JP2017507994A

JP2017507994A - チアクマイシンｂの新たな多形及び新たな固体状態

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Publication number: JP2017507994A
Application number: JP2016558001A
Authority: JP
Inventors: クルーゲ、シュテファン
Original assignee: Xellia Pharmaceuticals ApS
Current assignee: Xellia Pharmaceuticals ApS
Priority date: 2014-03-18
Filing date: 2015-03-17
Publication date: 2017-03-23
Also published as: US10227371B2; EP3119793A1; HUE038426T2; US20170081355A1; DK3119793T3; BR112016021542B1; IL265180A; PL3119793T3; CN106103462A; PT3119793T; EP3119793B1; CA2940902C; AU2015233583B2; CA2940902A1; IL247726A0; AU2015233583A1; ES2668351T3; HRP20180668T1; KR20160134719A; WO2015140153A1

Abstract

本発明は、チアクマイシンＢの結晶性溶媒和物中に存在する新たな多形に関し、溶媒和物は、プロパノール、イソプロパノール、酢酸、酢酸イソプロピル、クロロベンゼン及びメチルエチルケトン溶媒和物である。本発明はさらに、チアクマイシンＢの新たな非晶質形にも関する。

Description

本発明はチアクマイシンＢの新たな多形及び新たな固体状態に関する。チアクマイシンＢは特許文献１又は特許文献２に開示されるようにして生産可能である。チアクマイシン類に関する様々な多形及び結晶に言及しているいくつかの出版物、例えば特許文献３〜６、非特許文献１が存在する。

以下の背景は、非特許文献２に基づいている：
薬物及び製薬用添加剤いずれの結晶及び粉末においても見られる固体状態の物理的特性は、剤形の生産及び最終製品の性能の両方に影響を及ぼす可能性があるので、興味深い。

結晶性固体は、いくつかの副相、例えば多形、溶媒和物、水和物、及び共結晶などで存在する場合がある。多形は、同一化合物の（異なる自由エネルギー状態での）異なる結晶形態である。他方、溶媒和物、水和物及び共結晶は、化学量論量又は相当量の追加の化合物を含むという点で類似している。例えば、薬物が有機溶媒を伴うもの（溶媒和物を形成）若しくは水を伴うもの（水和物を形成）、又は別の結晶性固体を伴うもの（共結晶を形成）である。いずれの種類の化合物も結晶の短距離秩序及び長距離秩序に関与し、したがってこれらの副相は２種類の分子で構成されている単一の結晶形態とみなされる。

原薬の結晶形態の性質は、固体状態におけるその安定性、その溶解特性、及びその吸収に影響を及ぼしうる。
固体状態は様々な理由から重要である、すなわち形態学的構造、粒径、多形、溶媒和又は水和は、濾別、流動性、打錠、溶解及び生物学的利用能に影響を及ぼす可能性がある。所与の物質の結晶は、大きさ、所与の結晶面の相対的発達並びに存在する結晶面（又は形態）の数及び種類において様々である場合がある；すなわち、結晶は種々の晶癖を有しうる。晶癖は、結晶の全般的な形状についてかなり概略的な言葉で説明するものであり、例えば、糸状（針状）、プリズム状、ピラミッド状、平板状、等面多面体、円柱状及び層状の種類が含まれる。

特性のより根本的な相違は、化合物が異なる多形として結晶化するときに見出される場合がある。多形が生じるとき、分子は結晶中で２以上の異なる方法で分子自身を整列させる、すなわち分子は結晶格子内で異なるようにパッキングされる場合もあれば、格子サイトにおける該分子の配向又は配座に違いがある場合もある。こうした差異は多形のＸ線回折パターンの違いを引き起こし、この技法は多形の存在有無を検出する主な方法のうちの１つである。多形は異なる物理的及び化学的特性を有し、例えば、多形は異なる融点及び溶解度を有する場合があり、さらに、多形は通常、異なる晶癖を備えて存在する。

