JP6101010B2 - 抗生物質の使用に関連する疾患の治療 - Google Patents

Description

関連出願
本出願は、本明細書においてその開示全体が引用により組み込まれている２００４年５月１４日出願の米国特許仮出願第６０／５７０，６９７号に関すると共に、それからの優先権を主張するものである。
本発明は、Ｃ．ディフィシル、Ｃ．パーフリンジェンス、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含むブドウ球菌属、又はバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む腸球菌による大腸炎、偽膜性大腸炎、抗菌剤関連下痢及び感染症のような抗生物質又は癌化学療法又は抗ウイルス療法の利用に関連する疾患の化合物Ｉによる治療又は予防に関する。

抗菌薬関連下痢（ＡＡＤ）疾患は、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ディフィシル）、ＭＲＳＡを含む黄色ブドウ球菌（黄色ブドウ球菌）、及びクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃ．パーフリンジェンス）の株が生成する毒素により引き起こされる。ＡＡＤは、控えめの推定でも、米国単独での病院費が３０〜６０億ドル／年を超え、保健医療システムに対する主要な経済的負担になっている。

また、最も一般的に腸内コロニーをもたらすバンコマイシン耐性腸球菌も、保健医療費用及び死亡率の増大に関連する主な院内病原体として現れている。ＶＲＥは、Ｃ．ディフィシルに感染している患者の同時感染症として出現する可能性があり、又はより一般的には、血液及び腫瘍の患者、集中治療室の患者、及び固体臓器移植を受ける患者のようなある一定のハイリスク患者に感染症を引き起こす可能性がある。

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）のようなメチシリン耐性ブドウ球菌は、病院及び地域社会環境の両方で罹患率が増大している。ブドウ球菌は、皮膚上及び消化管及び気道内に見出されるが、開放創及び火傷に感染する可能性があり、重篤な全身感染症に進行する可能性がある。抗生物質が頻繁に使用され、薬剤耐性生物へのこの選択圧力が高い病院で特に多剤耐性ブドウ球菌が出現することは、このような患者の治療に対する課題であることが確認されている。患者及び医療従事者の皮膚にＭＲＳＡが存在すると、多剤耐性生物の伝染が促進される。
また、以下に限定されるものではないが、クロストリジウム全腸炎、早発性下痢、抗生物質関連全腸炎、散発性全腸炎、及び院内全腸炎を含む同様の疾患も、一部の動物種では大きな問題である。

ＡＡＤは、病院及び長期の養護施設でも地域社会でも大きな問題である。Ｃ．ディフィシルは、病院環境でのＡＡＤの主要な原因であり、ＡＡＤ症例のほぼ２０％、及び抗生物質関連大腸炎（ＡＡＣ）の症例の大部分を占める。クロストリジウム・デフィシル関連下痢（ＣＤＡＤ）の発生率の上昇は、入院患者に広域抗生物質が頻繁に処方されることが原因である。
最も重篤な形の疾患は、偽膜性大腸炎（ＰＭＣ）であり、これは、組織学的には粘膜プラークを伴う大腸炎により、臨床的には重篤な下痢、腹部痙攣、及び全身毒性により明らかになる。ＣＤＡＤによる全死亡率は低いが、重篤な大腸炎を発症したり、全身毒性を発現する患者は遥かに多い。近年の研究では、直接の死因がＣ．ディフィシルでない場合でも、ＣＤＡＤ患者の死亡率は、症例に応じた対照例と比較して遥かに大きいことが示されている。

下痢及び大腸炎は、１つ又はそれよりも多くのＣ．ディフィシル毒性の生成により引き起こされる。この生物体は、広域抗生物質が投与されるか、又はこれよりも一般的ではないが癌化学療法が施された患者の大腸で増殖する。ＣＤＡＤは、このような薬剤で治療した後に下痢を発症した入院患者のほぼ２０％に診断される。
現在、ＣＤＡＤに対しては、バンコマイシン及びメトロニダゾールという２つの主な治療法が存在する。バンコマイシンは、主に一部の重篤な生命を脅かす多剤耐性菌に対して活性な唯一の抗生物質であるために、ＣＤＡＤの第１選択治療には推奨されない。従って、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）又はバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）の出現を最低に抑えようとして、医学界では、絶対に必要である場合を除いてこの薬剤を用いないように勧められている。

バンコマイシン耐性腸管内菌叢、特に腸球菌が促進されて選択されることが懸念されることから、初期療法としてメトロニダゾールが推奨されている。Ｃ．ディフィシル耐性である頻度は、国によっては＞６％である可能性があるにも関わらず、メトロニダゾールは、バンコマイシンとほぼ同程度に有効であり、かなり廉価であり、経口又は静脈注射のいずれかで用いることができる。メトロニダゾールは、悪心、神経障害、白血球減少、てんかん発作、及びアルコールに対する毒性反応を含む重大な有害作用を伴う。更に、小児又は妊婦に用いることは安全ではない。バンコマイシン又はメトロニダゾールで治療した後に、症例の２０％までに臨床再燃が起こる。メトロニダゾールを用いる療法は、ＶＲＥコロニー形成及び感染症の重要な危険因子であると報告されている。更に、現在の治療療法は、むしろ厄介であり、５００ｍｇまでを１日４回１０〜１４日間投与することが必要である。従って、ＣＤＡＤの症例、並びに他のＡＡＤ及びＡＡＣの症例に対する更に良好な治療法が必要とされている。

化合物１は、１８員大環状分子Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ群の要素に属する「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ｂ」を含有する。Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎは、北部地域研究センター、米国農務省、イリノイ州６１６０４、ペオリナ、ノースユニバーシティストリート１８１５のＡＲＳ特許所蔵資料、受入番号ＮＲＲＬ１８０８５から得ることができるダクチロスポランギウムオーランチアカム亜種ハムデネンシスを含む細菌により生成される。株「ＡＢ ７１８Ｃ−４１」の特徴は、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９８７年、５６７〜５７４頁、及び米国特許第４，９１８，１７４号に説明されている。

Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ、詳細には「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ｂ」は、様々な細菌病原体に対して、及び特にクロストリジウム・デフィシルであるグラム陽性菌に対して活性を示す（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９１年、１１０８〜１１１１頁）。クロストリジウム・デフィシルは、腸の感染症を引き起こす嫌気性芽胞菌である。下痢は、最も良く見られる症状であるが、腹痛及び発熱も起こる可能性がある。クロストリジウム・デフィシルは、抗生物質摂取後に起こる可能性がある大腸炎（大腸の炎症）及び下痢の主な原因物質である。この細菌は、病院及び慢性疾患治療施設で主に獲得される。「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ｂ」は、クロストリジウム・ディフィシルに対する活性が有望であるために、細菌感染症、特に哺乳類の胃腸管の細菌感染症の治療に有用であると期待されている。このような治療の例には、以下に限定されるものではないが、大腸炎の治療及び過敏性腸症候群の治療が含まれる。Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎはまた、消化器癌の治療のための使用も見出すことができる。

米国特許仮出願第６０／５７０，６９７号 米国特許第４，９１８，１７４号 国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／２１９７７ 米国特許第４，９４６，６８５号 米国特許第６，２６１，６０１号 米国特許第４，１１１，２０２号 米国特許第３，２７９，９９５号 米国特許第５，６０１，８４６号 米国特許第５，７９２，４５１号 米国特許第６，２３５，２２４号 米国特許第５，６７２，６５９号 米国特許第６，３６５，１８７号

