ES2668351T3 - Nuevos polimorfos y nuevos estados sólidos de tiacumicina B - Google Patents

Nuevos polimorfos y nuevos estados sólidos de tiacumicina B Download PDF

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Abstract

Un solvato cristalino de tiacumicina B seleccionado entre el solvato cristalino de ácido acético o el solvato cristalino de acetato de isopropilo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Nuevos polimorfos y nuevos estados sólidos de tiacumicina B
La presente invención se refiere a nuevos polimorfos y nuevos estados sólidos de tiacumicina B. La tiacumicina B se puede producir como se describe en los documentos US4918174 o WO2004014295. Hay varias publicaciones que mencionan diversos polimorfos y cristales relacionados con tiacumicinas, por ejemplo, los documentos WO2013/170142 A2, WO2006/085838, US8722863, US7863249, US8518899, CN103275153, J. Chem. Soc. Perkin Trans, por Arnone and Nasini, 1987, página 1353-1359.
Los siguientes antecedentes se basan en Florence et al, Physiochemical Principles of Pharmacy, 5th edition, August 2011:
Las propiedades físicas del estado sólido vistas en cristales y polvos de ambos fármacos y excipientes farmacéuticos son de interés porque pueden afectar tanto la producción de formas de dosificación como el rendimiento del producto terminado.
Los sólidos cristalinos pueden existir en varias subfases, tales como polimorfos, solvatos, hidratos y cocristales. Los polimorfos son formas cristalinas diferentes (en diferentes estados de energía libre) del mismo compuesto. Por otro lado, los solvatos, hidratos y cocristales son similares porque comprenden una cantidad estequiométrica o significativa de un compuesto adicional. Por ejemplo, un fármaco junto con un solvente orgánico (para formar un solvato) o agua (para formar un hidrato), u otro sólido cristalino (para formar cocristales). Ambos tipos de compuestos participan en los órdenes de corto alcance y largo alcance del cristal y, por lo tanto, estas subfases se consideran formas monocristalinas que consisten en dos tipos de moléculas.
La naturaleza de la forma cristalina de una sustancia farmacológica puede afectar su estabilidad en estado sólido, sus propiedades de solución y su absorción.
El estado sólido es importante por una variedad de razones: la morfología, el tamaño de partícula, el polimorfismo, la solvatación o la hidratación pueden afectar la filtración, el flujo, la formación de comprimidos, la disolución y la biodisponibilidad. Los cristales de una sustancia dada pueden variar en tamaño, el desarrollo relativo de las caras dadas y el número y tipo de las caras (o formas) presentes; es decir, pueden tener diferentes hábitos de cristal. El hábito describe la forma general del cristal en términos bastante generales e incluye, por ejemplo, tipos aciculares (tipo aguja), prismáticos, piramidales, tabulares, equitativos, columnares y lamelares.
Se puede encontrar una diferencia más fundamental en las propiedades cuando los compuestos cristalizan como diferentes polimorfos. Cuando se produce el polimorfismo, las moléculas se organizan de dos o más formas diferentes en el cristal; o pueden estar ya sea empaquetados de forma diferente en la red cristalina o pueden existir diferencias en la orientación o conformación de las moléculas en los sitios de red. Estas variaciones causan diferencias en los patrones de difracción de rayos X de los polimorfos y esta técnica es uno de los principales métodos de detección de la existencia de polimorfos. Los polimorfos tienen diferentes propiedades físicas y químicas; por ejemplo, pueden tener diferentes puntos de fusión y solubilidades y también suelen existir en diferentes hábitos.
El polimorfismo es común con compuestos farmacéuticos, pero la predictibilidad del fenómeno es difícil. Su importancia farmacéutica depende en gran medida de la estabilidad y la solubilidad de las formas en cuestión. Por lo tanto, es difícil generalizar, excepto decir que cuando ocurren polimorfos de compuestos insolubles, es probable que existan implicaciones biofarmacéuticas.
El término "polimorfo", como se usa en este documento, pretende abarcar estados sólidos cristalinos de un compuesto puro que incluye solvatos, cocristales y cristales.
