterobacter sp.
20 >256 >256 >256 256 >1024 >1024 >1024
Klebsiella sp.
10 >256 >256 >256 >1024 >1024 >1024
Proteus mirabilis
10 >256 >256 >256 >1024 >1024 >1024
Pseudomonas aeruginosa
10 64  >256 >256 >256 1024>1024 >1024 >1024
Enterococcus sp.
22 0,5  16 8 8 0,5  4 1 4
Staphylococcus sp.
19 0,25  2 0,5 1 1  4 2 4
5 EJEMPLO 2
Eficacia comparativa del Compuesto I, el metronidazol y la vancomicina en el modelo de hámster de Clostridium difficile asociada a diarrea.
10 Para evaluar la eficacia in vivo del Compuesto I en el tratamiento de la colitis asociada a Clostridium difficile, se probó el Compuesto I en un modelo de hámster de colitis inducida por clindamicina en comparación con vancomicina y con metronidazol. Los animales se trataron con dos dosis orales de clindamicina a 100 mg/kg. Tres días después de la segunda dosis de clindamicina se los inoculó con esporas de C. difficile toxigénica. Ocho horas después de la infección los animales recibieron el Compuesto I, la vancomicina o el metronidazol oral durante 7 días. Se observó
15 de forma diaria la presencia o ausencia de diarrea en los animales. Se realizaron necropsias en algunos animales que murieron durante el experimento, y se ensayaron los contenidos del ciego para la toxina A de C. difficile. Los hámsteres se controlaron durante 20 días y se registró la mortalidad acumulada durante este periodo (Fig. 1). Los tres antibióticos probados protegieron a los animales de la infección, la cual, en ausencia del tratamiento, fue de otro modo uniformemente fatal entre los días dos y seis posinfección. La DE50 para el Compuesto I estuvo por debajo de
20 0,3 mg/kg. El tratamiento con el Compuesto I a concentraciones de 0,8 y 2,5 mg/kg fue tan eficaz como el tratamiento con la vancomicina (5 mg/kg) o el metronidazol (100 mg/kg).
EJEMPLO 3
Administración oral del Compuesto I a seres humanos.
5 Se investigó en 16 sujetos voluntarios sanos la tolerabilidad y la farmacocinética del Compuesto I después de la administración de una única dosis. El experimento clínico fue un estudio de dosis única, doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo y de aumento escalonado de la dosis.
El Compuesto I se administró a los sujetos voluntarios por vía oral tras un desayuno matinal. Para la evaluación 10 farmacocinética se determinaron las concentraciones del Compuesto I en plasma, orina y fecales.
Tras la administración oral, se detectó en sangre poco Compuesto I; las concentraciones estaban cerca del límite inferior de cuantificación (LIDC = 5 ng/ml). Solo un sujeto en el grupo de dosis de 450 mg tuvo concentraciones en plasma que eran detectables tan tarde como a las 8 horas. El nivel en plasma más elevado observado fue de
15 37,8 ng/ml (en la dosis más elevada, grupo de 450 mg).
La recuperación fecal del Compuesto I no modificado como una dosis porcentual del administrado fue aproximadamente del 20 % en los grupos de dosificación de 200 y 300 mg, con los valores medios para la correspondiente concentración fecal pico siendo de 157 y 248 µg/g, respectivamente.
20
EJEMPLO 4
Actividad in vitro del Compuesto I
25 La eficacia in vitro del Compuesto I, el metronidazol y la vancomicina se evaluaron frente a 110 aislados clínicos de
C. difficile genéticamente distintos, a través de dilución en agar. Los datos de las CIM se presentan en las Tablas 7 y 
8.
Tabla 7. Valores de la medida geométrica, los intervalos de la CIM, la CIM50 y la CIM90 para el Compuesto I frente a 30 110 aislados clínicos de C. difficile, la vancomicina y el metronidazol, en µg/ml.
Intervalo
Media Geométrica CIM50 CIM90
Compuesto I
0,0150,25 0,08 0,125 0,125
Metronidazol
0,025 0,5 0,15 0,125 0,25
Vancomicina
0,06  4 0,8 1 1
Tabla 8. Datos de las CIM sin procesar para el Compuesto I, la vancomicina (VAN) y el metronidazol (MTZ) frente a 110 aislados clínicos de C. difficile, en µg/ml.