多形は医薬品化合物には普通にあることであるが、この現象の予測性には困難がある。多形の製薬上の重要性は、関係する形態の安定性及び溶解度に強く依存する。したがって、不溶性化合物の多形が生じる場合に生物薬剤学的な意義がありそうだと述べる以外は、一般化することは困難である。

本明細書中に使用されるような用語「多形」は、溶媒和物、共結晶及び結晶を含む、純粋な化合物の結晶性固体状態を包含するように意図されている。
しかしながら、多形はさらに異なる結晶格子をも有し、従ってそのエネルギー含量は、その安定性及び生物薬剤学的挙動に影響を及ぼすのに十分な違いを有しうる。

多形によって生じる最も重要な結果は、特に薬物が可溶性に乏しい場合に、該薬物の異なる多形形態の生物学的利用能において起こり得る差である。そのような薬物の吸収速度は多くの場合その溶解速度に依存する。最も安定な多形は最も低い溶解度及び最も遅い溶解速度を有し、結果的に準安定な多形よりも低い生物学的利用能を有する場合が多い。多形間の自由エネルギーの差が小さい場合、それらの多形が達成する血中濃度によって測定されるような該多形の生物薬剤学的挙動には有意差がない場合もあることが提唱されている。

化合物の中には、結晶化する時に結晶中に溶媒を取り込みうるものがある。結晶格子の一部として溶媒を含有する結晶は、溶媒和結晶、又は水が結晶化の溶媒である場合には水和物結晶と呼ばれる。結晶化の水を含有しない結晶は無水物と称される。溶媒和結晶は、溶媒と結晶構造との間の相互作用に応じて多種多様な挙動を示す。いくつかの溶媒和物については、溶媒は結晶を一つにまとめる際に重要な役割を果たす；例えば、該溶媒は結晶構造内の水素結合ネットワークの一部であってもよい。これらの溶媒和物は非常に安定であり、脱溶媒和するのは困難である。これらの結晶がその溶媒を失うと、該結晶は崩壊して新たな結晶形態で再結晶化する場合がある。これらは多形溶媒和物と見なすことができる。他の溶媒和物では、溶媒は結晶結合の一部ではなく、単に結晶中で空間を占めているにすぎない。これらの溶媒和物はその溶媒をより容易に失い、脱溶媒和は結晶格子を破壊しない。

ある種の不純物は成長パターンを阻害して準安定な多形の成長を促進する可能性がある。結晶化プロセスにおける不純物は、反応生成物にとって起こり得る有益及び有害な両方の効果を伴って、結果として生じる結晶の形態学的構造に莫大な効果を有することが分かっている。材料は１００％純粋ということはないので、不純物が生じる。不純物化合物は多くの場合、結晶構造中の規則的なサイトに組み込まれうる。

米国特許第４９１８１７４号国際公開第２００４０１４２９５号米国特許第８７２２８６３号米国特許第７８６３２４９号米国特許第８５１８８９９号中国特許出願公開第１０３２７５１５３号

アルノーネ（Ａｒｎｏｎｅ）及びナシーニ（Ｎａｓｉｎｉ）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスアクションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ）、１９８７年、ｐ．１３５３−１３５９フロレンス（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ）ら、「フィジオケミカル・プリンシプル・オブ・ファーマシー（ＰｈｙｓｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｈａｒｍａｃｙ）」第５版、２０１１年８月

本発明は、チアクマイシンＢの新たな多形又は固体状態に関する。新たな多形及び新たな固体状態は既存の多形の代替選択肢である。
１つの態様では、本発明の多形は、プロパノール溶媒和結晶、酢酸溶媒和結晶、クロロベンゼン溶媒和結晶、メチルエチルケトン溶媒和結晶、酢酸イソプロピル溶媒和物又はイソプロパノール溶媒和結晶から選択されるチアクマイシンＢの溶媒和結晶である。