Sin embargo, los polimorfos también tienen diferentes redes cristalinas y, por consiguiente, sus contenidos de energía pueden ser suficientemente diferentes para influir en su estabilidad y comportamiento biofarmacéutico.
La consecuencia más importante del polimorfismo es la posible diferencia en la biodisponibilidad de diferentes formas polimórficas de un fármaco; particularmente cuando el fármaco es poco soluble. La velocidad de absorción de dicho fármaco a menudo depende de su velocidad de disolución. El polimorfo más estable tiene la solubilidad más baja y la velocidad de disolución más lenta y, en consecuencia, a menudo una biodisponibilidad menor que el polimorfo metaestable. Se ha propuesto que cuando las diferencias de energía libre entre los polimorfos son pequeñas, puede no haber diferencias significativas en su comportamiento biofarmacéutico medido por los niveles sanguíneos que alcanzan.
Cuando algunos compuestos cristalizan, pueden atrapar solvente en el cristal. Los cristales que contienen un solvente como parte de la red cristalina se llaman solvatos cristalinos, o hidratos de cristal cuando el agua es el solvente de la cristalización. Los cristales que no contienen agua de cristalización se denominan anhidratos. Los solvatos cristalinos exhiben un amplio rango de comportamiento dependiendo de la interacción entre el solvente y la estructura cristalina. Con algunos solvatos, el solvente juega un papel clave en la unión del cristal; por ejemplo, puede ser parte de una red
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unida a hidrógeno dentro de la estructura cristalina. Estos solvatos son muy estables y son difíciles de desolvatar. Cuando estos cristales pierden su solvente, se pueden colapsar y recristalizar en una nueva forma cristalina. Podemos pensar en estos como solvatos polimórficos. En otros solvatos, el solvente no es parte del enlace cristalino y simplemente ocupa vacíos en el cristal. Estos solvatos pierden su solvente más fácilmente y la desolvatación no destruye la red cristalina.
Ciertas impurezas pueden inhibir el patrón de crecimiento y favorecer el crecimiento de polimorfos metaestables. Se ha descubierto que las impurezas en un proceso de cristalización tienen grandes efectos sobre la morfología del cristal resultante, con efectos tanto beneficiosos y perjudiciales posibles para el producto resultante.
Las impurezas se presentan porque los materiales nunca son 100% puros. Un compuesto de impurezas a menudo se puede incorporar en un sitio regular en la estructura cristalina.
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier divulgación que se encuentre fuera del alcance de dichas reivindicaciones solo tiene fines ilustrativos y comparativos.
Breve descripción de las figuras
Figura 1A: XRPD gráfico del material de partida de tiacumicina B
Figura 1B: XRPD gráfico del material amorfo de tiacumicina B
Figura 2A: XRPD gráfico del solvato cristalino de clorobenceno de tiacumicina B
Figura 2B: XRPD del solvato cristalino de clorobenceno de tiacumicina B en formato de tabla que muestra la intensidad relativa de los picos, pico más alto = 100. Los picos se designan w para intensidad débil, m para intensidad media, s para intensidad fuerte y vs para una intensidad muy fuerte.
Figura 3A: XRPD del solvato cristalino de n-propanol de tiacumicina B
Figura 3B: XRPD del solvato cristalino de n-propanol de tiacumicina B en formato de tabla que muestra la intensidad relativa de los picos, pico más alto = 100. Los picos se designan w para intensidad débil, m para intensidad media, s para intensidad fuerte y vs para una intensidad muy fuerte.
Figura 4A: XRPD gráfico del solvato cristalino de isopropanol de tiacumicina B
Figura 4B: XRPD del solvato cristalino de isopropanol de tiacumicina B en formato de tabla que muestra la intensidad relativa de los picos, pico más alto = 100. Los picos se designan w para intensidad débil, m para intensidad media, s para intensidad fuerte y vs para una intensidad muy fuerte.
Figura 5A: XRPD gráfico del solvato cristalino de metil-etil-cetona de tiacumicina B.
Figura 5B: XRPD del solvato cristalino de metil-etil-cetona de tiacumicina B en formato de tabla que muestra la intensidad relativa de los picos, pico más alto = 100. Los picos se designan w para intensidad débil, m para intensidad media, s para intensidad fuerte y vs para una intensidad muy fuerte.