ID del ORG
Compuesto I MTZ VAN ID del ORG Compuesto I MTZ VAN
A1 1535
0,125 0,25 1 CO1 4652 0,25 0,125 1
B1 832
0,06 0,125 1 CP1 5491 0,125 0,25 1
D1 1360
0,03 0,25 1 61 5930 0,03 0,25 1
E1 816
0,06 0,125 1 63 6029 0,25 0,25 0,06
F1 1015
0,125 0,125 1 64 5940 0,125 0,25 1
G1 1077
0,125 0,125 1 65 5967 0,06 0,25 0,5
I1 1389
0,125 0,125 1 66 6366 0,015 0,125 0,5
J1 5971
0,06 0,25 1 67 6367 0,125 0,25 1
J7 4224
0,03 0,125 1 68 6368 0,03 0,125 0,06
J9 4478
0,06 0,125 1 69 6370 0,25 0,25 0,5
K1 4305
0,125 0,25 0,5 70 6376 0,125 0,25 2
K14 5780
0,125 0,125 1 71 6379 0,125 0,25 1
L1 1423
0,125 0,125 0,5 72 6380 0,125 0,25 2
N1 471
0,125 0,125 0,5 73 6382 0,25 0,25 1
O1 1861
0,06 0,125 1 75 6388 0,125 0,125 0,5
R1 397
0,125 0,125 1 76 6389 0,125 0,25 0,5
R6 6015
0,015 0,25 2 77 6390 0,06 0,125 1
V1 1521
0,125 0,125 0,5 78 6392 0,015 0,03 0,5
W1 3931
0,125 0,5 1 80 6327 0,125 0,125 0,5
X1 1890
0,125 0,125 1 81 6328 0,125 0,125 0,5
Y1 5639
0,06 0,125 0,5 82 6329 0,06 0,03 0,5
Y2 1459
0,06 0,125 1 83 6330 0,06 0,125 0,5
Z1 3036
0,03 0,125 1 84 6331 0,125 0,25 0,5
AA2 4380
0,015 0,125 1 85 6332 0,06 0,125 1
AB2 1725
0,06 0,125 1 86 6333 0,03 0,125 0,5
AC1 1546
0,06 0,125 1 87 6334 0,125 0,125 0,5
AF1 1808
0,125 0,125 0,5 88 6335 0,125 0,25 0,5
AG1 3044
0,125 0,125 1 89 6336 0,25 0,5 1
AH1 3430
0,125 0,25 0,5 90 6338 0,125 0,125 1
AJ1 1557
0,06 0,125 1 91 6339 0,125 0,125 1
AL1 1753
0,06 0,125 0,5 93 6341 0,125 0,125 1
AN1 464
0,125 0,125 0,5 94 6343 0,015 0,06 0,5
AO1 287
0,125 0,125 1 95 6347 0,125 0,125 1
AS1 4099
0,125 0,125 1 96 6348 0,06 0,125 0,5
AT1 1216
0,125 0,125 1 97 6349 0,25 0,125 1
AV1 941
0,25 0,125 0,5 98 6350 0,125 0,5 1
CJ1 893
0,125 0,025 1 101 6354 0,015 0,06 1
AW1 4501
0,125 0,125 1 102 6355 0,016 0,125 1
BE1 4307
0,125 0,25 1 103 6068 0,06 0,125 1
BH1 4506
0,06 0,06 0,5 104 6060 0,03 0,25 1
BI1 1675
0,125 0,125 1 105 6071 0,03 0,125 0,5
BK1 4291
0,125 0,125 0,5 106 6078 0,03 0,25 0,5
BL1 716
0,125 0,125 1 107 6079 0,06 0,125 0,5
BM1 1453
0,06 0,125 1 109 6274 0,015 0,125 1
BN1 1322
0,125 0,25 1 111 6279 0,03 0,125 1
BR1 1321
0,06 0,125 1 112 6280 0,06 0,125 0,5
BT1 706
0,06 0,125 1 113 6304 0,06 0,125 1
BV1 1183
0,125 0,25 1 114 386 0,06 0,125 4
BW1 3130
0,125 0,125 1 115 5985 0,015 0,25 2
BX1 4271
0,125 0,25 1 116 5702 0,06 0,125 1
CN1 667
0,25 0,25 1 117 6026 0,06 0,125 2
CB1 1584
0,25 0,125 1 120 6057 0,03 0,25 1
CF1 5922
0,125 0,125 1 121 6072 0,06 0,25 0,5
CG1 1566
0,125 0,125 1 122 6111 0,25 0,25 0,5
CL1 3851
0,25 0,125 1 100 6353 0,125 0,25 1
Lo siguiente también está divulgado en el presente documento:
1. Un método para el tratamiento una enfermedad asociada al uso de antibióticos o de quimioterapias para el
5 cáncer o de terapias antivíricas, en un paciente que lo necesite, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente el Compuesto I en una cantidad y durante un tiempo eficaz para tratar dicha enfermedad.