１つの態様では、本発明の多形は、１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする、プロパノール溶媒和結晶、酢酸溶媒和結晶、クロロベンゼン溶媒和結晶、メチルエチルケトン溶媒和結晶、酢酸イソプロピル溶媒和物又はイソプロパノール溶媒和結晶から選択されるチアクマイシンＢの溶媒和結晶である。

１つの態様では、本発明の多形は、３．３及び１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする、プロパノール溶媒和結晶、酢酸溶媒和結晶、メチルエチルケトン溶媒和結晶、酢酸イソプロピル溶媒和物又はイソプロパノール溶媒和結晶から選択されるチアクマイシンＢの溶媒和結晶である。

１つの態様では、本発明の多形は、３．３及び１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする、プロパノール溶媒和結晶、酢酸溶媒和結晶又はメチルエチルケトン溶媒和結晶から選択されるチアクマイシンＢの溶媒和結晶である。

１つの態様では、チアクマイシンＢのｎ‐プロパノール溶媒和結晶は、３．３、７．５、７．７、１８．８及び１９．９の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする。

１つの好ましい態様では、チアクマイシンＢの酢酸溶媒和結晶は、６．７、７．６、１８．７及び１９．９の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする。
１つの態様では、チアクマイシンＢのクロロベンゼン溶媒和結晶は、６．７、１８．８及び１９．９の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする。

１つの好ましい態様では、チアクマイシンＢのメチルエチルケトン溶媒和結晶は、３．３、７．５、１５．７及び１８．６の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする。

１つの好ましい態様では、チアクマイシンＢのイソプロパノール溶媒和結晶は、６．５、９．９、１８．６及び１９．８の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする。

本発明の１つの態様では、新たな固体状態は高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料である。
本発明の１つの態様では、新たな固体状態は、ＤＳＣによる測定で約１１３℃のＴｇを備えた高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料である。

本発明の１つの態様では、新たな固体状態は、５重量％未満の水を含む高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料である。
本発明の１つの態様では、新たな固体状態は、２重量％未満の水を含む高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料である。

本発明の１つの態様では、新たな固体状態は、０．５重量％未満の水を含む高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料である。
本発明の１つの態様では、新たな固体状態は、保管に適している高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料であって、２重量％未満の水を含み、かつＤＳＣによる測定で約１１３℃のＴｇを有する。

本発明の１つの態様では、新たな固体状態は、ＨＰＬＣによる測定で９８％を超えるチアクマイシンＢを含む高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料であって、保管に適しており、２重量％未満の水を含み、かつＤＳＣによる測定で約１１３℃のＴｇを有する。

本発明の１つの態様では、保管に適しており、かつ１６．６及び１９．９±０．１の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを示す、チアクマイシンＢの新たな多形が提供される。

本発明の１つの態様では、チアクマイシンＢの新たな多形は、保管に適しており、かつ７．１、１６．６、１８．７及び１９．９±０．１の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを示す、酢酸溶媒和物である。

本発明の１つの態様では、チアクマイシンＢの新たな多形は、保管に適しており、かつ実質的に図８Ｂに示されるような７．１、１６．６、１８．７及び１９．９±０．１の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを示す酢酸溶媒和物である。この形態はチアクマイシン溶媒和物α形と呼ばれる。

本発明の１つの態様では、チアクマイシンＢの新たな多形は、保管に適しており、かつ７．３、１５．７、１６．６、１８．８、１９．９及び２０．２±０．１の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを示す酢酸イソプロピル溶媒和物である。

本発明の１つの態様では、チアクマイシンＢの新たな多形は、保管に適しており、かつ実質的に図９Ｂに示されるような７．３、１５．７、１６．６、１８．８、１９．９及び２０．２±０．１の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを示す酢酸イソプロピル溶媒和物である。この形態はチアクマイシン溶媒和物β形と呼ばれる。

本発明の１つの態様では、保管に適しており、かつ１６．６、１８．８及び１９．９±０．１の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを示す、チアクマイシンＢの新たな多形が提供される。