Figura 6A: XRPD gráfico del solvato cristalino de ácido acético de tiacumicina B
Figura 6B: XRPD del solvato cristalino del ácido acético de tiacumicina B en formato de tabla que muestra la intensidad
relativa de los picos, pico más alto = 100. Los picos se designan w para intensidad débil, m para intensidad media, s
para intensidad fuerte y vs para intensidad muy fuerte
Figura 7A: XRPD del material de tiacumicina amorfo de alta pureza almacenado a los 0 días (parte superior), 1 día (parte media) y 7 días (parte inferior).
Figura 7B: XRPD del material de tiacumicina amorfo de alta pureza almacenado a los 0 meses (parte inferior), 1 mes (medio) y 2 meses (parte superior).
Figura 7C: Temperatura de transición vítrea del material de tiacumicina amorfo de alta pureza mediante el uso de La ecuación de Fox.
Figura 8A: XRPD de la forma a del solvato de tiacumicina durante el almacenamiento.
Figura 8B: XRPD de la forma a del solvato de tiacumicina con picos asignados con valores de 20.
Figura 8C: XRPD en formato de tabla de forma a de solvato de tiacumicina.
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Figura 9A: XRPD de la forma p del solvato de tiacumicina durante el almacenamiento.
Figura 9B: XRPD de la forma p del solvato de tiacumicina con picos asignados con valores de 20.
Figura 9C: XRPD en formato de tabla de la forma p del solvato de tiacumicina forma p.
Figura 10: Cromatograma de material de tiacumicina de alta pureza.
Se usó una columna de 4.6x150 mm Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 de 3.5 pm y la longitud de onda del detector fue 230 nm.
Se usó una velocidad de flujo de 1.0 mL/min. El volumen de inyección fue de 10 pL y un tiempo de ejecución total de 21 min. El programa de gradiente fue 0 min: 60% de A, 40% de B. 3 min; 50% de A, 50% de B, 14 min 39% de A, 61% de B, 14.5 60% de A, 40% B hasta 21 min.
Fase móvil A: se añadieron 2.0 mL de ácido trifluoroacético a 2 L de agua Millli-Q.
Fase móvil B: se añadió 1.0 mL de ácido trifluoroacético a 2 L de acetonitrilo. Se aplicaron a escala 0.2 mg de material de tiacumicina de alta pureza en un vial de HPLC y se diluyeron con solución reguladora cítrica a pH 4.0 ± 0.1 que se había mezclado con acetonitrilo en una proporción de 2: 3.
Figura 11: Comparación de XRPD de tres polimorfos según la presente invención.
Resumen de la invención:
La presente descripción se refiere a nuevos polimorfos o estados sólidos de tiacumicina B.
Los nuevos polimorfos y los nuevos estados sólidos son alternativas a los polimorfos existentes.
En un aspecto, el presente polimorfo es un solvato cristalino de tiacumicina B seleccionado entre el solvato cristalino de propanol, el solvato cristalino de ácido acético, el solvato cristalino de clorobenceno, el solvato cristalino de metil-etil- cetona, el solvato de acetato de isopropilo o el solvato cristalino de isopropanol.
