CN101128114B - 18元环大环化合物及其类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明广泛地涉及称为Tiacumicins的18元环大环抗微生物剂，特别是OPT-80(几乎完全由R-Tiacumicin B组成)，本发明还涉及包含OPT-80的药物组合物和应用OPT-80的方法。具体地讲，该化合物是用于治疗细菌感染的有效药物，特别是艰难梭菌(C.difficile)感染。
Description
技术领域
本发明广泛地涉及称为Tiacumicins的18元环大环抗微生物剂，特别是R-Tiacumicin B或Tiacumicin B及其相关化合物。具体而言，基本上纯的R-Tiacumicin B作为治疗细菌感染的有效抗菌剂，特别是由艰难梭菌(Clostridium difficile)(C.difficile)、包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(S.aureus)和产气夹膜梭菌(Clostridium perfringens)(C.perfringens)产生的毒素引起的GI感染。
背景技术
大环化合物是一类重要的治疗用抗生素。这些化合物通常作为一类密切相关的生物同源物被生产。Tiacumicin是一系列18元环大环抗生素的总称，其大环上通过糖苷键结合一个或两个糖。其中七碳糖的各个位置被低级脂肪酸酯化。另一个糖(当其存在时)被全取代的苯甲酸--扁枝衣酸的异构体酯化。(液相色谱杂志(Journal of Liquid Chromatography)，1988，11：191-201)。
Tiacumicin是下面式I所示的含有18元环的一类相关化合物。
式I
目前，已经有几种不同的Tiacumicin得到鉴定，并根据R1、R2和R3的特定取代模式，对其中的六种(Tiacumicin A-F)进行了定义(US专利4918174；抗生素杂志(J.Antibiotics)，1987，40：575-588)，如表1所示。
表1.Tiacumicin A-F中的取代基
已经用光谱和其它物理方法对Tiacumicin A-F进行表征。Tiacumicins的化学结构是基于光谱：UV-vis、IR、1H和13C NMR确定的，见如抗生素杂志，1987，40：575-588。对表1的检查揭示这一类的某些成员在结构上是相关异构体和/或因存在或缺失某些基团而不同。其它成员在于它们的酯基不同。
Tiacumicins是由细菌(包括橙色指孢囊菌(Dactylosporangiumaurantiacum)hamdenensis亚种)产生的，此菌可得自ARS Patent Collectionof the Northern Regional Research Center，United States Department ofAgriculture，1815 North University Street，Peoria，IL61604，登记号NRRL18085。菌株AB 718C-41的特性在抗生素杂志，1987，40：567-574和US专利4918174中给出。
艰难梭菌性腹泻(CDAD)是一种以严重且疼痛性腹泻为特征的疾病。抗生素性腹泻(AAD)病例的约20％和抗生素性结肠炎(AAC)病例的大部分是由艰难梭菌引起的。这些疾病通常是由艰难梭菌、包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的金黄色葡萄球菌和产气夹膜梭菌(C.perfringens)产生的毒素引起的。AAD为卫生保健体系的主要经济负担，据保守估计美国医院花费超支为每年30-60亿美元。
群集于肠道的万古霉素耐药肠道球菌(VRE)为导致感染的常驻病原库，该菌还是与卫生保健费用和死亡率升高相关的主要医院病原体。VRE可以在感染艰难梭菌的患者中同时感染，或者更加经常在某些高风险患者中引起感染，这些患者包括血液病和肿瘤患者、重症监护病房中的患者和接受实体器官移植的患者。
甲氧西林耐药的葡萄球菌(如MRSA)在医院和社区环境中的患病率都在增加。葡萄球菌可在皮肤上或消化道和呼吸道内发现，但该菌可以感染开放性创伤和灼伤，并且可以使感染发展为严重的全身性感染。多药耐药葡萄球菌的出现(特别是在抗生素频繁使用且耐药生物的选择压力高的医院中)已被证明对于治疗这些患者而言是一种挑战。患者和医护人员皮肤上带有的MRSA促进了多药耐药生物的传播。
在一些动物物种中类似疾病也是显著问题，这些疾病包括梭菌性小肠结肠炎、新生儿腹泻、抗生素性小肠结肠炎、散发性小肠结肠炎和医院性小肠结肠炎。
AAD是医院、长期护理机构和社区中的显著问题。艰难梭菌是医院环境中AAD的最主要原因，该菌引发的病例大约占AAD病例的20％和抗生素性结肠炎(AAC)病例的大多数。将艰难梭菌性腹泻(CDAD)的发病率升高归因于对住院患者频繁开具广谱抗生素处方。
上述疾病的最严重形式为假膜性结肠炎(PMC)，该疾病在组织学上表现为带有粘膜斑块的结肠炎，在临床上表现为严重的腹泻、腹部痉挛和全身性毒性。CDAD引起的总死亡率较低，但是在发展为严重结肠炎或全身性毒性的患者中CDAD引起的总死亡率非常高。最近研究表明甚至当死亡不是直接由艰难梭菌引起时，在CDAD患者中的死亡率与病例对照相比依然非常高。
腹泻和结肠炎是由一种或多种艰难梭菌毒素引起的。前述生物在给予广谱抗生素或者癌症化疗药物(较不常见)的患者的结肠中繁殖。约20％的在用上述药物治疗后出现腹泻的住院患者中诊断出CDAD。
目前，对于CDAD有两种主要的疗法：万古霉素和甲硝唑。主要因为万古霉素只对一些严重威胁生命的多药耐药细菌有抗菌活性，所以不推荐将该药作为治疗CDAD的一线用药。因此，为了努力减少万古霉素耐药的肠道球菌(VRE)或万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌出现，卫生组织劝告除非绝对需要时，不要使用该药。
出于对万古霉素耐药肠道菌丛(特别是肠道球菌)的促进和选择的考虑，推荐用甲硝唑作为初始疗法。除去在有些国家中艰难梭菌耐药的频率可能大于6％的报道外，甲硝唑保持与万古霉素几乎一样的效用，而且相当便宜，并可以口服或静脉注射。甲硝唑有显著的副作用，包括恶心、神经病变、白血球减少、癫痫发作和对醇的毒性反应。此外，该药用于儿童和孕妇是不安全的。用万古霉素或甲硝唑治疗后的临床复发率最高至20％。据报道，甲硝唑疗法是VRE群聚和感染的重要风险因素。当前治疗如艰难梭菌性腹泻(CDAD)的胃肠道感染的治疗方案非常烦琐，该方案需要最高至500mg剂量，每天4次给药，持续10～14天。因此，需要有更好地用于治疗CDAD、抗生素性腹泻(AAD)及抗生素性结肠炎(AAC)的方案。