１つの態様では、本発明の多形は、実質的に図１１に示されるような３．３、９．９及び１８．６±０．１の回折角２θにピークを示すＸＲＰＤを特徴とするチアクマイシンＢの任意の溶媒和結晶である。

様々な実施形態を含めた本発明の様々な態様等について、詳細な説明、実施例及び添付図面を参照してさらに詳細に説明する。

チアクマイシンＢ出発材料のＸＲＰＤのグラフ。非晶質チアクマイシンＢ材料のＸＲＰＤのグラフ。チアクマイシンＢのクロロベンゼン溶媒和結晶のＸＲＰＤのグラフ。最も高いピーク≡１００としてピークの相対強度を示す、チアクマイシンＢのクロロベンゼン溶媒和結晶の表形式のＸＲＰＤ。ピークは、強度の低いものはｗ、強度が中程度のものはｍ、強度の高いものはｓ、強度が非常に高いものはｖｓと示されている。チアクマイシンＢのｎ‐プロパノール溶媒和結晶のＸＲＰＤ。最も高いピーク≡１００としてピークの相対強度を示す、チアクマイシンＢのｎ‐プロパノール溶媒和結晶の表形式のＸＲＰＤ。ピークは、強度の低いものはｗ、強度が中程度のものはｍ、強度の高いものはｓ、強度が非常に高いものはｖｓと示されている。チアクマイシンＢのイソプロパノール溶媒和結晶のＸＲＰＤのグラフ。最も高いピーク≡１００としてピークの相対強度を示す、チアクマイシンＢのイソプロパノール溶媒和結晶の表形式のＸＲＰＤ。ピークは、強度の低いものはｗ、強度が中程度のものはｍ、強度の高いものはｓ、強度が非常に高いものはｖｓと示されている。チアクマイシンＢのメチルエチルケトン溶媒和結晶のＸＲＰＤのグラフ。最も高いピーク≡１００としてピークの相対強度を示す、チアクマイシンＢのメチルエチルケトン溶媒和結晶の表形式のＸＲＰＤ。ピークは、強度の低いものはｗ、強度が中程度のものはｍ、強度の高いものはｓ、強度が非常に高いものはｖｓと示されている。チアクマイシンＢの酢酸溶媒和結晶のＸＲＰＤのグラフ。最も高いピーク≡１００としてピークの相対強度を示す、チアクマイシンＢの酢酸溶媒和結晶の表形式のＸＲＰＤ。ピークは、強度の低いものはｗ、強度が中程度のものはｍ、強度の高いものはｓ、強度が非常に高いものはｖｓと示されている。０日（上）、１日（中）、及び７日（下）の時点における、保管された高純度の非晶質チアクマイシン材料のＸＲＰＤ。０ヶ月（下）、１ヶ月（中）、及び２ヶ月（上）の時点における、保管された高純度の非晶質チアクマイシン材料のＸＲＰＤ。Ｆｏｘ式の使用による高純度の非晶質チアクマイシン材料のガラス転移温度。チアクマイシン溶媒和物α形の保管中のＸＲＰＤ。ピークに２θ値が割り当てられたチアクマイシン溶媒和物α形のＸＲＰＤ。チアクマイシン溶媒和物α形の表形式のＸＲＰＤ。チアクマイシン溶媒和物β形の保管中のＸＲＰＤ。ピークに２θ値が割り当てられたチアクマイシン溶媒和物β形のＸＲＰＤ。チアクマイシン溶媒和物β形の表形式のＸＲＰＤ。高純度チアクマイシン材料のクロマトグラム。４．６×１５０ｍｍのアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）のＺｏｒｂａｘＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ‐Ｃ８３．５μｍカラムを使用し、検出器の波長を２３０ｎｍとした。１．０ｍＬ／分の流速を使用した。注入量は１０μＬであり、総実行時間は２１分であった。グラジエントプログラムは、０分：６０％のＡ、４０％のＢ。３分；５０％のＡ、５０％のＢ、１４分３９％のＡ、６１％のＢ、１４．５６０％のＡ、４０％のＢで２１分まで、であった。移動相Ａ：２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を２ＬのミリＱ（Ｍｉｌｌｌｉ−Ｑ）水に加えた。移動相Ｂ：１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を２Ｌのアセトニトリルに加えた。およそ０．２ｍｇの高純度チアクマイシン材料をＨＰＬＣバイアル内に計りとり、クエン酸バッファー（アセトニトリルと２：３の比で混合したもの）（ｐＨ４．０±０．１）で希釈した。本発明による３つの多形のＸＲＰＤの比較。