ＡＲＳ特許所蔵資料、受入番号ＮＲＲＬ１８０８５、北部地域研究センター、米国農務省、イリノイ州６１６０４、ペオリナ、ノースユニバーシティストリート１８１５ Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９８７年、５６７〜５７４頁 Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９１年、１１０８〜１１１１頁 Ｆｒｙ、Ｐｈａｒｍａｎｕａｌ著「病原体の出現と将来の展望」、１９９９年、５０〜７５頁 Ｃａｒｍｅｌｉ Ｙ、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ」、２００２年、第８巻８０２〜７頁 Ｇｅｒｄｉｎｇ、「Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ」、１９９７年、第２５巻補遺２、Ｓ２０６〜１０頁 Ｌａｕｔｅｎｂａｃｈ、「Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎｒｏｌ Ｈｏｓｐ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ」、１９９９年、第２０巻３１８〜２３頁 Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９８７年、５７５〜５８８頁 「調節放出薬物送出技術」、Ｍ．Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ、Ｊ．Ｈｏｄｇｒａｆｔ、及びＭ．Ｓ．Ｒｏｂｅｒｔｓ編、「Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．」、ニューヨーク Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ著「薬学の科学及び実施（第２０版）」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、２０００年、「Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ」、フィラデルフィア 「薬学技術事典」、Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ及びＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編、１９８８〜１９９９年、「Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ」、ニューヨーク 「薬学的賦形剤ハンドブック」、第３版、Ａｕｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、米国薬学会、ワシントンＤＣ Ｐｉｔｔ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６８巻、１５３４頁、１９７９年 Ｄａｖｉｓ他著「微小球と薬物療法」、１９８４年、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｂｅｎｏｉｔ他著「生物分解性微小球：生成技術の進歩」、第３章、Ｂｅｎｉｔａ、Ｓ編、１９９６年、Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク 「微小封入と関連薬物加工」、Ｄｅａｓｙ編、１９８４年、Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク

本発明は、化合物Ｉを投与することにより、大腸炎、偽膜性大腸炎、抗菌剤関連下痢のような抗菌薬関連の病状を治療及び予防すること、血流感染症、皮膚及び軟組織疾患、及び自閉症を予防することに関する。
１つの態様では、本発明は、抗生物質又は癌化学療法又は抗ウイルス療法をそれを必要とする患者に用いることに関連する疾患をその疾患を治療するのに有効な量でかつ有効な継続期間にわたって化合物Ｉを患者に投与することにより治療又は予防する方法を特徴とする。この疾患は、例えば、Ｃ．ディフィシル、Ｃ．パーフリンジェンス、ブドウ球菌属、又はバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む腸球菌のエンテロトキシン産生株のような細菌が存在することによって引き起こされる場合がある。例示的な疾患は、抗菌剤関連下痢、大腸炎、偽膜性大腸炎、血流感染症、及び自閉症である。

関連する態様では、本発明は、抗生物質関連病状の発症を阻害するのに十分な量でかつ十分な継続期間にわたって患者に化合物Ｉを投与することにより、抗生物質が必要な患者の抗生物質関連病状の発症を阻害する方法を特徴とする。抗生物質関連病状は、抗菌剤関連下痢、大腸炎、又は偽膜性大腸炎とすることができ、又は毒素産生のＣ．ディフィシル、Ｃ．パーフリンジェンス、ブドウ球菌属、又はバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む腸球菌が存在することによって引き起こされる別の疾患とすることができる。

別の関連態様では、本発明は、患者に抗菌剤関連下痢が再燃するのを阻害するのに有効な量でかつ有効な継続期間にわたって化合物Ｉを投与することにより、患者に抗菌剤関連下痢が再燃するのを阻害する方法を特徴とする。
本発明はまた、大腸の細菌感染症により引き起こされる疾患（例えば、抗菌剤関連下痢又は偽膜性大腸炎）を、患者の胃腸管内への化合物Ｉの放出を可能にする薬剤の剤形で有効量の化合物Ｉを抗生物質を必要とする患者に投与することによって治療する方法を特徴とする。この薬剤の剤形により、Ｃ．ディフィシル、Ｃ．パーフリンジェンス、又はブドウ球菌属の毒素産生菌、又はバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む腸球菌によって引き起こされる胃腸管感染症を治療することができる。

本発明はまた、癌化学療法及び抗ウイルス療法をそれが必要な患者に用いることに関連する細菌性疾患を、この疾患を治療するのに有効な量でかつ有効な継続期間にわたって患者に化合物Ｉを投与することによって治療又は予防する方法を特徴とする。この疾患は、例えば、Ｃ．ディフィシル、Ｃ．パーフリンジェンス、又はブドウ球菌属のエンテロトキシン産生株、又はバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む腸球菌のような細菌が存在することによって引き起こされる場合がある。
本発明はまた、自閉症児の部分集合における胃腸管の細菌感染症により引き起こされるか又は増悪させる疾患を、この疾患を治療するのに有効な量でかつ有効な継続期間にわたって化合物Ｉを放出することができる薬剤の剤形でそれを必要とする自閉症患者に有効量の化合物Ｉを投与することによって治療する方法を特徴とする。

上述の方法のいずれでも、化合物Ｉは、一般的に１０ｍｇと１ｇの間の量で投与されるが、それよりも多いか又は少ない用量が必要な場合もある。投与は、毎日（例えば、１日１〜４回）とすることができ、又はそれよりも少ない頻度（例えば、隔日又は１週間に１回又は２回）とすることもできる。望ましい実施形態では、化合物Ｉは、５０と４００ｍｇの間の量で毎日１回又は２回投与される。化合物Ｉ療法の継続期間は、個別的に判断されるが、投与は、典型的に３〜１５日間である。化合物Ｉを用いると、標準治療よりも短い治療継続期間を保証することができる。経口投与が好ましい。

本発明はまた、疾患を予防又は治療するのに十分な量でかつ十分な継続期間にわたって患者に化合物Ｉを投与することにより、皮膚、軟組織、又は血流感染症の予防又は治療を必要とする患者の皮膚感染症の治療のための方法を特徴とする。この疾患は、ＭＲＳＡを含む黄色ブドウ球菌のような細菌が存在することによって引き起こされる場合がある。先の方法では、化合物Ｉは、典型的に１日に１回と４回の間で用いられるが、それよりも多いか又は少ない頻度とすることもできるリンス又はクリームのような局所製剤として一般的に投与される。

化合物Ｉの投与は、他の療法と組み合わせて行うことができる。例えば、患者はまた、生物療法（例えば、サッカロミセスボウラディ）、又は経口ヨーグルト（例えば、乳酸桿菌製剤）、又は乳酸桿菌ＧＧ、又は免疫療法（例えば、ヒト免疫グロブリン、Ｃ．ディフィシルトキソイドワクチン）、又は第２の抗生物質（例えば、バンコマイシン、バシトラシン、又はメトロニダゾール）を受け取ることができる。化合物Ｉは、上述のいずれとも同時に処方することができ、又は別々に投与することもできる。