En un aspecto, el presente polimorfo es un solvato cristalino de tiacumicina B seleccionado entre el solvato cristalino de propanol, el solvato cristalino de ácido acético, el solvato cristalino de clorobenceno, el solvato cristalino de metil-etil- cetona, el solvato de acetato de isopropilo o el solvato cristalino de isopropanol caracterizado por un XRPD que presenta un pico en el ángulo de difracción 20 de 19.9 ± 0.1
En un aspecto, el presente polimorfo es un solvato cristalino de tiacumicina B seleccionado entre el solvato cristalino de propanol, el solvato cristalino de ácido acético, el solvato cristalino de metil-etil-cetona, el solvato de acetato de isopropilo o el solvato cristalino de isopropanol caracterizado por un XRPD que presenta un pico en el ángulo de difracción 20 de 3.3 y 19.9 ± 0.1
En un aspecto, el presente polimorfo es un solvato cristalino de tiacumicina B seleccionado entre el solvato cristalino de propanol, el solvato cristalino de ácido acético o el solvato cristalino de metil-etil-cetona caracterizado por un XRPD que presenta un pico en el ángulo de difracción 20 de 3.3 y 19.9 ± 0.1
En un aspecto, el solvato cristalino de n-propanol de tiacumicina B se caracteriza por un XRPD que presenta picos en los ángulos de difracción 20 de 3.3, 7.5, 7.7, 18.8 y 19.9
En un aspecto preferido, el solvato cristalino de ácido acético de tiacumicina B se caracteriza por un XRPD que presenta picos en los ángulos de difracción 20 de 6.7, 7.6, 18.7 y 19.9
En un aspecto, el solvato cristalino de clorobenceno de tiacumicina B se caracteriza por un XRPD que presenta picos en los ángulos de difracción 20 de 6.7, 18.8 y 19.9
En un aspecto preferido, el solvato cristalino de metil-etil-cetona de tiacumicina B se caracteriza por un XRPD que presenta picos en los ángulos de difracción 20 de 3.3, 7.5, 15.7 y 18.6
En un aspecto preferido, el solvato cristalino de isopropanol de tiacumicina B se caracteriza por un XRPD que presenta picos en los ángulos de difracción 20 de 6.5, 9.9, 18.6 y 19.8
En un aspecto de la presente divulgación, el nuevo estado sólido es un material amorfo de tiacumicina B de alta pureza.
En un aspecto de la presente divulgación, el nuevo estado sólido es un material de tiacumicina B amorfo de alta pureza con una Tg de aproximadamente 113 °C medida por DSC.
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En un aspecto de la presente divulgación, el nuevo estado sólido es un material de tiacumicina B amorfo de alta pureza que comprende menos del 5% p/p de agua.
En un aspecto de la presente divulgación, el nuevo estado sólido es un material de tiacumicina B amorfo de alta pureza que comprende menos del 2% p/p de agua.
En un aspecto de la presente divulgación, el nuevo estado sólido es un material de tiacumicina B amorfo de alta pureza que comprende menos del 0.5 % p/p de agua.
En un aspecto de la presente divulgación, el nuevo estado sólido es un material de tiacumicina B amorfo de alta pureza apropiado para el almacenamiento, que comprende menos del 2% p/p de agua y tiene una Tg de aproximadamente 113 °C medida por DSC.
En un aspecto de la presente divulgación, el nuevo estado sólido es un material de tiacumicina B amorfo de alta pureza que comprende más del 98% de tiacumicina B medida por HPLC, que es apropiada para el almacenamiento y comprende menos del 2% p/p de agua y tiene una Tg de aproximadamente 113 °C, medida por DSC.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un nuevo polimorfo de tiacumicina B que es apropiado para el almacenamiento y presenta un XRPD con picos en los ángulos de difracción 20 de 16.6 y 19.9 ± 0.1
En un aspecto de la presente invención, el nuevo polimorfo de tiacumicina B es un solvato de ácido acético que es apropiado para el almacenamiento y presenta un XRPD con picos en los ángulos de difracción 20 de 7.1, 16.6, 18.7 y
19.9 ± 0.1
En un aspecto de la presente invención, el nuevo polimorfo de tiacumicina B es un solvato de ácido acético que es apropiado para el almacenamiento y presenta un XRPD con picos en los ángulos de difracción 20 de 7.1, 16.6, 18.7 y
19.9 ± 0.1 sustancialmente como se muestra en la figura 8B. Esta forma se llama forma a de solvato de tiacumicina.