Tiacumicins(特别是Tiacumicin B)显示出抗各种细菌病原体的活性，特别是抗革兰氏阳性杆菌属的艰难梭菌的活性(抗微生物剂和化学治疗(Antimicrob.Agents Chemother.)1991，1108-1111)。艰难梭菌是一种可引起肠感染的厌氧芽胞杆菌。腹泻是最常见的症状，但是腹痛和发烧症状也可能出现。艰难梭菌是引起结肠炎(结肠的炎症)和在服用抗生素后出现的腹泻的主要物质。该杆菌主要在医院和慢性护理机构中发现。由于Tiacumicin B显示出有前景的抗艰难梭菌活性，因此预期该化合物可以用于治疗细菌感染，特别是哺乳动物胃肠道细菌感染。这些治疗示例包括但不仅限于治疗结肠炎和治疗肠易激综合征。Tiacumicins也可以用于治疗胃肠道癌症。
在下列文献中对Tiacumicin抗生素进行了描述，这些文献包括US专利4918174中(1990年4月17日授权)；抗生素杂志，1987，40：575-578；抗生素杂志，1987，40：567-574；液相色谱杂志，1988，11：191-201；抗微生物剂和化学治疗，1991，35：1108-1111；US专利5583115(1996年12月10日授权)和US专利5767096(1998年6月16日授权)，上述文献在此引入以作参考。相关化合物为闰年霉素抗生素(见J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1987，1353-1359和抗生素杂志，1988，41：308-315)和克罗霉素抗生素(抗生素杂志，1986，39：1407-1412)，上述文献在此引入以作参考。
发明内容
本发明涉及新的药物组合物及其与已有药物合用治疗革兰氏阳性厌氧菌引起的感染的应用，该药物组合物包含R-Tiacumicins(特别是光学纯的R-Tiacumicin B)。
本发明的一个实施方案为发现Tiacumicin B的C-19位手性中心对生物活性有重要影响。现在已经发现，基本上纯的高活性R-Tiacumicin B(在C-19位有R-羟基)制剂与光学纯Tiacumicin B的S异构体及其它Tiacumicin B相关化合物相比，该化合物有惊人低的MIC值。
在本发明的另一个实施方案中，基本上纯的R-Tiacumicin B有非常长的抗生素后效应(PAE)。
本发明包括新的抗菌剂的组合物，该新的抗菌剂包含由橙色指孢囊菌hamdenensis亚种微生物经深层需氧发酵得到的基本纯的R-Tiacumicins。制备方法在WO2004/014295 A2中记载，在此引入作为参考。
附图说明
图1显示了Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot Program(ORTEP)中的R-Tiacumicin B的化学结构。
发明详述
定义
术语“抗生素性疾病”指当抗生素治疗干状肠道的微生物菌丛平衡时，使如艰难梭菌、金黄色葡萄球菌和产气夹膜梭菌的产肠毒素的病原微生物茂盛而导致的疾病。上述这些微生物可以引起腹泻、假膜性结肠炎和结肠炎，并显示为腹泻、尿急、腹痉挛、里急后重和伴有它症状的发烧。当严重时，腹泻可引起脱水和与脱水相关的并发症。
术语“不对称取代”指分子结构中的一个原子上有四个连接四个不同原子或基团的四面体形键。最常见例子包括碳原子。在这些例子中，每个碳原子致使有两个旋光异构体(D-和L-对映异构体或R-和S-对映异构体)，该异构体互相为不可叠加的镜像。许多化合物有多个不对称碳。这导致可能有许多旋光异构体，其数目可由式2n确定，其中n为不对称碳的数目。
其中所用术语“培养液”指在发酵期间或发酵之后得到的液体培养基。培养液为包括水、需用的抗生素、未使用过的营养物质、活的或死的生物、代谢产物和吸附或未吸附产物的吸收剂的混合物。
术语“C-19酮”指在下面式II中所示的Tiacumicin B的相关化合物。
式II
术语“非对映异构体”指不是互为镜像的立体异构体。
术语“对映异构体”指其本身的不可叠加的镜像。一种旋光活性异构体的对映异构体以相等但与原始异构体相反的方向偏转平面偏振光。含有一种旋光活性异构体和其等量对映异构体的溶液为外消旋溶液，对平面偏振光的净旋转为0。对映异构体互相之间有相反的前缀：D-变为L-或R-变为S-。在生物体系中经常只有一种对映体有活性，因为大多数生物反应是酶反应而酶只能与一种对映体作用。
术语“赋形剂”指加入药物组合物中进而利于化合物服用的惰性物质。赋形剂的示例包括但不仅限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
术语“卤素”包括F、Cl、Br和I。
术语“异构混合物”意思为有相同的化学式且有两处或多处构型不同的化学物质的混合物。异构混合物为一类包括单独的异构体的物质。异构混合物的示例包括立体异构体(对映异构体和非对映异构体)和区域异构体(可以得自如周环反应)。本发明的化合物包含不对称取代的碳原子。这些不对称取代的碳原子可以得到在特定的不对称取代的碳原子处的立体异构体混合物或单一立体异构体。因此，本发明包括了本发明化合物的外消旋混合物、非对映异构体混合物和单一的非对映异构体。
术语“闰年霉素A4”指在下面式III所示的Tiacumicin B相关化合物：
式III
术语“低级烷基”(单独地或组合地)指含有1至8个碳(如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8)、更优选1至4个碳(如C1、C2、C3、C4)的任选取代的直链烷基或任选取代的支链烷基。烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。“低级烷基”通常为如含有1至约4个碳原子(如C1、C2、C3、C4)的短链烷基。
术语“大环化合物”指含有超过10个环原子的大环结构的有机分子。
术语“18元环大环化合物”指含有18个环原子的环结构的有机分子。
术语“元环”可以包括上述碳环和杂环在内的任何环状结构。术语“元”指构成环的骨架原子数。例如，吡啶、吡喃和噻喃为6元环，吡咯、呋喃和噻吩为5元环。
术语“MIC”或者“最低抑菌浓度”指在体外抑制分离菌生长所需的抗生素的最低浓度。测定抗生素MIC的常规方法是准备多管含有一系列该抗生素稀释液的试管，然后接种所关注的分离菌。从无浊度(不生长)的最低浓度的试管中测得抗生素的MIC。
术语“MIC50”指抑制50％的所给菌种内的测试菌株的生长所需的抗生素的最低浓度。
术语“MIC90”指抑制90％的所给菌种内的测试菌株的生长所需的抗生素的最低浓度。
术语“OPT-80”指包含约70-100％、优选90％(相对全部抗菌物质，用HPLC定量分析)的光学纯R-Tiacumicin B(其在C-19位有R-羟基，见式IV)的制剂。剩余部分基本上由少量Tiacumicin B相关化合物(包括但不限于闰年霉素A4和C-19酮)组成。这种类型的制剂在PCT专利申请PCT/USO3/21977中有详细描述，国际公开号WO 2004/014295 A2，该文献在此以引入作为参考。然而，在给非人类专用时，可以用包含少于70％的光学纯R-Tiacumicin B(相对全部抗菌物质，用HPLC定量分析)的粗“OPT-80”。