本発明はまた、以下に限定されるものではないが、Ｃ．ディフィシル、Ｃ．パーフリンジェンス、Ｃ．ボツリヌス、Ｃ．セプチカム、Ｃ．ソルデリー、Ｃ．カダベリス、Ｃ．パラプトリフィカム、Ｃ．スピロフォルム、及びＣ．ブチリカムを含むクロストリジウム属、又は腸球菌属による非ヒトの感染症を治療又は予防する方法を特徴とする。
本発明はまた、化合物Ｉを患者の胃腸管内に放出させることができる薬剤の剤形で化合物Ｉの有効な量をそれを必要とする患者に投与することにより、非ヒトの胃腸管の細菌感染症によって引き起こされる疾患を治療する方法を特徴とする。感染症は、以下に限定されるものではないが、Ｃ．ディフィシル、Ｃ．パーフリンジェンス、Ｃ．ボツリヌス、Ｃ．セプチカム、Ｃ．ソルデリー、Ｃ．カダベリス、Ｃ．パラプトリフィカム、Ｃ．スピロフォルム、及びＣ．ブチリカムを含むクロストリジウム属、又は腸球菌属を伴う場合がある。

関連する態様では、本発明は、抗生物質関連病状の発症を阻害するのに十分な量でかつ十分な継続期間にわたって非ヒトの患者に化合物Ｉを投与することにより、非ヒトにおける抗生物質関連病状の発症を阻害する方法を特徴とする。抗生物質関連病状は、抗菌剤関連下痢、大腸炎、又は偽膜性大腸炎とすることができ、又は毒素産生のＣ．ディフィシル、Ｃ．パーフリンジェンス、ブドウ球菌属、又はバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む腸球菌の存在により引き起こされる別の疾患とすることもできる。

関連する態様では、本発明はまた、治療される非ヒトが家畜である場合に、以下に限定されるものではないが、Ｃ．ディフィシル、Ｃ．パーフリンジェンス、Ｃ．ボツリヌス、Ｃ．セプチカム、Ｃ．ソルデリー、Ｃ．カダベリス、Ｃ．パラプトリフィカム、Ｃ．スピロフォルム、及びＣ．ブチリカムを含むクロストリジウム属によるか又は腸球菌属による非ヒトの感染症を治療又は予防することに関する、疾患を治療する方法を特徴とする。

関連する態様では、本発明は、非ヒトが、以下に限定されるものではないが、ウマ及び他のウマ科の動物、イヌ、及びネコを含む家畜である場合に、以下に限定されるものではないが、Ｃ．ディフィシル、Ｃ．パーフリンジェンス、Ｃ．ボツリヌス、Ｃ．セプチカム、Ｃ．ソルデリー、Ｃ．カダベリス、Ｃ．パラプトリフィカム、Ｃ．スピロフォルム、及びＣ．ブチリカムを含むクロストリジウム属によるか又は腸球菌属による非ヒトの感染症を治療又は予防する方法を特徴とする。

関連する態様では、本発明はまた、非ヒトがウマ又は他のウマ科の動物であり、かつ治療又は予防される病状が、新生子ウマ又は子ウマの下痢、クロストリジウム全腸炎、抗生物質関連全腸炎、散発性全腸炎、又は院内全腸炎である場合に、以下に限定されるものではないが、Ｃ．ディフィシル、Ｃ．パーフリンジェンス、Ｃ．ボツリヌス、Ｃ．セプチカム、Ｃ．ソルデリー、Ｃ．カダベリス、Ｃ．パラプトリフィカム、Ｃ．スピロフォルム、及びＣ．ブチリカムを含むクロストリジウム属によるか又は腸球菌属による非ヒトの感染症を治療又は予防する方法を特徴とする。
本発明の治療は、全身性抗生物質を損なうことなく、かつ腸管内バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を増大させることなく、Ｃ．ディフィシル、黄色ブドウ球菌、及びＣ．パーフリンジェンスの腸毒素産生菌に関連する下痢疾患の有効な治療を考慮するものである。本発明はまた、腸内のＶＲＥの存在を低減する。本発明の説明により、他の特徴及び利点も明らかになるであろう。

シリアンハムスターのクリンダマイシン誘発ＣＤＡＤに関する化合物Ｉ、バンコマイシン、又はメトロニダゾールの比較効率を示すグラフである。 化合物Ｉの主要成分の構造ＯＲＴＥＰ図である。

略語及び定義
ＡＡＣ＝抗生物質関連大腸炎
ＡＡＤ＝抗菌剤関連下痢
ＡＴＣＣ＝アメリカ型培養物収集
¹³Ｃ＝炭素１３
ＣＤＡＤ＝クロストリジウム・ディフィシル関連下痢
ＥＣ＝気腫性胆嚢炎
ＥＤ_5O＝５０％有効量
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＲ＝赤外線分光法
ＬＬＯＱ＝数量化の下限
ＭＩＣ＝最小阻害濃度
ＭＩＣ₅₀＝試験した細菌株の５０％を阻害する最小阻害濃度
ＭＩＣ₉₀＝試験した細菌株の９０％を阻害する最小阻害濃度
ＭＲＳＡ＝メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
ＮＣＣＬＳ＝米国臨床研究所規格委員会
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析法
ＯＲＴＥＰ＝オークリッジ熱楕円プロット
ＰＭＣ＝偽膜性大腸炎
ＵＶ−ｖｉｓ＝紫外線／可視
ＶＲＥ＝バンコマイシン耐性腸球菌
ＶＲＳＡ＝バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌

「抗生物質関連病状」という用語は、抗生物質療法により腸の微生物叢の均衡が乱され、Ｃ．ディフィシル、黄色ブドウ球菌、及びＣ．パーフリンジェンスのエンテロトキシン産生株のような病原生物の繁殖が許される時に得られる病状を意味する。これらの生物は、下痢、偽膜性大腸炎、及び大腸炎を引き起こす可能性があり、症状の中でも特に、下痢、切迫症状、腹部痙攣、テネスムス、及び発熱により明らかになる。下痢は、重篤な場合には、脱水及び脱水に関連する医療合併症を引き起こす。
「自閉症」という用語は、社会的相互作用の広播性機能障害、言語及び非言語コミュニケーションの欠如、及び反復性行動パターンを特徴とし、生後３歳までに発症するある範囲の幼児期の複雑な発達障害を意味する。

「化合物Ｉ」という用語は、ほぼ９０％（ＨＰＬＣ分析法による全抗生物質に関して）の「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ｂ」を８０〜１００％の間の範囲で含有する製剤を意味する。残りの部分は、本質的に、少量の「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ｂ」関連化合物から成る。この種類の調製は、国際特許公開番号ＷＯ２００４／０１４２９５Ａ２である国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／２１９７７に詳細に説明されている。しかし、専ら非ヒトに用いることが意図される化合物Ｉは、８０％未満の「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ｂ」（ＨＰＬＣ分析法による全抗生物質に関して）を含有することができる。

「腸溶コーティング」という用語は、薬剤組成物をカプセルに入れて、胃では放出及び分解が起こらないが、小腸の弱酸性又は中性のｐＨ環境では容易に溶解するようにしたコーティングを意味する。他の同様のコーティングには、時間依存性、ｐＨ依存性、及び酵素的侵食のポリマーマトリクスコーティングが含まれる。
「賦形剤」という用語は、化合物の投与を更に容易にするために薬理的組成物に加える不活性物質を意味する。賦形剤の例には、以下に限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び種類のデンプン、セルロース誘導体、セラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが含まれる。