発明の詳細な説明
１つの実施形態によれば、チアクマイシンＢは、ダクチロスポランギウム・アウランチアクム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）の亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉｓ）ＮＲＲＬ１８０８５又はアクチノプラネス・デカネンシス（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓｄｅｃｃａｎｅｎｓｉｓ）ＡＴＣＣ２１９８３の発酵によって生産可能である。

本明細書中で使用される用語「多形」は、溶媒和物、共結晶及び結晶を含む、純粋な化合物の結晶性固体状態を包含するように意図されている。
本明細書中で使用される「純粋な化合物」は、少なくとも９５％、又はより好ましくは少なくとも９７％及びさらにより好ましくは少なくとも９９％のＨＰＬＣ純度を有する化合物を包含するように意図されている。

本明細書中で使用される「溶媒和結晶」は、純粋な化合物に比べてかなりの量の溶媒を含む多形を包含するように意図されている。「純粋な化合物に比べてかなりの量の溶媒」とは、１：２又はそれ以上の溶媒：化合物のモル比を意味する。

チアクマイシンＢは、次の構造：

によって表される化合物を包含するように意図されている。
用語「ＸＲＰＤ」は、固体状態の材料の回折パターンを得るためにＸ線を使用する任意の方法を包含するように意図されている。例えば、銅のＫαの放射波長１．５４Åを使用する方法である。本明細書中で使用される方法は、実験の部においてより詳細に説明されている。

ＸＲＰＤに関して本明細書中で使用される「ピーク」は、最大で２度隔てられた２つの２θ値の間のシグナルの比較的急激な上昇及び下降である。本明細書中のＸＲＰＤのほとんどのピークは、１度以下で隔てられた２つの２θ値の間のシグナルの比較的急激な上昇及び下降を有する。

特有の２θ値におけるピークは、この値±０．１度において最大の強度を示すピークとして理解されるものとする。２θ値ｘ、ｙ及びｚ±０．１においてピークを示す溶媒和結晶は、その関係するＸＲＰＤがｘ±０．１、ｙ±０．１及びｚ±０．１にピークを含むことを意味する。

非晶質チアクマイシンＢは、当業者によく知られた様々な方法によって、溶解したチアクマイシンＢを含む溶液から得ることが可能である。例えば、貧溶媒中に加えた後の溶媒除去、飽和溶液の急冷、該溶液のフリーズドライ／凍結乾燥、溶液の噴霧乾燥などである。

溶解したチアクマイシンＢを含む溶液は、任意の固体状態のチアクマイシンＢを溶解することにより、又はダクチロスポランギウム・アウランチアクムの亜種ハムデネンシスのＮＲＲＬ１８０８５若しくはアクチノプラネス・デカネンシスのＡＴＣＣ２１９８３からの発酵培養液の精製により、入手することが可能である。

「高純度の非晶質チアクマイシン材料」は、ＨＰＬＣによる測定で９７％以上のチアクマイシンＢを含む材料であり、いかなるピークも伴わないＸＲＰＤを示す。これは実施例１に記載されるようにして入手可能である。

高純度の非晶質チアクマイシン材料は吸湿性であってほぼ直線的に吸水する（図７Ｃを参照）が、潮解性ではない。高純度の非晶質チアクマイシン材料は、実施例７において実証されるような保管に、又はさらに長期の保管に適している。よって高純度の非晶質チアクマイシン材料は、結晶化に関して比較的安定であり、かつ長期保管（例えば３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間などの保管）に適している。