术语“ORTEP”指用Fortran语言编写的用于画晶体结构图示的OakRidge Themal Ellipsoid Plot计算机程序。得到质量适于公布的球棍模式图示，图示中在原子位置用或由各向异性温度因子参数得到的热运动机率的球体或椭圆体表示。该程序也给出上述图示的立体对，这有助于原子复杂排布和其相关热运动模式的可视化。
术语“PAE”或“抗生素后效应”指公认的反映在接触抗生素情况下对细菌生长的持续抑制的药效学参数。
术语“患者”指需要药物治疗的人或动物。对于本发明，人类患者通常被送进如医院或疗养所的基本医疗机构。但是，治疗与使用抗生素相关的疾病或癌症化疗或抗病毒治疗可以对门诊患者、基本医疗机构出院患者进行或可以由医生开处方进行家庭护理(与基本医疗机构无关)。需要药物治疗的动物通常由兽医照看。
术语“药学上可接受载体”指药学上可接受的载体或稀释剂。
术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无机和有机碱制得的盐。由包括碱金属(如钠或钾)、碱土金属(如镁)的适当碱得到的盐、铵盐和N(C1-C4烷基)4 +盐等。上述碱的一些示例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等。
术语“药物组合物”指一种或多种文中所述的Tiacumicins或其生理上可接受的盐与其它化学组分(如生理上可接受的载体和/或赋形剂)的混合物。药物组合物的目的为方便对生物进行化合物给药。
术语“生理上可接受的载体”指对生物没有显著刺激并且不消除给药化合物的生物活性和特性的载体和稀释剂。
术语“假膜性结肠炎”或“小肠炎”指由于在小肠和大肠的粘膜发炎而生成假膜性物质(如包括纤维蛋白、粘液、坏死上皮细胞和白细胞的物质)。
其中所用术语“R”和“S”构型在IUPAC 1974 Recommendatoins forsection E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.(1976)45，13-30中进行定义。手性分子可以根据连接在手性中心的原子或原子组、配基的原子序号进行命名。给予配基优先顺序(原子序号越高优先顺序越高)，如果优先顺序按顺时针方向时，将其称为R-。否则，如果优先顺序按逆时针方向时，将其称为S-。
术语“R-Tiacumicin B”指Tiacumicin B的光学纯(R)-异构体，其在C-19位带有(R)-羟基，如下面式IV所示：
式IV
术语“S-Tiacumicin B”指Tiacumicin B的光学纯(S)-异构体，其在C-19位带有(S)-羟基，如下面式V所示：
式V
术语“立体异构体”指分子中有相同数目和种类的原子并有相同的原子排列，但是原子空间排布不同的化合物。
术语“糖”一般指单糖、二糖或寡糖。糖可以被取代，例如葡糖胺、半乳糖胺、乙酰基葡萄糖、乙酰基半乳糖、N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基半乳糖胺、半乳糖基-N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基神经胺酸(唾液酸)等以及硫酸化糖和磷酸化糖。对于以上定义，糖以吡喃糖或呋喃糖形式存在。
其中所用术语“Tiacumicin”指一类包含下面式I所示的18元大环化合物的化合物。
式I
其中所用术语“Tiacumicin B”指下面式VI所示的18元环大环化合物
式VI
其中所用的术语“产量”指重新溶于与原始发酵培养液相同体积的甲醇中的粗Tiacumicin的量。产量用标准的HPLC技术进行测定。产量以mg/L为单位报告。
本发明包括由橙色指孢囊菌hamdenensis亚种微生物经深层需氧发酵制得的新抗菌剂(Tiacumicins)的组合物。生产方法在WO2004/014295 A2中记载。
本发明涉及新的抗菌组合物及其与已有药物合用治疗革兰氏阳性厌氧菌引起的感染的应用，该组合物包含R-Tiacumicins，特别是R-TiacumicinB(在C-19位有R-羟基)。
此外，本发明涉及其中含约70-100％、优选90％(相对全部抗菌物质，用HPLC定量分析)R-Tiacumicin B的新的OPT-80制剂。剩余部分基本上由少量Tiacumicin B相关化合物(包括但不限于闰年霉素A4和C-19酮)组成。该类型制剂在PCT专利申请PCT/USO3/21977中有详细描述，国际公开号为WO 2004/014295 A2。然而，在给非人类专用时，可以用包含少于70％的光学纯R-Tiacumicin B(相对全部抗菌物质，用HPLC定量分析)的粗OPT-80。
根据本发明，提供了式VII结构的化合物：
式VII
其中，
X选自低级烷基，其中此处所用术语“低级烷基”指包括一至两个碳原子的支链或直链烷基，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等；
Y选自OH或酮(＝O)；并且
Z选自H或低级烷基，其中此处所用术语“低级烷基”指包括一至五个碳原子的支链或直链烷基，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
本发明的优选化合物是其中X为甲基或乙基、Y为酮(＝O)或OH并且Z为异丙基的式VII化合物。
本发明的更优选化合物是其中X为乙基、Y为酮(＝O)或OH并且Z为异丙基的式VII化合物。
本发明的最优选化合物是其中X为乙基、Y为OH并且Z为异丙基的式VII化合物。
本发明的一个实施方案是发现Tiacumicin B的C-19位手性中心对生物活性有重要影响。目前已发现在19位有R羟基的R-Tiacumicin B的活性显著高于S-Tiacumicin B和其它Tiacumicin B相关化合物(闰年霉素A4和C-19酮)。MIC值越低表示活性越高，见下面关于艰难梭菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(E.faecalis)和屎肠球菌(E.faecium)菌株的实施例3、表3和表4。C-19位手性中心对生物活性的影响是出乎意料的新发现。
在本发明的另一个实施方案中，OPT-80(其几乎完全由R-Tiamicin B组成)有显著长的抗生素后效应(PAE)。这在下面的实施例4进行讨论，其中OPT-80有多于24小时的PAE。该PAE出乎意料地长于通常的抗生素的1-5小时的PAE。
本发明也涉及药物组合物，该药物组合物包括本发明的化合物及药学上可接受的载体。
本发明的另一方面公开一种抑制或治疗人类细菌感染的方法，该方法包括对患者给予单独的本发明化合物或结合其它抗细菌或抗真菌物质。
生产
18元环大环化合物和其类似物通过发酵的方法生产。在含有碳源、无机盐和其它带有一种或多种吸收剂的有机营养物质的培养基中，在适当的通气条件和无菌环境混合情况下，对用于产Tiacumicins的橙色指孢囊菌hamdenensis亚种AB 718C-41NRRL 18085进行培养。