「ハロゲン」という用語には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩが含まれる。
「大環状分子」という用語は、通常１０を超える原子を含む大きな環構造を備えた有機分子を意味する。
「１８員大環状分子」という用語は、１８原子を含む環構造を備えた有機分子を意味する。
「員環」という用語は、上述のような炭素環及び複素環を含むあらゆる環状構造を含むことができる。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を表すように意味する。従って、例えば、ピリジン、ピラン、及びチオピランは、６員環であり、ピロール、フラン、及びチオフェンは、５員環である。

「ＭＩＣ」又は「最小阻害濃度」という用語は、インビトロで細菌分離株の増殖を阻害するのに必要な抗生物質の最低濃度を意味する。抗生物質のＭＩＣを判断するための共通の方法では、抗生物質の段階希釈を含むいくつかの試験管を準備し、次に、これに関連の細菌の分離株を播種する。抗生物質のＭＩＣは、混濁度を示さない（増殖のない）最低濃度の試験管から判断することができる。
「ＭＩＣ₅₀」という用語は、所定の細菌種に含まれる試験した細菌株の５０％の増殖を阻害するのに必要な抗生物質の最低濃度を意味する。
「ＭＩＣ₉₀」という用語は、所定の細菌種に含まれる試験した細菌株の９０％の増殖を阻害するのに必要な抗生物質の最低濃度を意味する。

「ＯＲＴＥＰ」という用語は、結晶構造図を示すためのＦｏｒｔｒａｎで書かれた「オークリッジ熱楕円プロット」コンピュータプログラムを意味する。出版するのに適切な品質の玉棒型図は、原子側を異方性温度因子パラメータからの球面又は熱運動確率楕円のいずれかで生成される。このプログラムはまた、原子の複雑な配列及びその対応する熱運動パターンを視覚化するのに役立つ図の立体写真も生成する。

「患者」という用語は、医学的治療が必要なヒト又は動物を意味する。本発明の目的では、ヒト患者は、一般的に病院又は養護施設のような一次医療施設に入れられる。しかし、抗生物質又は癌化学療法又は抗ウイルス療法を用いたことに関連する疾患の治療は、一次医療施設から退院すると外来患者扱いで行うことができ、又は一次医療施設と関係することなく在宅治療用に医師が処方することができる。医学的治療が必要な動物は、一般的に獣医の関連になる。

「薬学的に許容可能な担体」という用語は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を意味する。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能な無機及び有機塩基から導かれるものを意味する。適切な塩基から導かれる塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₄ ⁺塩などが含まれる。これらの一部の例示的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、及び炭酸ナトリウムなどが含まれる。

「薬学的組成物」という用語は、本明細書に説明するＴｉａｃｕｍｉｃｉｎの１つ又はそれよりも多く又はその生理的に許容可能な塩と、生理的に許容可能な担体及び／又は賦形剤のような他の化学的成分との混合物を意味する。薬学的組成物の目的は、化合物を生物に投与するのを容易にすることである。
「生理的に許容可能な担体」という用語は、生物に有意な刺激を引き起こさず、生物学的活性及び投与した化合物の特性を抑制しない担体又は希釈剤を意味する。
「偽膜性大腸炎」又は「腸炎」という用語は、小腸及び大腸の両方の粘液膜の炎症による偽膜性物質（すなわち、フィブリン、粘液、壊死上皮細胞、及び白血球から成る物質）が形成されることを意味する。

「糖」という用語は、一般的に、単糖、二糖、又はオリゴ糖を意味する。単糖類は、置換することができ、例えば、グルコサミン、ガラクトサミン、アセチルグルコース、アセチルガラクトース、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトシル−Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸（シアル酸）など、並びに硫酸化及びリン酸化糖とすることができる。この定義の目的に対しては、単糖類は、そのピラノース又はフラノースの形である。

「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ」という用語は、本明細書で用いる場合、下に化学式Ｉで示すその全てが１８員大環状分子を含む化合物の群を意味する。

「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ｂ」は、本明細書で用いる場合、下の化学式ＩＩに示す１８員大環状分子を意味する。

本発明は、Ｃ．ディフィシル、黄色ブドウ球菌、又はＣ．パーフリンジェンスに関連する下痢のような抗生物質又は癌化学療法又は抗ウイルス療法を用いることに関連する病状が、患者に有効な量の化合物Ｉを投与することによって治療又は予防することができるという予期しなかった発見に関するものである。対象となる抗生物質関連病状には、以下に限定されるものではないが、抗菌剤関連下痢、偽膜性大腸炎、大腸炎、血流感染症予防が含まれる。この発見は、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む腸球菌感染症に感染する危険性がある患者に特に関連があると考えられる。
本発明は、クロストリジウム属により引き起こされる感染症を含み、以下に限定されるものではないが、ウマ及び他のウマ科の動物、イヌ、及びネコを含む非ヒト種に抗生物質を用いることに関連するか又はしないこともある同様の疾患及び病状の治療及び予防の方法を含む。

本発明はまた、対象となる抗生物質関連病状を治療及び予防するための併用療法も提供する。広域抗生物質の標準過程に有効量の化合物Ｉを加えることにより、本発明の治療は、抗菌剤関連下痢疾患を引き起こすことが公知であるＣ．ディフィシル及び他の細菌の増殖を防止する。本発明の併用療法で化合物Ｉと共に用いられる抗生物質には、以下に限定されるものではないが、バンコマイシン、バシトラシン、及びメトロニダゾールが含まれる。化合物Ｉは、上述のあらゆる物質と同時に処方することができ、又は別々に投与することもできる。

本発明はまた、生物療法と共に有効量の化合物Ｉを加えることにより、対象となる抗生物質関連病状を治療及び予防するための併用療法も提供する。本発明の化合物Ｉと共に用いられる生物療法には、以下に限定されるものではないが、サッカロミセスボウラディ及び経口ヨーグルト、乳酸桿菌製剤、又は乳酸桿菌ＧＧが含まれる。化合物Ｉは、上述のあらゆる物質と同時に処方することができ、又は別々に投与することもできる。

本発明はまた、免疫療法と共に有効量の化合物Ｉを加えることにより、対象となる抗生物質関連病状を治療及び予防するための併用療法も提供する。本発明の化合物Ｉと共に用いられる免疫療法には、以下に限定されるものではないが、ヒト免疫グロブリン又はＣ．ディフィシルトキソイドワクチンが含まれる。化合物Ｉは、上述のあらゆる物質と同時に処方することができ、又は別々に投与することもできる。

本発明はまた、抗生物質が、Ｃ．ディフィシル、黄色ブドウ球菌、及びＣ．パーフリンジェンスの毒素産生菌のようなある一定の細菌を腸内に繁殖させる時に生じる抗生物質関連病状に関連する症状を治療するための組成物及び方法を考えている。有効量の化合物Ｉは、慢性下痢により生じる脱水を治療するために、以下に限定されるものではないが、静脈内流体又は電解質を含む店頭飲料を含む製剤と組み合わせることができる。
本発明はまた、抗生物質が、Ｃ．ディフィシル、Ｃ．パーフリンジェンス、ブドウ球菌属、又はバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む腸球菌の毒素産生菌のようなある一定の細菌を腸内に繁殖させる時に生じる血流感染症を予防するための組成物及び方法を考えている。