2. El método del párrafo 1, en el que dicha enfermedad está provocada por la presencia de una bacteria
seleccionada del grupo que consiste en C. difficile, C. perfringens, especies Staphylococcus incluyendo SARM y 10 Enterococcus incluyendo ERV.
imagen14
26.
El método del párrafo 15, en el que dicha afección es el autismo.
27.
El método del párrafo 26, en el que dicho Compuesto I se administra en una cantidad entre 25 mg y 1 g.
5 28. El método del párrafo 27, en el que dicho Compuesto I se administra en una cantidad entre 50 mg y 400 mg una o dos veces al día.
29. El método del párrafo 26, en el que dicho Compuesto I se administra de una a cuatro veces al día durante
tres a quince días. 10
30.
El método del párrafo 26, en el que dicho Compuesto I se administra por vía oral.
31.
Una terapia de combinación que comprende (i) el Compuesto I, (ii) un segundo compuesto que es útil para el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas al uso de antibióticos o de quimioterapias para el cáncer
15 o de terapias antivíricas, y (iii) instrucciones para la administración de dicho Compuesto I y de dicho segundo compuesto a un paciente diagnosticado como que tiene una enfermedad asociada al uso de antibióticos o de quimioterapias para el cáncer o terapias antivíricas.
32. El método del párrafo 31, en el que la enfermedad es diarrea asociada a antibióticos o colitis 20 seudomembranosa o infecciones de la circulación sanguínea o autismo.
33. El método del párrafo 31, en el que la infección bacteriana es una infección por C. difficile, C. perfringens, especies de Staphylococcus incluyendo SARM o de Enterococcus incluyendo ERV.
25 34. El método del párrafo 31, en el que el paciente puede también recibir una bioterapia (por ejemplo, (Saccharomyces boulardii) o yogur oral (por ejemplo, preparaciones de Lactobacillus) o Lactobacillus GG, o una inmunoterapia (por ejemplo, inmunoglobulina humana, vacuna del toxoide de C. difficile) o un segundo antibiótico (por ejemplo, vancomicina, bacitracina o metronidazol).
30 35. El método del párrafo 31, en el que el Compuesto I puede coformularse con cualquiera de los anteriores, o puede administrarse de forma separada.
36. El método del párrafo 31, en el que dicho Compuesto I se administra en una cantidad de entre 25 mg y 1 g.
35 37. El método del párrafo 36, en el que dicho Compuesto I se administra en una cantidad entre 200 mg y 800 mg una o dos veces al día.
38. El método del párrafo 31, en el que dicho Compuesto I se administra de una a cuatro veces al día durante
tres a quince días. 40
39.
El método del párrafo 31, en el que dicho Compuesto I se administra por vía oral.
40.
Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad provocada por una infección bacteriana del colon, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz del
45 Compuesto I en una formulación farmacéutica que mantiene la integridad de la formulación durante el pasaje a través del tracto gastrointestinal y permite la liberación de dicho Compuesto I en el colon u otra porción del tracto gastrointestinal.
41. El método del párrafo 40, en el que la infección bacteriana es una C. difficile, C. perfringens, de especies de 50 Staphylococcus incluyendo SARM o Enterococcus incluyendo ERV.
42. El método del párrafo 40, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en diarrea asociada a antibióticos, colitis seudomembranosa, infecciones de la circulación sanguínea y autismo.