经鉴定，用于产活性抗菌剂的微生物属于放线菌科，孢囊菌属(抗生素杂志1987，40：567-574和US专利4918174)。该微生物被命名为橙色指孢囊菌hamdenensis亚种718C-41。传代培养物得自ARS Patent Collection ofthe Northern Regional Research Center，United States Department ofAgriculture，1815 North University street，Peoria，IL.61604，U.S.A.，其登记号为NRRL 18085。菌株AB 718C-41的特性在抗生素杂志，1987，40：567-574和US专利4918174中给出。
本发明包括由橙色指孢囊菌hamdenensis亚种微生物经深层需氧发酵得到的新抗菌剂(Tiacumicins)的组合物。制备方法在WO2004/014295 A2中记载，在此引入作为参考。
药物制剂和给药
根据本发明，本发明的Tiacumicin化合物的药物组合物，特别是OPT-80(其几乎完全由R-Tiacumicin组成)可以制成制剂，以在给药后基本上立即或在给药后的任何预定时间或时间段内释放抗生素。
后一种类型的组合物通常为缓释制剂，该缓释制剂包括较长时段内在肠道中释放基本恒定浓度的药物的制剂和如在缓释释药投送技术(Modified-Release Drug Delivery Technology)，编者M.J.Rathbone，J.Hodgraft和M.S.Roberts.Marcel Dekker，Inc.New York中所述的基于暂时的或环境条件的有缓释特性的制剂。
任何口服生物可接受剂型或其组合可在本发明的方法中应用。这些剂型的示例包括但不限于咀嚼片、速溶片、泡腾片、可复制粉剂、酏剂、水剂、栓剂、乳膏剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、多层片剂、双层片剂、胶囊、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、渗透泵片剂、渗透胶囊、薄膜衣片、锭剂、咀嚼锭剂、珠剂、粉剂、颗粒剂、粒剂、微粒剂、分散颗粒剂、可摄入剂、输液、保健棒、糖膏剂、动物饲料、谷类食品、谷类包衣、食品、营养食品、保健食品及其组合。上述任何剂型的制备对本领域普通技术人员是公知的。另外，药物制剂可以设计为在到达靶位置时立即或控制释放抗生素。根据多种因素选择立即或控制释放组合物，这些因素包括物种、所治疗的革兰氏阳性菌的抗生素敏感性和治疗药物的抑菌/杀菌特性。在如Remington：The Science and Practice of pharmacy(20thed.)编者A.R.Gennaro，2000，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，或在Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，编者J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dkker，New York中可发现用于制备制剂的本领域公知方法。
口服的立即释放制剂包括含有活性成分和非毒性的药学上可接受赋形剂混合物的片剂或胶囊剂。这些赋形剂可以包括例如惰性稀释剂或填充剂(如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、包括土豆淀粉的淀粉、碳酸钙、氯化钙、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(如包括微晶纤维素的纤维素衍生物、包括土豆淀粉的淀粉、交联羧甲纤维素钠、藻酸盐或藻酸)；粘合剂(如蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；润滑剂、助流剂和抗粘剂(如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硅酸盐、氢化植物油或滑石粉)。其它药学上可接受辅料可以是着色剂、调味剂、增塑剂、润湿剂、缓冲剂及在例如由Arthur H.Kibbe编写的TheHandbook of Pharmaceutical Excipients，Third edition，AmericanPharmaceutical Association Washington DC中可发现的上述类似物。
溶出或扩散的控制释放可以通过对化合物的片剂、胶囊、丸剂或颗粒剂制剂适当包衣来实现，或通过将化合物加入适当的基质来实现。控制释放包衣可以包括一种或多种上面提到的包衣物质及/或如虫胶、蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡、加拿巴蜡、十八烷醇、甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油硬脂酸棕榈酸酯、乙基纤维素、丙烯酸类树脂、dl-聚乳酸、醋酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、异丁烯酸甲酯、2-羟基异丁烯酸、异丁烯酸水凝胶、1，3-丁二醇、乙二醇异丁烯酸酯和/或聚乙二醇。在控制释放基质的制剂中，基质材料也可以包括例如水合甲基纤维素、加拿巴蜡、十八烷醇、Carbopol934、硅氧烷、甘油三硬脂酸酯、丙烯酸甲酯-异丁烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤代碳氟化合物。
控释组合物也可以为漂浮片或胶囊形式(如用于口服的可在胃内容物上面漂浮一定时段的片剂或胶囊)。化合物的漂浮片制剂可以通过将抗生素及赋形剂和20-75％w/w的水胶体(如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素)的混合物成粒加以制备。然后将制得的颗粒压制成片剂。与胃液接触时，上述片剂在其表面形成基本不透水的胶体屏障。该胶体屏障使密度保持小于1，因此上述片剂在胃液中保持漂浮。其它有用的控释组合物在本领域内是公知的(见例如US专利4946685和6261601)。
缓释组合物可以包括压制包衣的芯，该芯的几何形状控制包裹在内的抗生素的释放模式。通过改变芯的几何形状，抗生素的释放模式可以调节至0级、一级或其组合。该体系也可以设计用于同时传送多种有用物质，其中每种物质有不同的释放模式(见例如US专利4111202和3279995)。
本发明中Tiacumicin化合物(特别是几乎完全由R-Tiacumicin组成的OPT-80)的释放到肠道特定区域的制剂也得以制备。本发明的Tiacumicin化合物(特别是OPT-80)可以包裹在肠溶衣中，肠溶衣可以防止在胃中降解和释放，但是其在小肠的弱酸性或中性pH环境下很容易溶解。用于在结肠中释放抗生素的制剂，也可以用如时间依赖的、pH值依赖的或酶侵蚀的聚合基质技术或包衣技术。
本发明中Tiacumicin化合物(特别是几乎完全由R-Tiacumicin组成的OPT-80)的靶向传送特性包括可以用其它方法改性的制剂。例如，抗生素可通过包埋、离子缔合、氢键、疏水键或共价键进行复合。另外易于被酶或微生物裂解的聚合物或复合物也可以用作传送药物的方法。