本発明はまた、抗生物質使用及び選択の条件下で増殖するＭＲＳＡを含むブドウ球菌属のような多剤耐性生物により引き起こされる皮膚、軟組織、及び血流感染症を防ぐのに有用な製剤及び有用な方法を考えている。
本発明はまた、自閉症に関連する症状を治療するための組成物及び方法を考えている。異常な胃腸管叢は、自閉症の一部の症例の原因になる場合がある。抗生物質治療、例えばバンコマイシンにより、広域抗生物質で治療したことによって慢性下痢が発症した後に症状が表れた被験者が好転することになる。対照の小児及び自閉症児のＧＩ叢を比較すると、自閉症児では、対照の小児とは対照的にクロストリジウム属を含む相当な数の嫌気性菌を示している。

クロストリジウム・デフィシル
Ｃ．ディフィシルは、グラム陽性嫌気性芽胞形成桿菌であり、抗菌剤関連下痢／大腸炎を引き起こし、偽膜性大腸炎の殆ど全ての症例を引き起こす病原体である。これらの病状は、大腸内に１つ又はそれよりも多くの毒素、すなわち、毒素Ａ及び毒素Ｂを生成する毒素産生Ｃ．ディフィシルが過剰増殖することによって発症する。毒素Ａは、強力なエンテロトキシンであり、胃腸管症状の殆どを引き起こすと考えられている。また、毒素Ａ及びＢが相乗的に組織に損傷を引き起こす働きをするという証拠も示されている。Ｃ．ディフィシルによる感染症が確立した状態で、毒素Ａ及び毒素Ｂを組み合わせた作用により、大腸粘液に炎症反応が開始される。

症状的には、患者は、症状の中でも特に、腹部痙攣／疼痛、テネスムス、切迫症状、下痢（血性下痢を含む）、及び発熱を経験する。疾患が進行すると、完全に粘膜細胞が死滅し、偽膜が出現することになる。その結果、大腸の拡張、穿孔、腹膜炎、敗血症になる可能性があり、場合によっては致死的であることもある。それは、大腸の正常細菌叢が抑制される時、例えば、広域抗生剤で治療した後に出現する可能性がある。抗生物質、特にペニシリン、アンピシリン、クリンダマイシン、及びセファロスポリンを過剰使用すると、正常腸管内菌叢を変化させ、病院及び養護施設環境に固有であることが多いＣ．ディフィシル感染症が発症する危険性が増大する。

抗生物質の使用は、ＣＤＡＤに対する主要な危険因子である。また、症例の大部分が６５歳以上の患者に出現するために、年齢も危険因子であるように見える。他の危険性のある患者には、術後の患者、化学療法を受けている患者、骨髄移植を受けた患者、及び免疫系不全患者が含まれる。これらの免疫病状には、以下に限定されるものではないが、癌、栄養失調、ヒト免疫不全ウイルス感染症、及び結合組織障害（例えば、紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群）を含むことができる。更に、これらの患者は、ＶＲＥコロニー形成及び感染症に対する危険性もある（Ｆｒｙ、Ｐｈａｒｍａｎｕａｌ著「病原体の出現と将来の展望」、１９９９年、５０〜７５頁）。従って、この集団も本明細書に説明した治療法及び組成物から利益を得られるであろう。

クロストリジウム・パーフリンジェンス
Ｃ．パーフリンジェンスは、激しい腹部痙攣及び下痢を特徴とする食中毒を引き起こす場合がある嫌気性のグラム陽性芽胞形成細菌である。脱水及び他の合併症のために致死的になることもある。Ｃ．パーフリンジェンスは、致死性であることが多い壊死性腸炎として知られ、ピグベル症候群としても公知の別の重篤な病状を引き起こす場合がある。この疾患は、汚染食品中の大量のＣ．パーフリンジェンスを摂取することによって開始する。壊死性腸炎の死因は、腸の感染症及び壊死、及びその結果起こる敗血症である。

Ｃ．パーフリンジェンスにより引き起こされる別の重篤な疾患は、気腫性胆嚢炎（ＥＣ）である。これは、急性胆嚢炎の稀で危険な形であり、Ｘ線写真で胆嚢、胆嚢壁内、又は胆嚢周囲空間内にガスが存在することを特徴とする。ＥＣは、男性に多く見られ、糖尿病患者、衰弱した患者、及び高齢の患者に診断されることがかなり多い。ＥＣは、大部分はクロストリジウム群である腸管内菌叢が虚血性胆嚢に二次的に播種される血管障害から生じる基礎疾患である虚血により引き起こされると考えられている。

ブドウ球菌属
凝固酵素陽性黄色ブドウ球菌属は、株化院内病原体である。この生物は、治療せずに放置すれば、周りの組織に又は細菌を通じて他の臓器に拡がる可能性がある急性の化膿性感染症を引き起こす可能性がある。黄色ブドウ球菌により引き起こされる更に重篤な感染症の一部には、菌血症、肺炎、骨髄炎、急性心内膜炎、心筋炎、心膜炎、大脳炎、髄膜炎、熱傷様皮膚症候群のような皮膚感染症、及び膿瘍形成が含まれる。また、メチシリン耐性株（ＭＲＳＡ）を含む黄色ブドウ球菌も、Ｃ．ディフィシルにより引き起こされるものと同様の抗菌剤関連下痢を引き起こす場合がある。ブドウ球菌性全腸炎は、抗菌剤関連下痢の他の原因よりも末端回腸及び盲腸に関連することが多く、通常は、テトラサイクリン及びクロラムフェニコール投与の設定で起こる。凝固酵素陰性ブドウ球菌属は、ヒトの正常細菌叢の一部である。これらの生物、特に表皮ブドウ球菌は、院内感染症を引き起こすために株化されている。衰弱した患者では、入院及び抗生物質の使用により、凝固酵素陰性ブドウ球菌属で菌血症のような感染症に罹る可能性がある。

ＶＲＥを含む腸球菌
腸球菌は、セファロスポリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、コトリモキサゾール、及びクリンダマイシンを含むいくつかのよく用いられる抗生物質に本質的に耐性があるグラム陽性生物である。更に、これは、全ての現在利用可能な抗生物質に対する耐性を獲得する機能を有する。僅か数年前までは、バンコマイシンは、多剤耐性腸球菌による感染症の治療に用いることができる唯一の薬物であった。ＶＲＥ株が出現すると、組み合わせた抗生物質で治療することが困難になり、ＶＲＥは、菌血症、尿路感染症、及び創傷感染症のような感染症を引き起こす重要な院内病原体として現れた。

院内の腸球菌菌血症は、高死亡率であり、入院期間が延びる。メトロニダゾール、第３世代セファロスポリン、及びフルオロキノロンのような抗生物質の使用は、ＶＲＥの危険因子とされている（Ｃａｒｍｅｌｉ Ｙ、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ」、２００２年、第８巻８０２〜７頁、Ｇｅｒｄｉｎｇ、「Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ」、１９９７年、第２５巻補遺２、Ｓ２０６〜１０頁、Ｌａｕｔｅｎｂａｃｈ、「Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎｒｏｌ Ｈｏｓｐ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ」、１９９９年、第２０巻３１８〜２３頁）。