En un aspecto de la presente invención, el nuevo polimorfo de tiacumicina B es un solvato de acetato de isopropilo que es apropiado para el almacenamiento y presenta un XRPD con picos en los ángulos de difracción 20 de 7.3, 15.7, 16.6,
18.8, 19.9 y 20.2 ± 0.1
En un aspecto de la presente invención, el nuevo polimorfo de tiacumicina B es un solvato de acetato de isopropilo que es apropiado para el almacenamiento y presenta un XRPD con picos en los ángulos de difracción 20 de 7.3, 15.7, 16.6,
18.8, 19.9 y 20.2 ± 0.1 sustancialmente como se muestra en la figura 9B. Esta forma se llama forma p de solvato de tiacumicina.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un nuevo polimorfo de tiacumicina B que es apropiado para el almacenamiento y presenta un XRPD con picos en los ángulos de difracción 20 de 16.6, 18.8 y 19.9 ± 0.1
En un aspecto, el presente polimorfo es cualquier solvato cristalino de tiacumicina B caracterizado por un XRPD que presenta un pico en el ángulo de difracción 20 de 3.3, 9.9 y 20.2 ± 0.1 o sustancialmente como se muestra en la figura 11.
Los diversos aspectos y más de la presente invención, que incluyen diversas realizaciones, se describirán con más detalle, con referencia a la descripción detallada, ejemplos y dibujos adjuntos.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con una realización, la tiacumicina B se puede producir por fermentación de Dactylosporangium aurantiacum subespecie hamdenensis NRRL 18085 o Actinoplanes deccanensis ATCC 21983.
El término "polimorfo", como se usa en este documento, pretende abarcar estados sólidos cristalinos de un compuesto puro que incluye solvatos, cocristales y cristales.
Un "compuesto puro" como se usa en este documento pretende cubrir compuestos con una pureza por HPLC de al menos 95%, o más preferido al menos 97% e incluso más preferido al menos 99%.
Un "solvato cristalino" como se usa en este documento pretende abarcar polimorfos que comprenden una cantidad significativa de un solvente con respecto al compuesto puro. Por "cantidad significativa de un solvente en relación con el compuesto puro" se quiere decir una proporción molar de solvente: compuesto de 1:2 o más.
La tiacumicina B pretende cubrir el compuesto representado por la siguiente estructura:
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El término "XRPD" pretende abarcar cualquier método que utilice rayos X para obtener un patrón de difracción de un material en estado sólido. Por ejemplo, un método que emplea una longitud de onda de radiación Ka de cobre de 1.54 Á. Los métodos usados en este documento se describen con más detalle en la parte experimental.
Un "pico" como se usa en el presente documento con respecto a XRPD es un aumento y una caída relativamente agudos de la señal entre dos valores de 20 separados por un máximo de 2 grados. La mayoría de los picos en los XRPD en este documento tienen un aumento y disminución relativamente agudos de la señal entre dos valores de 20 separados por 1 grado o menos.
Un pico en un valor específico de 20 se debe entender como un pico que presenta la intensidad más alta a este valor ± 0.1 grados. Un solvato cristalino que presenta picos a valores de 20 x, y y z ± 0.1 significa que el XRPD correspondiente comprende picos a x ± 0.1, y ± 0.1 y z ± 0.1.
La tiacumicina B amorfa se puede obtener a partir de soluciones que comprenden tiacumicina B disuelta por una variedad de métodos bien conocidos para la persona experta. Por ejemplo, añadiendo un antisolvente seguido de eliminación del solvente, enfriamiento repentino de una solución saturada, deshidratación por congelación/liofilización de las soluciones, secado por pulverización de las soluciones, etc.
Las soluciones que comprenden tiacumicina B disuelta se pueden obtener disolviendo la tiacumicina B de cualquier estado sólido o mediante la purificación de un caldo de fermentación a partir de Dactylosporangium aurantiacum subspecies hamdenensis NRRL 18085 o Actinoplanes deccanensis ATCC 21983.
Un "material de tiacumicina amorfo de alta pureza" es un material que comprende 97% o más de tiacumicina B medida por HPLC y presenta un XRPD sin ningún pico. Se puede obtener como se describe en el ejemplo 1.
El material de tiacumicina amorfo de alta pureza es higroscópico con una captación de agua casi lineal (véase la figura 7C), pero no es delicuescente. El material de tiacumicina amorfo de alta pureza es apropiado para el almacenamiento como se demuestra en el ejemplo 7 o incluso en el almacenamiento a más largo plazo. De este modo, el material de tiacumicina amorfo de alta pureza es relativamente estable con respecto a la cristalización y apropiado para el almacenamiento a largo plazo (por ejemplo, almacenamiento durante 3 meses, 6 meses, 9 meses, etc.).