本发明的Tiacumicin化合物(特别是几乎完全由R-Tiacumicin组成的OPT-80)的胶囊化微球是另外一种有用的用于抗生素靶向释放的药物制剂。包含抗生素的微球可单独用于抗生素传送或用来作为两阶段释放剂型的组分。适当的分阶段释放制剂可以包括对酸稳定的微球(其中包裹后来在下层肠道释放的本发明的Tiacumicin化合物(特别是几乎全部由R-Tiacumicin组成的OPT-80))及将抗生素释放到胃和上部的十二指肠的立即释放制剂。
微球可以通过任何适当的方法或用任何药学上可接受的材料制备。特别有用的为类蛋白质微球(见如US专利5601846或5792451)和含有PLGA的微球(见如US专利6235224或5672659)。其它通常用于形成微球的聚合物包括如聚-ε-己内酯、聚(e-己内酯-Co-DL-乳酸)、聚(DL-乳酸)、聚(DL-乳酸-Co-乙醇酸)和聚(s-己内酯-Co-乙醇酸)(见如Pitt等人，J.Pharm.Sci.，68：1534，1979)。微球可以通过本领域公知的方法制得，这些方法包括喷雾干燥、凝聚和乳化(见如Davis等人，Microsphere and Drug Therapy，1984，Elsevier；Benoit等人，Biodegradable Microspheres：Advances inProduction Technologies，Chapter 3，ed.Benita，S，1996，Dekker，NewYork；Microencapsulation and Related Drug Processes，Ed.Deasy，1984，Dekker，New York；US专利6365187)。
适用于通过加水制备本发明的Tiacumicin化合物(特别是几乎完全由R-Tiacumicin组成的OPT-80)的水溶液或混悬液的粉剂、分散性粉剂或颗粒剂是用于口服的适当剂型。混悬液制剂中有与分散剂或润湿剂混合在一起的活性成分、助悬剂和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或润湿剂是如天然存在的磷脂(如卵磷脂或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物、长链脂肪醇或由脂肪酸衍生的偏酯)和己糖醇或己糖醇脱水物(如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇糖单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇糖单油酸酯等)。适当的助悬剂是如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠、藻酸钠等。
具体实施方式
实施例
提供以下实施例，用以描述本发明的具体实施方案，但对本发明的范围没有任何限制。
实施例1R-Tiacumicin B的确切结构
R-Tiacumicin B的确切结构(OPT-80的最主要活性成分)在下面式IV中显示。R-Tiacumicin B的X光衍射晶体结构是从甲醇中生长出的无色平行六面体形晶体(0.08×0.14×0.22mm)得到的，并在图1中用ORTEP图显示。该X光衍射晶体结构确证了下面式IV中所示结构。正式化学名为3-[[[6-去氧-4-O-(3，5-二氯-2-乙基-4，6-二羟基苯甲酰基)-2-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基]氧基]-甲基-12(R)-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-(2-甲基-1-氧代丙基)-β-D-来苏-吡喃己糖基]氧基]-11(S)-乙基-8(S)-羟基-18(S)-(1(R)-羟基乙基)-9，13，15-三甲基氧杂环十八烷-3，5，9，13，15-五烯-2-酮。
式IV
实施例2OPT-80和相关物质的分析数据
OPT-80(几乎完全由R-Tiacumicin B组成，R-Tiacumicin B是OPT-80的活性最好组分)及三个相关化合物(S-Tiacumicin B、闰年霉素A4和C-19酮)的分析数据总结如下。这些化合物的结构在下面的式VIII和表2中列出。
式VIII
表2：R-Tiacumicin B(OPT-80的主要的活性最好组分)和其相关化合物的结构
| 化合物 | X | Y | Z |
| R-Tiacumicin B | 乙基 | (R)-OH | 异丙基 |
| S-Tiacumicin B | 乙基 | (S)-OH | 异丙基 |
| 闰年霉素A4 | 甲基 | (S)-OH | 异丙基 |
| C-19酮 | 乙基 | ＝O | 异丙基 |
R-Tiacumicin B的分析数据
mp 166-169℃(从异丙醇中得到的白色针晶)
[α]D 20-6.9(c2.0，MeOH)；
MS m/z(ESI)1079.7(M+Na)+；
1H 1H NMR NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21(d，1H)，6.59(dd，1H)，5.95(ddd，1H)，5.83(br s，1H)，5.57(t，1H)，5.13(br d，1H)，5.09(t，1H)，5.02(d，1H)，4.71(m，1H)，4.71(brs，1H)，4.64(br s，1H)，4.61(d，1H)，4.42(d，1H)，4.23(m，1H)，4.02(pentet，1H)，3.92(dd，1H)，3.73(m，2H)，3.70(d，1H)，3.56(s，3H)，3.52-3.56(m，2H)，2.92(m，2H)，2.64-2.76(m，3H)，2.59(heptet，1H)，2.49(ddd，1H)，2.42(ddd，1H)，2.01(dq，1H)，1.81(s，3H)，1.76(s，3H)，1.65(s，3H)，1.35(d，3H)，1.29(m，1H)，1.20(t，3H)，1.19(d，3H)，1.17(d，3H)，1.16(d，3H)，1.14(s，3H)，1.12(s，3H)，0.87(t，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3OD)δ178.4，169.7，169.1，154.6，153.9，146.2，143.7，141.9，137.1，137.0，136.4，134.6，128.5，126.9，125.6，124.6，114.8，112.8，108.8，102.3，97.2，94.3，82.5，78.6，76.9，75.9，74.5，73.5，73.2，72.8，71.6，70.5，68.3，63.9，62.2，42.5，37.3，35.4，28.7，28.3，26.9，26.4，20.3，19.6，19.2，18.7，18.2，17.6，15.5，14.6，14.0，11.4.