化合物Ｉ
化合物Ｉは、ほぼ９０％（ＨＰＬＣ分析法による全抗生物質に関して）の「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ｂ」を８０〜１００％の間の範囲で含有する製剤である。残りの部分は、本質的に少量の「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ｂ」関連化合物から成る。Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎは、表１に示す１８員大環状分子の環を含む関連化合物の群（Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ａ〜Ｆ）である。
「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ａ〜Ｆ」は、分光的に及び他の物理的方法により特徴を定められている。Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎの化学構造は、分光法、すなわち、ＵＶ−ｖｉｓ、ＩＲ、及び¹Ｈ及び¹³ＣＮＭＲに基づいている。ある一定の立体化学的な特徴は、１Ｄ及び２Ｄ同核及び異核ＮＭＲ実験を用いて判断されており、例えば、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９８７年、５７５〜５８８頁を参照されたい。「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ｂ」の場合には、分子構造は、Ｘ線回折により確認されている（図２）。「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ｂ」のＸ線結晶構造は、メタノール中で成長させた無色の平行６面体形の結晶（０．０８×０．１４×０．２２ｍｍ）から得たものである。

表１．Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ａ〜Ｆ

用量
化合物Ｉは、ＣＤＡＤ、偽膜性大腸炎、又は抗生物質又は癌化学療法の利用に関連する他の疾患を治療するのに十分な量でかつ十分な継続期間にわたって経口投与される。特定の患者を治療するのに十分な化合物Ｉの正確な用量は異なる場合があるが、当業者はこの用量を容易に判断することができる。一般的に、投与される化合物Ｉの量は、抗生物質の便中濃度を少なくとも目標生物のＭＩＣに等しく維持する量である。
投与される化合物Ｉの量により、目標生物に対するＭＩＣの２、３、４倍又はそれよりも多いものと同等に便中濃度が維持されることが好ましい。従って、特定の治療投与計画は、識別したグラム陽性細菌の属及び耐性パターン、及び同時罹患率、疾患病因、患者年齢（小児、成人、老人）、及び栄養及び免疫状態を含む各患者に独自の生物学的因子に応じて各患者に対して様々とすることができる。

提唱される化合物Ｉの経口用量は、少なくとも約２５、５０、１００、２００、３００、４００、又は５００ｍｇ／日から多くとも６００、７００、８００、９００、又は１０００ｍｇ／日で３〜１５日間である。化合物Ｉは、毎日（例えば、１日に１回、２回、３回、又は４回）又はそれよりも少ない頻度（例えば、隔日に１回、又は１週間に１回又は２回）で投与することができる。特に適切な用量は、５０と４００ｍｇの間でＢＩＤ（１日２回）である。抗生物質は、いずれかの適切な量でいずれかの適切な担体物質に含有することができ、一般的に重量で組成物総量の１〜９９％の量で存在する。組成物は、下に説明するように、経口投与に適する剤形で提供され、薬学的に有効な量の抗生物質が小腸及び大腸に送出される。

化合物Ｉは、薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム）と共に化合物Ｉ１００ｍｇを含有する例えば小包装に入れた経口液剤のための顆粒として入手可能である。小包装の内容物は、ほぼ１５〜３０ｍＬの水で再構成し、得られた溶液は、そのままか、又は飲む前に水、クランベリージュース、リンゴジュース、又は７−Ｕｐで更に希釈するかのいずれかで飲むことができる。飲んだ後、薬物に続いて、その次の量のこれらの飲料又は食物（例えば、クラッカー、パン）を摂ることができる。

化合物Ｉはまた、一般的に安全と見なされている薬学的に許容可能な賦形剤を含む錠剤としても入手可能である。錠剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は４００ｍｇ力価で入手可能にすることができる。
代替的に、化合物Ｉは、一般的に安全と見なされている薬学的に許容可能な賦形剤を含むカプセルとしても入手可能である。カプセル剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は４００ｍｇ力価で入手可能にすることができる。

ＣＤＡＤ、偽膜性大腸炎、又は抗生物質又は癌化学療法又は抗ウイルス療法の利用に関連する他の疾患を治療するのに必要な投薬計画は、療法の進行中に変更することができる。例えば、患者は、患者の細菌負荷量を測定するために定期的に又は規則的間隔でモニタすることができ、それに従って抗生物質療法の用量又は頻度を調節することができる。化合物Ｉは、通常用いられる治療のものよりも短いか又は同様の継続期間にわたって投薬することができる。

薬学的剤形
化合物Ｉの薬学的組成物は、本発明によれば、投与すると実質的に直ぐに又は投与後のいずれかの所定の時間又は期間にわたって抗生物質を放出するような剤形にすることができる。
後者の種類の組成物は、一般的に調節放出剤形として公知であり、これには、長期間にわたって腸管内の薬物の濃度を実質的に一定にする剤形、及び「調節放出薬物送出技術」、Ｍ．Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ、Ｊ．Ｈｏｄｇｒａｆｔ、及びＭ．Ｓ．Ｒｏｂｅｒｔｓ編、「Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．」、ニューヨークに説明するような時間的又は環境的判断基準に基づく調節放出特性を有する剤形が含まれる。

本発明の方法には、あらゆる経口の生物学的に許容可能な剤形又はその組合せを用いることができる。このような剤形の例には、以下に限定されるものではないが、咀嚼錠、速溶解性錠、発泡錠、再構成可能粉末、エリキシル剤、液剤、坐剤、クリーム剤、水剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、多層錠剤、２層錠剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、浸透性錠剤、浸透性カプセル剤、キャプレッツ、トローチ剤、咀嚼トローチ剤、ビーズ剤、粉末剤、顆粒剤、粒剤、微粒剤、分散性顆粒剤、摂取可能物、注入剤、ヘルスバー、菓子、動物飼料、シリアル、シリアルコーティング、食品、栄養食品、機能性食品、及びその組合せが含まれる。上記剤形のいずれの製剤も当業者には公知である。更に、薬学的剤形は、目標部位に到達すると抗生物質が即時放出されるか又は制御放出されるかのいずれかになるように設計することができる。即時放出又は制御放出組成物の選択は、治療するグラム陽性細菌の属及び抗生物質感受性、及び療法の静菌性／殺菌性を含む様々な因子に依存する。剤形を形成するための当業技術で公知の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ著「薬学の科学及び実施（第２０版）」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、２０００年、「Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ」、フィラデルフィア、又は「薬学技術事典」、Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ及びＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編、１９８８〜１９９９年、「Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ」、ニューヨークに見出される。

経口用即時放出剤形には、非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に活性材料を含有する錠剤又はカプセルが含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又は充填剤（例えば、ショ糖、ソルビトール、糖、マンニトール、微晶質セルロース、バレイショデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）、造粒剤及び崩壊剤（例えば、微晶質セルロースを含むセルロース誘導体、バレイショデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、又はアルギン酸）、結合剤（例えば、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール）、及び平滑剤、流動促進剤、及び癒着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、又はタルク）とすることができる。他の薬学的に許容可能な賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、及び緩衝剤などとすることができ、これは、例えば、「薬学的賦形剤ハンドブック」、第３版、Ａｕｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、米国薬学会、ワシントンＤＣに見出される。

溶解又は拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、又は顆粒剤形の適切なコーティングによるか、又は適切なマトリクス内に化合物を組み込むことによって達成することができる。制御放出コーティングには、上述のコーティング物質の１つ又はそれよりも多く、及び／又は、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、カスターワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、セルロースアセテートブチレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセテート、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／又はポリエチレングリコールを含むことができる。制御放出マトリクス剤形においては、マトリクス材料はまた、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カルボポル９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリン、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／又はハロゲン化フルオロカーボンを含むこともできる。