「チアクマイシンＢの溶媒和結晶」は、純粋なチアクマイシンＢを含む任意の溶媒和結晶である。
本明細書中で使用されるような純粋なチアクマイシンＢは、２３０ｎｍでの検出により少なくとも９５％、又はより好ましくは少なくとも９７％及びさらにより好ましくは少なくとも９９％のＨＰＬＣ純度を備えたチアクマイシンＢを包含するように意図されている。

チアクマイシンＢは先行技術に開示されているようにして生産可能であるが、市販もされている（例えばバイオオーストラリス・ファインケミカルズ（ＢｉｏａｕｓｔｒａｌｉｓＦｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ））。結晶性のチアクマイシンＢ出発材料も市販されている（例えばブライトジーン・バイオメディカルテクノロジー（ＢｒｉｇｈｔｇｅｎｅＢｉｏ−ＭｅｄｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））。

実験データ：
ＸＲＰＤ法：
ストエ（Ｓｔｏｅ）のＳｔａｄｉＰ；Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ検出器；Ｃｕ‐Ｋα１放射線；標準的な測定条件：透過；４０ｋＶ及び４０ｍＡの管球出力；湾曲Ｇｅモノクロメータ；０．０２°の２θステップ幅、１２ｓのステップ時間、１．５〜５０．５°の２θスキャン範囲；検出器モード：ステップスキャン；１°の２θ検出器ステップ；標準試料の調製：１０〜２０ｍｇの試料を２つのアセタートフォイルの間に置いた；試料ホルダ：ストエ（Ｓｔｏｅ）の透過型サンプルホルダ；試料を測定の間回転させた。この機器に記録されたパターンのファイル名は３桁の数字と後続の文字とで構成される。
又は、
ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のＤ８；銅Ｋ_ａ放射線、４０ｋＶ／４０ｍＡ；ＬｙｎｘＥｙｅ検出器、０．０２°の２θステップ幅、３７ｓのステップ時間。

試料の調製：
試料は、概して、平坦面を得るために軽く圧力を加える以外は特殊な処理をせずに測定された。シリコン単結晶試料ホルダの種類：ａ）多形スクリーニングのための標準ホルダ、深さ０．１ｍｍ、必要な試料は２０ｍｇ未満；ｂ）約４０ｍｇ用には深さ０．５ｍｍ、キャビティ径１２ｍｍ；ｃ）約８０ｍｇ用には深さ１．０ｍｍ、キャビティ径１２ｍｍ。ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）Ｄ８で測定される試料はすべて測定の間回転させる。

実施例１：非晶質チアクマイシンＢ
約９９％のＨＰＬＣ純度及び１重量％未満の水分を有する結晶性チアクマイシンＢ出発材料（図１ＡのＸＲＰＤを参照）を、水／ＴＨＦ（５：１、ｖ：ｖ）に溶解させて凍結乾燥した。凍結乾燥生成物は非晶質であった（図１Ｂを参照）。

実施例２：チアクマイシンＢのクロロベンゼン溶媒和結晶
実施例１において得られた非晶質チアクマイシンＢ（６９ｍｇ）を、１．５ｍｌのｎ‐ヘプタン／クロロベンゼン（１：２、ｖ：ｖ）と混合した。この懸濁液を室温で２４時間振盪した。最後に、溶媒の５０％を室温で穏やかなＮ_２流（流量制御なし）の下で蒸発させた。結果として生じる固体を濾別した。このようにして得られた湿潤材料はＴＧ‐ＦＴＩＲによる測定で２３重量％のクロロベンゼンを含んでいた。チアクマイシンＢのクロロベンゼン溶媒和結晶のＸＲＰＤは図２Ａ及び２Ｂに示されている。