S-Tiacumicin B的分析数据
将NaBH4(9当量，48mg)分三批加到C-19酮(150mg)的甲醇(3mL)溶液中。1小时后，加入饱和NH4Cl溶液。混合物用CHCl3萃取，然后浓缩。用YMC-pack-ODS-A 75×30mm I.D.柱纯化S-Tiacumicin B(H2O∶MeOH∶AcOH 28∶72∶1)，制得35mg纯的S-Tiacumicin B。
MS m/z 1074.5(M+NH4)+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(d，J＝11.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝14.1，11.4Hz，1H)，5.82(ddd，J＝14.1，10.6，3.5Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.40(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，5.15(dd，J＝9.5，9.5Hz，1H)，5.01(d，J＝9.9Hz，1H)，5.01(d，J＝9.9Hz，1H)，4.77(ddd，J＝5.8，5.3，5.3Hz，1H)，4.68(d，J＝11.6Hz，1H)，4.65(br s，1H)，4.62(br s，1H)，4.42(d，J＝11.6Hz，1H)，4.28(br s，1H)，4.07-3.97(m，2H)，3.74-3.58(m，4H)，3.61(s，3H)，3.52(dq，J＝9.5，5.8Hz，1H)，3.08(dq，J＝12.6，6.1Hz，1H)，3.01(dq，J＝12.6，6.1Hz，1H)，2.77-2.65(m，2H)，2.60(heptet，J＝6.9Hz，1H)，2.55-2.44(m，3H)，1.95-1.84(m，1H)，1.80(s，3H)，1.76(s，3H)，1.66(s，3H)，1.34(d，J＝5.8Hz，3H)，1.29-1.24(m，1H)，1.27(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21(t，J＝6.1Hz，3H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.4，170.1，168.8，157.6，152.8，144.4，143.1，141.1，136.7，136.2，134.9，133.8，128.7，125.7，125.2，123.0，113.9，107.5，107.2，101.7，94.9，92.6，80.8，79.2，76.6，74.8，73.5，72.7，71.9，71.7，70.2，70.1，69.5，63.5，62.3，41.5，36.6，34.3，29.5，28.2，26.2，26.0，19.4，19.3，18.9，18.5，17.8，17.3，15.3，14.1，13.7，11.1；
闰年霉素A4的分析数据
MS m/z 1060.5(M+NH4)+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝11.6Hz，1H)，6.59(dd，J＝14.1，11.6Hz，1H)，5.85(br s，1H)，5.83(ddd，J＝14.1，10.6，4.8Hz，1H)，5.47(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H)，5.12(dd，J＝9.6，9.6Hz，1H)，5.00(d，J＝10.1Hz，1H)，4.98(br d，J＝10.6Hz，1H)，4.75-4.69(m，1H)，4.68(d，J＝11.4Hz，1H)，4.66(br s，1H)，4.62(br s，1H)，4.40(d，J＝11.4Hz，1H)，4.26(br s，1H)，4.07-4.00(m，1H)，4.02(br d，J＝3.3Hz，1H)，3.75-3.61(m，4H)，3.62(s，3H)，3.55(dq，J＝9.6，6.1Hz，1H)，2.82-2.45(m，6H)，2.60(s，3H)，2.07-1.97(m，1H)，1.92(s，3H)，1.81(s，3H)，1.67(s，3H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，1.30-1.22(m，1H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.19(d，J＝7.1Hz，3H)，1.18(d，J＝7.1Hz，3H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.4，170.5，168.9，157.8，153.0，144.3，140.9，137.7，137.0，136.3，134.6，134.4，129.1，127.9，125.3，123.2，114.5，107.4，107.0，101.8，94.7，92.5，80.3，79.6，76.7，74.9，73.5，72.7，71.9，71.6，70.2，70.1，69.1，63.6，62.3，41.9，36.9，34.4，28.8，28.2，25.9，20.0，19.3，19.0，18.6，18.5，17.8，17.2，15.5，13.8.11.2；
C-19酮的分析数据
MS m/z 1072.5(M+NH4)+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝11.4Hz，1H)，6.61(dd，J＝14.7，11.4Hz，1H)，5.91(ddd，J＝14.7，9.1，5.8Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.31(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，5.14(dd，J＝9.7，9.7Hz，1H)，5.06(d，J＝10.6Hz，1H)，5.00(d，J＝10.1Hz，1H)，4.98(dd，J＝7.1，4.8Hz，1H)，4.67(d，J＝11.9Hz，1H)，4.66(br s，1H)，4.61(br s，1H)，4.42(d，J＝11.9Hz，1H)，4.30(br s，1H)，4.02(br d，J＝3.3Hz，1H)，3.63-3.60(m，4H)，3.62(s，3H)，3.51(dq，J＝9.7，6.1Hz，1H)，3.09(dq，J＝14.4，7.3Hz，1H)，3.03(dq，J＝14.4，7.3Hz，1H)，2.76-2.50(m，6H)，2.21(s，3H)，1.93-1.87(m，1H)，1.87(s，3H)，1.75(s，3H)，1.63(s，3H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，1.27-1.22(m，1H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)，1.19(d，J＝7.1Hz，3H)，1.18(d，J＝7.1Hz，3H)，1.14(s，3H)，1.10(s，3H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ205.5，177.4，170.1，166.9，157.6，152.8，145.7，143.1，142.0，137.1，136.8，135.5，133.7，128.3，124.8，124.0，122.8，113.9，107.3，107.2，101.3，94.8，92.4，80.4，77.7，76.6，74.7，73.5，72.6，71.8，71.7，70.2，70.0，63.0，62.3，41.5，36.5，34.3，29.6，28.1，26.2，26.1，26.0，19.2，18.9，18.5，17.8，17.3，15.2，14.0，13.3，11.0
实施例3生物活性
对几种艰难梭菌菌株的MIC测定值
用艰难梭菌对OPT-80(几乎完全由R-Tiacumicin B组成)和其相关化合物进行测试。MIC值在下面表3中报道。可以看出，与S-Tiacumicin B和闰年霉素A4相比，OPT-80活性更好。
表3：对艰难梭菌菌株的MIC(μg/mL)
| 艰难梭菌 | OPT-80(几乎全部由R-Tiacumicin B组成) | S-Tiacumicin B | 闰年霉素A4 | C-19酮 |
| ATCC9689 | 0.03 | 0.125 | 0.06 | 0.06 |
| ATCC43255 | 0.125 | 1 | 0.5 | 0.5 |
| ATCC17857 | 0.03 | 0.25 | 0.06 | nd |
| LC#1(临床分离菌) | 0.125 | 1 | 0.5 | 0.5 |