55 43. El método del párrafo 40, en el que dicho Compuesto I está encapsulado en un recubrimiento entérico.
44. El método del párrafo 40, en el que dicho Compuesto I se administra en una cantidad de entre 25 mg y 1 g.
45. El método del párrafo 44, en el que dicho Compuesto I se administra en una cantidad de entre 50 mg y 60 800 mg una o dos veces al día.
46. El método del párrafo 40, en el que dicho Compuesto I se administra de una a cuatro veces al día durante tres a quince días.
65 47. El método del párrafo 40, en el que dicho Compuesto I se administra por vía oral.
imagen15

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  1. imagen1
    imagen2
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7906489B2 (en) * 2004-05-14 2011-03-15 Optimer Pharmaceuticals, Inc. 18-membered macrocycles and analogs thereof
BRPI0519890A2 (pt) * 2005-01-31 2009-03-31 Optimer Pharmaceuticals Inc macrociclos de 18 elementos e seus análogos
US7378508B2 (en) 2007-01-22 2008-05-27 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic crystalline forms of tiacumicin B
KR101399621B1 (ko) * 2005-10-21 2014-06-18 옵티머 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 클로스트리듐 디피실리 관련 설사의 치료 방법
TWI523654B (zh) * 2007-11-27 2016-03-01 默沙東藥廠 抗生素巨環化合物以及其製造及使用之方法
US20110008303A1 (en) * 2008-03-17 2011-01-13 Cedars-Sinai Medical Center Methods for treatment and prevention of mrsa/mssa
WO2011044208A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-14 Scott Dorfner Antibiotic formulations providing reduced gastrointentestinal side effects
JP2013510900A (ja) * 2009-11-17 2013-03-28 ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 炎症性疾患治療のための大環状ラクトン誘導体の使用
EP2519108A4 (en) * 2009-12-31 2013-10-16 Ira Milton Trachtman COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF INFLAMMATORY INTESTINAL DISEASE
PE20130310A1 (es) * 2010-05-18 2013-04-06 Optimer Pharmaceuticals Inc Tratamiento de infecciones de clostridium difficile en pacientes bajo terapia con antibioticos
JO3464B1 (ar) 2013-01-15 2020-07-05 Astellas Pharma Europe Ltd التركيبات الخاصة بمركبات التياكوميسين
EP3139932B1 (en) 2014-05-09 2018-08-01 Astellas Pharma Europe Ltd. Treatment regimen for tiacumicin compound

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3279995A (en) 1963-05-31 1966-10-18 Allen F Reid Shaped pellets
GB1458512A (en) * 1973-11-22 1976-12-15 Lepetit Spa Antibiotic substance
US4111202A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4918174A (en) * 1986-09-26 1990-04-17 Abbott Laboratories Tiacumicin compounds
US4786503A (en) 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US6235313B1 (en) 1992-04-24 2001-05-22 Brown University Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5672659A (en) 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5583115A (en) * 1995-05-09 1996-12-10 Abbott Laboratories Dialkyltiacumicin compounds
US6143211A (en) 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
US5767096A (en) * 1996-07-12 1998-06-16 Abbott Laboratories Bromotiacumicin compounds
IN186245B (es) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
SI1527100T1 (sl) * 2002-03-29 2009-12-31 Schering Corp Humana monoklonska protitelesa proti interlevkinu-5 in postopki in sestavki, ki jih obsegajo
US20070105791A1 (en) * 2002-07-29 2007-05-10 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Method of treating clostridium difficile-associated diarrhea
KR100972542B1 (ko) 2002-07-29 2010-07-28 옵티머 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 티아쿠미신 제조법
US7906489B2 (en) * 2004-05-14 2011-03-15 Optimer Pharmaceuticals, Inc. 18-membered macrocycles and analogs thereof
US7378508B2 (en) * 2007-01-22 2008-05-27 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic crystalline forms of tiacumicin B
ZA200905337B (en) * 2007-01-22 2010-10-27 Optimer Pharmaceuticals Inc Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof
TWI523654B (zh) * 2007-11-27 2016-03-01 默沙東藥廠 抗生素巨環化合物以及其製造及使用之方法

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