制御放出組成物はまた、浮揚性錠剤又はカプセル（すなわち、経口投与されると、ある一定の期間にわたって胃内容物の上に浮く錠剤又はカプセル）の形とすることができる。化合物の浮揚性錠の剤形は、抗生物質と、賦形剤及び２０〜７５％ｗ／ｗのヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのような親水コロイドとの混合物を顆粒状にすることによって調製することができる。得られる顆粒を次に圧縮して錠剤にすることができる。胃液と接触すると、この錠剤は、その表面の周囲に実質的に水不透過性のゲル障壁を形成する。このゲル障壁は、密度を１未満に維持するように働き、それによって錠剤を胃液内で浮揚性のままにする。他の有用な制御放出組成物も当業技術で公知である（例えば、米国特許第４，９４６，６８５号及び第６，２６１，６０１号を参照）。

調節放出組成物は、幾何学的構成が封入抗生物質の放出プロフィールを制御する圧縮被覆コアで構成することができる。コアの幾何学形状を変化させることにより、抗生物質放出のプロフィールは、ゼロ次、１次、又はこれらの次数の組合せに従うように調節することができる。システムはまた、各々異なる放出プロフィールを有する更に有利な薬剤を同時に送出するように設計することができる（例えば、米国特許第４，１１１，２０２号及び第３，２７９，９９５号を参照）。

また、目標化合物Ｉが腸管の特定の領域に放出される剤形を調製することもできる。化合物Ｉは、放出分解及び放出を胃内で起こさないが、小腸の弱酸性又は中性ｐＨ環境では容易に溶解する腸溶コーティング内に封入することができる。時間依存性、ｐＨ依存性、又は酵素的侵食のポリマーマトリクス又はコーティングのような技術を用いて、抗生物質を大腸に放出することを目標にした剤形を用いることもできる。
代替的に、層間に異なる放出特性を有する多層剤形を調製することができる。このような剤形では、腸管の異なる領域で抗生物質が放出されるようにすることができる。
この種類の多層剤形は、腸管の長さ全体で抗生物質濃度を更に一定に維持するのに特に有用とすることができる。

この実施形態の１つの態様では、保護層は、１つ又はそれよりも多くの構成要素で構成され、これには、即時放出層及び調節層が含まれる。調節層は、半透水性ポリマーから成ることが好ましい。驚くべきことに、本出願人は、半透過性ポリマーコーティングを即時放出ポリマーコーティングと組み合わせて用いると、腸溶コーティングの上に積層された時に遅延パルス放出抗生物質送出プロフィールを生じることを見出した。
すなわち、この実施形態では、保護層は、半透過性ポリマー及び即時放出コーティング層を含む。好ましい実施形態では、調節層は、腸溶コーティング層に隣接する半透過性ポリマーの第１の層と、即時放出ポリマーコーティング層を含む半透過性ポリマーコーティング層の上の第２のコーティング層とを含む。

この実施形態の１つの態様では、低度透水性ｐＨ非感受性ポリマーを含むことができる半透過性ポリマーは、遅延放出時間を長くするために腸管層の外面上に積層される。この半透過性ポリマーコーティングにより、ｐＨ感受性ポリマーが急速に溶解することになるアルカリｐＨ環境では、ｐＨ感受性腸管ポリマーの侵食が制御される。別のｐＨ感受性層は、低度透水性層の表面に付加されて放出時間を更に遅延させることができる。

本発明の更に別の態様では、保護層に加えて、組成物は、薬学的活性層に組み込むか、又は活性層の表面上に被覆した酸性物質を含み、腸管ポリマー層の周囲環境のｐＨ値を低減する。酸性物質層はまた、ｐＨ感受性腸管ポリマー層の外側層に付加することができ、続いて、低度透水性ポリマーの層を付加することができる。従って、活性層の放出を遅延させることができ、溶解速度をアルカリ環境内で増大させることができる。
更に別の実施形態では、抗生物質及び腸溶コーティングの両方を覆う保護コーティングを用いることができる。

化合物Ｉ含有剤形の目標送出特性は、他の手段によって調節することができる。例えば、抗生物質は、包含、イオン会合、水素結合、疎水結合、又は共有結合により錯体化することができる。更に、酵素又は微生物溶解を受け易いポリマー又は錯体を薬物送出手段として用いることができる。
化合物Ｉの微小球封入は、目標抗生物質放出のための別の有用な薬学的剤形である。抗生物質含有微小球は、抗生物質送出のために単独で用いることができ、又は２段階放出剤形の１つの構成要素として用いることができる。適切な段階的放出剤形は、後に下部腸管に放出される化合物Ｉを封入する酸安定性微小球に、抗生物質を胃及び上部十二指腸に送出するための即時放出剤形を混合したものから成ることができる。

微小球は、あらゆる適切な方法であらゆる薬学的に許容可能な材料で作ることができる。特に有用なものは、プロテイノイド微小球（例えば、米国特許第５，６０１，８４６号又は第５，７９２，４５１号を参照）、及びＰＬＧＡ含有微小球（例えば、米国特許第６，２３５，２２４号又は第５，６７２，６５９号を参照）である。微小球の剤形によく用いられる他のポリマーには、例えば、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ（ｅ−カプロラクトン−コ−ＤＬ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸）、及びポリ（ｓ−カプロラクトン−コ−グリコール酸）が含まれる（例えば、Ｐｉｔｔ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６８巻、１５３４頁、１９７９年を参照）。微小球は、スプレー乾燥、コアセルベーション、及び乳化を含む当業技術で公知の手順によって作ることができる（例えば、Ｄａｖｉｓ他著「微小球と薬物療法」、１９８４年、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｂｅｎｏｉｔ他著「生物分解性微小球：生成技術の進歩」、第３章、Ｂｅｎｉｔａ，Ｓ編、１９９６年、Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、「微小封入と関連薬物加工」、Ｄｅａｓｙ編、１９８４年、Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、米国特許第６，３６５，１８７号を参照）。

水を加えることによって化合物Ｉの水溶液又は懸濁液を調製するのに適する粉末、分散可能粉末、又は顆粒は、経口投与に便利な剤形である。懸濁液としての剤形は、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ又はそれよりも多くの保存料との混合物に活性原料を提供するものである。適切な分散又は湿潤剤は、例えば、天然発生リン脂質（例えば、レシチン、又はエチレンオキシドと脂肪酸、長鎖脂肪アルコール、又は脂肪酸から派生した部分エステルとの縮合生成物）及びヘキシトール又は無水ヘキシトール（例えば、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）である。適切な懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、及びアルギン酸ナトリウムなどである。

表の簡単な説明
表１．「Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ Ａ〜Ｆ」
表２．「アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）」からの実験室株に対する化合物Ｉの活性のまとめである。
表３．細菌の臨床単離株に対する化合物Ｉの活性のまとめである。
表４．Ｃ．ディフィシルの２０７の臨床単離株に対する化合物Ｉ及びバンコマイシンの活性のまとめである。
表５．クロストリジウム属の１０２の臨床単離株に対する化合物Ｉ及びバンコマイシンの活性のまとめである。
表６．胃腸管からの３２２の臨床単離株に対する化合物Ｉ及びバンコマイシンの活性のまとめである。
表７．１１０のＣ．ディフィシル臨床単離株に対する、μｇ／ｍＬで表した化合物Ｉにおける幾何平均、ＭＩＣ範囲、ＭＩＣ₅₀、及びＭＩＣ₉₀の値と、バンコマイシン及びメトロニダゾールにおける値である。
表８．Ｃ．ディフィシルの１１０の臨床単離株に対するμｇ／ｍＬでの化合物Ｉ、バンコマイシン（ＶＡＮ）、及びメトロニダゾール（ＭＴＺ）の生のＭＩＣデータである。