对多种微生物的MIC测定值
用其它几种病原体对OPT-80(几乎全部由R-Tiacumicin B组成)和其相关化合物进行测试。MIC值在下面表4中报道。可以看出，与S-Tiacumicin B和闰年霉素A4相比，OPT-80活性更好。
表4：对其它微生物的MIC(μg/mL)
| 菌株序号 | 生物 | OPT-80(几乎全部由R-Tiacumicin B组成) | S-Tiacumicin B | 闰年霉素A4 |
| 1 | 金黄色葡萄球菌(ATCC29213) | 4 | 64 | 8 |
| 2 | 金黄色葡萄球菌(MRSA) | 4 | 64 | 16 |
| 3 | 金黄色葡萄球菌(MRSA) | 4 | 64 | 8 |
| 4 | 粪肠球菌(ATCC29212) | 2 | 8 | 2 |
| 5 | 万古霉素耐药的粪肠球菌 | 4 | 32 | 16 |
| 6 | 万古霉素耐药的粪肠球菌 | 1 | 16 | 4 |
| 7 | 万古霉素耐药的屎肠球菌 | 1 | 8 | 4 |
| 8 | 万古霉素耐药的屎肠球菌 | 1 | 32 | 32 |
实施例4OPT-80对艰难梭菌的抗生素后效应
用两种艰难梭菌菌株(ATCC 43255和临床分离菌LC3)对OPT-80(几乎全部由R-Tiacumicin B组成)的抗生素后效应进行测定。另外，用LC3对万古霉素和利福平进行测试。
观察到在4倍MIC下的PAE非常长：对于两种菌株都超过24小时。由于该效应的长持续时间，没有计算出准确的PAE。另一方面，用LC3菌株在4倍MIC下，万古霉素有小于1小时的很一般的PAE。
实施例5OPT-80的体外活性
用艰难梭菌的110种遗传性不同的临床分离菌通过琼胶稀释法对T-80(几乎全部由R-Tiacumicin B组成)、甲硝唑和万古霉素的体外效应进行评估。MIC数据列在表5和表6中。
表5：OPT-80、万古霉素和甲硝唑对于艰难梭菌的110种临床分离菌的几何平均数、MIC范围、MIC50和MIC90值，单位μg/mL
| 范围 | 几何平均数 | MIC50 | MIC90 | |
| OPT-80 | 0.015-0.25 | 0.08 | 0.125 | 0.125 |
| 甲硝唑 | 0.025-0.5 | 0.15 | 0.125 | 0.25 |
| 万古霉素 | 0.06-4 | 0.8 | 1 | 1 |
表6：OPT-80、万古霉素(VAN)和甲硝唑(MTZ)对于艰难梭菌的110种临床分离菌的原始MIC数据，单位μg/mL
| 生物编号 | OPT-80 | MTZ | VAN | 生物编号 | OPT-80 | MTZ | VAN |
| A1 1535 | 0.125 | 0.25 | 1 | CO1 4652 | 0.25 | 0.125 | 1 |
| B1 832 | 0.06 | 0.125 | 1 | CP1 5491 | 0.125 | 0.25 | 1 |
| D1 1360 | 0.03 | 0.25 | 1 | 61 5930 | 0.03 | 0.25 | 1 |
| E1 816 | 0.06 | 0.125 | 1 | 63 6029 | 0.25 | 0.25 | 0.06 |
| F1 1015 | 0.125 | 0.125 | 1 | 64 5940 | 0.125 | 0.25 | 1 |
| G1 1077 | 0.125 | 0.125 | 1 | 65 5967 | 0.06 | 0.25 | 0.5 |
| I1 1389 | 0.125 | 0.125 | 1 | 66 6366 | 0.015 | 0.125 | 0.5 |
| J1 5971 | 0.06 | 0.25 | 1 | 67 6367 | 0.125 | 0.25 | 1 |
| J7 4224 | 0.03 | 0.125 | 1 | 68 6368 | 0.03 | 0.125 | 0.06 |
| J9 4478 | 0.06 | 0.125 | 1 | 69 6370 | 0.25 | 0.25 | 0.5 |
| K1 4305 | 0.125 | 0.25 | 0.5 | 70 6376 | 0.125 | 0.25 | 2 |
| K14 5780 | 0.125 | 0.125 | 1 | 71 6379 | 0.125 | 0.25 | 1 |
| L1 1423 | 0.125 | 0.125 | 0.5 | 72 6380 | 0.125 | 0.25 | 2 |
| N1 471 | 0.125 | 0.125 | 0.5 | 73 6382 | 0.25 | 0.25 | 1 |
| O1 1861 | 0.06 | 0.125 | 1 | 75 6388 | 0.125 | 0.125 | 0.5 |
| 生物编号 | OPT-80 | MTZ | VAN | 生物编号 | OPT-80 | MTZ | VAN |
| R1 397 | 0.125 | 0.125 | 1 | 76 6389 | 0.125 | 0.25 | 0.5 |
| R6 6015 | 0.015 | 0.25 | 2 | 77 6390 | 0.06 | 0.125 | 1 |
| V1 1521 | 0.125 | 0.125 | 0.5 | 78 6392 | 0.015 | 0.03 | 0.5 |
| W1 3931 | 0.125 | 0.5 | 1 | 80 6327 | 0.125 | 0.125 | 0.5 |
| X1 1890 | 0.125 | 0.125 | 1 | 81 6328 | 0.125 | 0.125 | 0.5 |
| Y1 5639 | 0.06 | 0.125 | 0.5 | 82 6329 | 0.06 | 0.03 | 0.5 |
| Y2 1459 | 0.06 | 0.125 | 1 | 83 6330 | 0.06 | 0.125 | 0.5 |
| Z1 3036 | 0.03 | 0.125 | 1 | 84 6331 | 0.125 | 0.25 | 0.5 |
| AA2 4380 | 0.015 | 0.125 | 1 | 85 6332 | 0.06 | 0.125 | 1 |
| AB2 1725 | 0.06 | 0.125 | 1 | 86 6333 | 0.03 | 0.125 | 0.5 |
| AC1 1546 | 0.06 | 0.125 | 1 | 87 6334 | 0.125 | 0.125 | 0.5 |
| AF1 1808 | 0.125 | 0.125 | 0.5 | 88 6335 | 0.125 | 0.25 | 0.5 |
| AG1 3044 | 0.125 | 0.125 | 1 | 89 6336 | 0.25 | 0.5 | 1 |
| AH1 3430 | 0.125 | 0.25 | 0.5 | 90 6338 | 0.125 | 0.125 | 1 |
| AJ1 1557 | 0.06 | 0.125 | 1 | 91 6339 | 0.125 | 0.125 | 1 |
| AL1 1753 | 0.06 | 0.125 | 0.5 | 93 6341 | 0.125 | 0.125 | 1 |
| AN1 464 | 0.125 | 0.125 | 0.5 | 94 6343 | 0.015 | 0.06 | 0.5 |
| AO1 287 | 0.125 | 0.125 | 1 | 95 6347 | 0.125 | 0.125 | 1 |
| AS1 4099 | 0.125 | 0.125 | 1 | 96 6348 | 0.06 | 0.125 | 0.5 |
| AT1 1216 | 0.125 | 0.125 | 1 | 97 6349 | 0.25 | 0.125 | 1 |
| AV1 941 | 0.25 | 0.125 | 0.5 | 98 6350 | 0.125 | 0.5 | 1 |
| CJ1 893 | 0.125 | 0.025 | 1 | 101 6354 | 0.015 | 0.06 | 1 |
| AW1 4501 | 0.125 | 0.125 | 1 | 102 6355 | 0.016 | 0.125 | 1 |
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| BW1 3130 | 0.125 | 0.125 | 1 | 115 5985 | 0.015 | 0.25 | 2 |
| BX1 4271 | 0.125 | 0.25 | 1 | 116 5702 | 0.06 | 0.125 | 1 |
| CN1 667 | 0.25 | 0.25 | 1 | 117 6026 | 0.06 | 0.125 | 2 |
| CB1 1584 | 0.25 | 0.125 | 1 | 120 6057 | 0.03 | 0.25 | 1 |