実施例３：チアクマイシンＢのｎ‐プロパノール溶媒和結晶
実施例１において得られた非晶質チアクマイシンＢ（１００ｍｇ）を、２ｍｌのｎ‐プロパノールと混合してスラリーを形成した。この懸濁液を室温で２４時間撹拌した。最後に、溶媒を室温で穏やかなＮ_２流の下で蒸発させた。得られた湿潤材料はＴＧ‐ＦＴＩＲによる測定で４重量％のｎ‐プロパノールを含んでいた。チアクマイシンＢのｎ‐プロパノール溶媒和結晶のＸＲＰＤは図３Ａ及び３Ｂに示されている。

実施例４：チアクマイシンＢのイソプロパノール溶媒和結晶
実施例１において得られた非晶質チアクマイシンＢ（７３ｍｇ）を、１．５ｍｌのイソプロパノールと混合してスラリーを形成した。この懸濁液を室温で２４時間振盪した。最後に、溶媒の５０％を室温で穏やかなＮ_２流の下で蒸発させた。その後スラリーを濾過し、得られた湿潤材料はＴＧ‐ＦＴＩＲによる測定で１７重量％のイソプロパノールを含んでいた。イソプロパノールを、最初に１１重量％、次に６重量％の２ステップで減らした。チアクマイシンＢのイソプロパノール溶媒和結晶のＸＲＰＤは図４Ａ及び４Ｂに示されている。

実施例５：チアクマイシンＢのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）溶媒和結晶
実施例１において得られた非晶質チアクマイシンＢ（７１ｍｇ）を、１．５ｍｌのｎ‐ヘプタン／ＭＥＫ（１：２、ｖ：ｖ）と混合した。この懸濁液を室温で２４時間振盪した。最後に、溶媒の５０％を室温で穏やかなＮ_２流（流量制御なし）の下で蒸発させた。結果として生じる固体を濾別した。得られた湿潤材料はＴＧ‐ＦＴＩＲによる測定で６％のイソプロパノールを含んでいた。チアクマイシンＢのメチルエチルケトン溶媒和結晶のＸＲＰＤは図５Ａ及び５Ｂに示されている。

実施例６：チアクマイシンＢの酢酸溶媒和結晶
約９９％のＨＰＬＣ純度及び１重量％未満の水分を有する結晶性チアクマイシンＢ出発材料（１００ｍｇ）を、２ｍｌの水／酢酸（１：１、ｖ：ｖ）と混合してスラリーを形成した。この懸濁液を室温で４８時間撹拌した。最後に、溶媒を室温で穏やかなＮ_２流の下で蒸発させた。得られた材料はＴＧ‐ＦＴＩＲによる測定で６重量％の酢酸を含んでいた。チアクマイシンＢの酢酸溶媒和結晶のＸＲＰＤは図６Ａ及び６Ｂに示されている。

実施例７：高純度の非晶質チアクマイシン材料の安定性
高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料のいくつかの試料を４０℃／７５％相対湿度で保管した。開始時、２４時間、７日及び１ヶ月後に得られたＸＲＰＤは非晶質の材料を示している（図７Ａを参照）。

高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料のいくつかの試料を、室温で通常の光条件下にて保管した。開始時、１ヶ月及び２ヶ月後に得られたＸＲＰＤは非晶質の材料を示している（図７Ｂを参照）。高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料のＸＲＰＤは、３ヶ月時点でも非晶質の材料を示す。

実施例８：チアクマイシンＢの溶媒和結晶（α形）
約９９％のＨＰＬＣ純度及び１重量％未満の水分を有する結晶性チアクマイシンＢ出発材料（２２０ｍｇ）は、４．５ｍｌの水／酢酸（１：１、ｖ：ｖ）と混合されてスラリーを形成した。この懸濁液は室温で９６時間撹拌された。最後に、結果として生じた固体は濾別されて風乾された（５分）。

得られた材料はＴＧ‐ＦＴＩＲによる測定で１６重量％の酢酸を含んでいた。保管に適したチアクマイシンＢのα形のＸＲＰＤは図８Ａに示されている。保管に適したチアクマイシンＢのα形の、ピークに２θ値が割り当てられたＸＲＰＤは、図８Ｂに示されている。保管に適したチアクマイシンＢのα形の表形式のＸＲＰＤは図８Ｃに示されている。