実施例
本発明を以下の非制限的実施例を参照して更に説明する。

細菌の実験室株及び臨床株に対する化合物Ｉのインビトロ活性
ＮＣＣＬＳ抗微生物剤感受性試験指針を用い、異なる属の細菌の実験室株に対する化合物Ｉの活性を試験した。化合物Ｉは、クロストリジウム属、ミクロコッカス属に対して優れた活性を示し、ＭＲＳＡを含むブドウ球菌属及びＶＲＥを含む腸球菌属に対して中等度の活性を示す（表２）。

（表２）アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）からの実験室株に対する化合物Ｉの活性

化合物Ｉは、嫌気性の臨床単離株及び好気性菌に対して付加的に試験された。２０７のＣ．ディフィシル臨床単離株のパネルは、化合物Ｉに非常に感受性が高いことが示された。この化合物はまた、ブドウ球菌属及び腸球菌属の臨床株に対して活性であった。これらの結果から、ある一定の病原性グラム陽性生物に対して、この化合物の抗微生物剤スペクトルが狭いことが示された（表３及び表４）。

（表３）臨床単離株に対する化合物Ｉの活性

（表４）Ｃ．ディフィシルの２０７の臨床単離株に対する化合物Ｉ及びバンコマイシンの活性

別の研究では、クロストリジウム属の様々な臨床単離株及び３００を超える臨床ＧＩ単離株を化合物Ｉに対して試験した。化合物Ｉは、Ｃ．ディフィシル、Ｃ．パーフリンジェンス、及びＣ．ソルデリーに対して最も活性があり、ＭＩＣ₉₀が０．０６２と０．２５μｇ／ｍＬの間であった（表５及び表６）。化合物Ｉはまた、ブドウ球菌及び腸球菌に対しても活性があり、ＭＩＣ₉₀がそれぞれ１と８μｇ／ｍＬの間であった。

（表５）クロストリジウム属の臨床単離株に対する化合物Ｉ及びバンコマイシンの活性

（表６）臨床胃腸管単離株に対する化合物Ｉ及びバンコマイシンの活性

クロストリジウム・デフィシル関連下痢のハムスターモデルにおける化合物Ｉ、メトロニダゾール、及びバンコマイシンの比較効率
クロストリジウム・ディフィシル関連大腸炎の治療での化合物Ｉのインビボ効率を評価するために、化合物Ｉは、バンコマイシン及びメトロニダゾールの両方に比較してクリンダマイシン誘発大腸炎のハムスターモデルで試験した。動物は、１００ｍｇ／ｋｇのクリンダマイシンの２回の経口用量で治療した。クリンダマイシンの２回目の投薬の３日後に、毒素産生Ｃ．ディフィシル芽胞を接種した。感染の８時間後に、動物は、経口用化合物Ｉ、バンコマイシン、又はメトロニダゾールを７日間受けた。動物は、下痢しているか否かを毎日観察した。実験の間に死んだ何匹かの動物に剖検を行い、盲腸内容物のＣ．ディフィシル毒素Ａを検定した。ハムスターは、２０日間にわたってモニタし、この期間の累積死亡率を記録した（図１）。全ての３つの試験した抗生物質は、動物を感染症から保護し、これらは、そうでなければ、治療なしでは感染後２日と６日の間で一様に致死的であった。化合物Ｉに対するＥＤ_5Oは、０．３ｍｇ／ｋｇ未満であった。濃度０．８と２．５ｍｇ／ｋｇの間での化合物Ｉによる治療は、バンコマイシン（５ｍｇ／ｋｇ）又はメトロニダゾール（１００ｍｇ／ｋｇ）による治療と同じくらい有効であった。

化合物Ｉのヒトへの経口投与
単回投与後の化合物Ｉの耐用性及び薬物動態を１６人の健康なボランティアの被験者を観察した。臨床試験は、単回投与で二重盲検、ランダムにプラシーボを対照にした用量漸増試験であった。
ボランティア被験者に、化合物Ｉを朝食後に経口で投与した。薬物動態評価のために、化合物Ｉの血漿、尿、及び糞便中濃度を測定した。
経口投与後、血液中では化合物Ｉは殆ど検出されず、濃度は、定量の下限近くであった（ＬＬＯＱ＝５ｎｇ／ｍＬ）。４５０ｍｇ用量群の１被験者のみが、８時間ほど後になって検出可能になった血漿中濃度を有していた。観察された最高血漿中レベルは、３７．８ｎｇ／ｍＬであった（最高用量の４５０ｍｇ群において）。
未変化化合物Ｉを投与量のパーセント用量として糞便中回収すると、２００及び３００ｍｇ用量群ではほぼ２０％であり、対応するピーク糞便中濃度の平均値は、それぞれ１５７及び２４８μｇ／ｇであった。

化合物Ｉのインビトロ活性
化合物Ｉ、メトロニダゾール、及びバンコマイシンのインビトロ効率は、寒天希釈を通じて、Ｃ．ディフィシルの１１０の遺伝子的に異なる臨床単離株に対して評価した。ＭＩＣデータは、表７及び表８に示している。

（表７）１１０のＣ．ディフィシル臨床単離株に対する、μｇ／ｍＬで表した化合物Ｉにおける幾何平均、ＭＩＣ範囲、ＭＩＣ₅₀、及びＭＩＣ₉₀の値と、バンコマイシン及びメトロニダゾールにおける値

（表８）Ｃ．ディフィシルの１１０の臨床単離株に対するμｇ／ｍＬでの化合物Ｉ、バンコマイシン（ＶＡＮ）、及びメトロニダゾール（ＭＴＺ）の生のＭＩＣデータ

他の実施形態
上述の全ての参照文献は、本明細書において全ての目的に対してその全内容が引用により組み込まれている。本発明は、その好ましい実施形態を参照して詳細に示して説明したが、特許請求の範囲によって規定される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更をそこに行うことができることを当業者は理解するであろう。

ＭＴＺ メトロニダゾール
ＶＡＮ バンコマイシン

Claims (7)

1. 抗生物質、化学療法又は抗ウイルス療法を受けている患者の疾患を予防又は治療するための薬学的組成物であって、前記疾患が、クロストリジウム・デフィシル（Clostridium difficile）が関連する下痢であり、下記式（II）で表される化合物を含有する前記薬学的組成物。
   

   
2. 前記患者がヒトである請求項１に記載の薬学的組成物。
3. 前記薬学的組成物が、１０ｍｇから１ｇの量で投与される請求項１又は２記載の薬学的組成物。
4. 前記薬学的組成物が、５０ｍｇから４００ｍｇの量で毎日１回又は２回投与されるためのものである請求項３記載の薬学的組成物。
5. 前記薬学的組成物が、毎日１回から４回投与されるためのものである請求項１〜３のいずれか１項記載の薬学的組成物。
6. 前記薬学的組成物が、前記患者に経口投与されるためのものである請求項１〜５のいずれか１項記載の薬学的組成物。
7. 前記薬学的組成物が、前記患者に３日から１５日にわたって毎日１回から４回投与されるためのものである請求項１〜６のいずれか１項記載の薬学的組成物。

Images