| CF1 5922 | 0.125 | 0.125 | 1 | 121 6072 | 0.06 | 0.25 | 0.5 |
| CG1 1566 | 0.125 | 0.125 | 1 | 122 6111 | 0.25 | 0.25 | 0.5 |
| CL1 3851 | 0.25 | 0.125 | 1 | 100 6353 | 0.125 | 0.25 | 1 |
实施例6 OPT-80对所选厌氧菌的活性
测得OPT-80对350种厌氧菌的体外活性。所用实验方法在抗微生物剂和化学治疗，2004，48：4430-4434中记载，在此引入作为参考。
包括21种艰难梭菌菌株的所有生物为分开的分离菌，不是与克隆有关的菌。所有NCCLS推荐的质量对照革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均包括在每一系列中：在每种情况下，结果(当可得到时)在范围内。
MIC测试结果在表7中列出。
表7 OPT-80的MICs(μg/mL)
| 生物 | MIC范围 | MIC50 | MIC90 |
| 脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)(19) | 64-＞128 | ＞128 | ＞128 |
| Non-fragilis B.fragilis菌种(38) | 64-＞128 | ＞128 | ＞128 |
| Prevotella/Porphyromonas菌种(42) | 16-＞128 | ＞128 | ＞128 |
| 具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)(14) | 64-＞128 | ＞128 | ＞128 |
| 死亡梭杆菌(Fusobacterium mortiferum)(10) | 64-＞128 | ＞128 | ＞128 |
| 混杂的梭杆菌属(Fusobacterium)种(14) | 16-＞128 | ＞128 | ＞128 |
| Peptostreptococcus tetradius(16) | 0.25-2.0 | 1.0 | 1.0 |
| Peptostreptococcus asaccharolyticus(15) | 0.25-1.0 | 0.5 | 1.0 |
| 厌氧消化链球菌(Peptostreptococcusanaerobius)(15) | ＜0.016-0.03 | ＜0.016 | ＜0.016 |
| Finegoldia magna(15) | 0.25-2.0 | 1.0 | 1.0 |
| Micromonas micros(14) | ＜0.016-0.06 | 0.03 | 0.06 |
| Peptostreptococcus prevotii(3) | 0.25-1.0 | NA | NA |
| 疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes(20) | 0.5-1.0 | 4.0 | 4.0 |
| Eggerthella lenta(10) | ＜0.016-0.06 | ＜0.016 | ＜0.03 |
| 混杂的革兰氏阳性非芽胞杆菌(20) | ＜0.016-16 | ＜0.125 | 16 |
| 产气夹膜梭菌(35) | ＜0.016-0.06 | ＜0.016 | 0.03 |
| 艰难梭菌(21) | ＜0.016-0.25 | ＜0.016 | 0.125 |
| 第三梭菌(10) | ＜0.016-0.06 | ＜0.016 | 0.03 |
| 梭菌属菌种(Clostridium species)(19) | ＜0.016-0.06 | ＜0.016 | 0.03 |
| 梭菌属菌种(Clostridium spp.)(全部)(85) | ＜0.016-0.06 | ＜0.016 | 0.06 |
实施例7：OPT-80对肠细菌的体外活性
对OPT-80针对肠细菌的体外活性进行评价。所用实验方在抗微生物剂和化学治疗，2004，48：4898-4902中记载，在此引入以作参考。
抗微生物浓度范围选取包括或超过在肠中应当达到的水平(到可以获得信息的程度)，受测试介质中的药物溶解度的限制。在测试中所用OPT-80的浓度范围为0.03μg/mL至1024μg/mL。
为了进行分析，测试菌通常以包括10种分离菌的属、种或其它组别归类。除了少于10种测试菌株(只报道了浓度范围)的生物外，对浓度范围和50％和90％分离菌被抑制的MICs进行测定(表8)。
OPT-80对大多数厌氧革兰氏阳性非芽胞杆菌和厌氧革兰氏阳性球菌有很好活性。OPT-80对肠球菌和葡萄球菌也有好的活性。
表8OPT-80对453种细菌分离菌的体外活性
| 生物 | MIC范围 | MIC50 | MIC90 |
| 脆弱拟杆菌属菌种(50) | 256-＞1024 | 256 | ＞1024 |
| 韦荣氏球菌属菌种(Veillonella spp.)(10) | 16-128 | 32 | 128 |
| 其它厌氧革兰氏阴性杆菌(51) | 0.06-1024 | 1024 | ＞1024 |
| 所有厌氧革兰氏阴性菌种(111) | 0.06-＞1024 | 256 | ＞1024 |
| 双酶梭菌(Clostridium bifermentans)(9) | 0.06 | NA | NA |
| (Clostridium bolteae)(7) | 1-64 | NA | NA |
| (Clostridium clostridioforme)(4) | 4-128 | NA | NA |
| 艰难梭菌(23) | 0.06-2 | 0.12 | 0.25 |
| 乙二醇梭菌(Clostridium glycolicum)(9) | 0.06-1 | NA | NA |
| 无害芽胞梭菌(Clostridium innocuum)(9) | 32-128 | NA | NA |
| 类腐败梭菌(Clostridium paraputrificum)(8) | 0.06-8 | NA | NA |
| 产气夹膜梭菌(14) | 0.06 | 0.062 | 0.062 |
| 多枝梭菌(Clostridium ramosum)(10) | 256-512 | 512 | 512 |
| 索氏梭菌(Clostridium sordellii)(5) | 0.06 | NA | NA |
| 其它梭菌属菌种(9) | 0.06-＞1024 | NA | NA |
| 所有梭菌属菌种(107) | 0.06-＞1024 | 0.062 | 128 |
| 厌氧非芽胞革兰氏阳性杆菌(63) | 0.06-＞1024 | 1 | 32 |
| 厌氧革兰氏阳性球菌(49) | 0.06-＞1024 | 0.5 | 2 |
| 所有厌氧革兰氏阳性菌种(219) | 0.06-＞1024 | 0.12 | 64 |
| 链球菌属(streptococcus)，先前的S.milleri菌种(14) | 16-64 | 32 | 32 |
| 其它链球菌属菌种(9) | 16-128 | NA | NA |
| 肠球菌属菌种(21) | 2.0-16 | 8 | 8 |
| 金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(19) | 2.5-2 | 0.5 | 2 |
| 全部菌株(453) | 0.06-＞1024 | 8 | 1024 |
其它实施方案
在此引入上面讨论的所有文献的全部内容作为参考，并用于本发明的各种目的。尽管参照优选的实施方案对本发明进行了具体显示和描述，但是本领域技术人员可以理解，可以进行各种形式或细节的改变而不违背所附权利要求书中所定义的本发明的范围和精神。
Claims (10)
1.包含光学纯的下式化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于治疗哺乳动物由艰难梭菌引起的腹泻的口服药物中的用途：
2.权利要求1的用途，其中所述组合物另外包括下式化合物：
3.权利要求1或2的用途，其中所述组合物被配制为片剂。
4.权利要求1或2的用途，其中所述组合物被配制为胶囊剂。
5.权利要求1或2的用途，其中所述组合物被配制为混悬剂。
6.权利要求1或2的用途，其中式(IV)化合物的重量纯度大于90％。
7.权利要求1或2的用途，其中式(IV)化合物不含该化合物的其他非对映异构体。
8.权利要求1或2的用途，其中式(III)化合物不含该化合物的其他非对映异构体。
9.权利要求2的用途，其中所述式(IV)化合物、式(III)化合物以及权利要求2中给出结构的化合物不含这些化合物的其他非对映异构体。
10.权利要求1或2的用途，其中所述哺乳动物为人。
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