実施例９：チアクマイシンＢの溶媒和結晶（β形）
約９９％のＨＰＬＣ純度及び１重量％未満の水分を有する結晶性チアクマイシンＢ出発材料（１００ｍｇ）を、イソプロピル‐アセタート（１：１、ｖ：ｖ）と混合してスラリーを形成した。この懸濁液を室温で４８時間撹拌した。最後に、溶媒を室温で穏やかなＮ_２流の下で蒸発させた。約９９％のＨＰＬＣ純度及び１重量％未満の水分を有する結晶性チアクマイシンＢ出発材料（２２０ｍｇ）を、３ｍｌの酢酸イソプロピル（ほとんどの固体は溶解した）及び３ｍｌのｎ‐ヘプタンと混合してスラリーを形成した。この懸濁液を室温で９６時間撹拌した。最後に、結果として生じた固体を濾別して風乾させた（５分）。

得られた材料はＴＧ‐ＦＴＩＲによる測定で９重量％の酢酸イソプロピルを含んでいた。保管に適したチアクマイシンＢのβ形のＸＲＰＤは図９Ａに示されている。保管に適したチアクマイシンＢのβ形の、ピークに２θ値が割り当てられたＸＲＰＤは、図９Ｂに示されている。保管に適したチアクマイシンＢのβ形の表形式のＸＲＰＤは図９Ｃに示されている。

Claims

プロパノール溶媒和結晶、酢酸溶媒和結晶、クロロベンゼン溶媒和結晶、メチルエチルケトン溶媒和結晶、酢酸イソプロピル溶媒和物又はイソプロパノール溶媒和結晶から選択されるチアクマイシンＢの溶媒和結晶。
１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする、請求項１に記載の溶媒和結晶。
３．３及び１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする、ｎ‐プロパノール溶媒和結晶、酢酸溶媒和結晶、メチルエチルケトン溶媒和結晶、酢酸イソプロピル又はイソプロパノール溶媒和結晶から選択される、請求項１又は２に記載の溶媒和結晶。
プロパノール溶媒和結晶、酢酸溶媒和結晶又はメチルエチルケトン溶媒和結晶から選択される、請求項３に記載の溶媒和結晶。
３．３、７．５、７．７、１８．８及び１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とするプロパノール溶媒和結晶である、請求項１に記載の溶媒和結晶。
６．７、７．６、１８．７及び１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする酢酸溶媒和結晶である、請求項１に記載の溶媒和結晶。
６．７、１８．８及び１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とするクロロベンゼン溶媒和結晶である、請求項１に記載の溶媒和結晶。
３．３、７．５、１５．７及び１８．６±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とするメチルエチルケトン溶媒和結晶である、請求項１に記載の溶媒和結晶。
６．５、９．９、１８．６及び１９．８±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とするイソプロパノール溶媒和結晶である、請求項１に記載の溶媒和結晶。
１６．６及び１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする、保管に適したチアクマイシンＢの溶媒和結晶。
１６．６、１８．８及び１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする、保管に適したチアクマイシンＢの溶媒和結晶。
高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料。
ＨＰＬＣによる測定で９８％を超えるチアクマイシンＢを含み、かつ２重量％未満の水を含む、請求項１２に記載の材料。
ＤＳＣによる測定で約１１３℃のＴｇを有する、請求項１２又は１３に記載の材料。
５重量％未満の水を含む、請求項１２、１３又は１４に記載の材料。
２重量％未満の水を含む、請求項１２、１３又は１４に記載の材料。
０．５重量％未満の水を含む、請求項１２、１３又は１４に記載の材料。
非潮解性であり、かつ保管に適している、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料。
３．３、９．９及び１８．６±０．１の回折角２θにピークを示すか、又は実質的に図１１に示されるようなＸＲＰＤを特徴とする、チアクマイシンＢの溶媒和結晶。