Un "solvato cristalino de tiacumicina B" es cualquier solvato cristalino que comprende tiacumicina B pura.
La tiacumicina B pura como se usa en este documento pretende cubrir la tiacumicina B con una pureza de HPLC de al menos 95%, o más preferida al menos 97% e incluso más preferida al menos 99% mediante detección a 230 nm.
La tiacumicina B se puede producir como se describe en la técnica anterior pero también está disponible comercialmente (por ejemplo, Bioaustralis Fine Chemicals). El material de partida cristalino de tiacumicina B también está disponible comercialmente (por ejemplo, Brightgene Bio-MedicalTechnology).
Datos experimentales:
Métodos XRPD:
Stoe Stadi P; Detector Mythen1K; Radiación Cu-Ka1; condiciones de medición estándar: transmisión; Potencia del tubo de 40 kV y 40 mA; monocromador Ge curvado; tamaño de paso 0.02° 20, tiempo de paso 12 s, rango de exploración de 1.5-50.5° 20; modo detector: barrido por pasos; paso del detector 1° 20; preparación estándar de la muestra: se colocaron muestras de 10 a 20 mg entre dos láminas de acetato; portamuestras: portamuestras de transmisión Stoe; la
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muestra se rotó durante la medición. Los nombres de archivos de patrones grabados en este instrumento consisten en un número de tres dígitos seguido de una letra.
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Bruker D8; radiación de cobre Ka, 40 kV/40 mA; detector LynxEye, tamaño de paso 0.02° 20, tiempo de paso 37 s. Preparación de la muestra:
Las muestras se midieron generalmente sin ningún tratamiento especial aparte de la aplicación de una ligera presión para obtener una superficie plana. Tipos de portamuestras de cristal único de silicio: a) soporte estándar para el cribado de polimorfismos, 0.1 mm de profundidad, se requiere menos de 20 mg de muestra; b) 0.5 mm de profundidad, 12 mm de diámetro de cavidad para c. 40 mg; c) 1.0 mm de profundidad, 12 mm de diámetro de cavidad para c. 80 mg. Todas las muestras medidas en el Bruker D8 se rotan durante la medición.
Ejemplo 1: Tiacumicina amorfa B
El material de partida cristalino de tiacumicina B (véase XRPD en la figura 1A) con una pureza de HPLC de aproximadamente 99% y un contenido de agua de menos de 1% p/p se disolvió en agua/THF (5:1, v:v) y se liofilizó. El producto liofilizado era amorfo (véase la figura 1B).
Ejemplo 2: Solvato de cristal de clorobenceno de tiacumicina B
La tiacumicina B amorfa obtenida en el ejemplo 1 (69 mg) se mezcló con 1.5 ml de n-heptano/clorobenceno 1:2 (v:v). La suspensión se agitó a r.t., durante 24 horas. Finalmente, el 50% de los solventes se evaporaron a r.t. bajo flujo suave de N2 (sin control de flujo). El sólido resultante se separó por filtración. El material húmedo obtenido de este modo comprendía un 23% p/p de clorobenceno medido por TG-FTIR. XRPD del solvato cristalino de clorobenceno de tiacumicina B se muestra en la figura 2A y 2B.
Ejemplo 3: solvato cristalino de n-propanol de tiacumicina B
La tiacumicina B amorfa obtenida en el ejemplo 1 (100 mg) se mezcló con 2 ml de n-propanol para formar una lechada. La suspensión se agitó a r.t., durante 24 horas Finalmente, el solvente se evaporó a r.t. bajo flujo suave de N2. El material húmedo obtenido comprendía el 4% p/p de n-propanol medido por TG-FTIR. La XRPD del solvato cristalino de n-propanol de tiacumicina B se muestra en la figura 3A y 3B.
Ejemplo 4: solvato cristalino de isopropanol de tiacumicina B
La tiacumicina B amorfa obtenida en el ejemplo 1 (73 mg) se mezcló con 1.5 ml de isopropanol para formar una lechada. La suspensión se agitó a r.t., durante 24 horas. Finalmente, el 50% de los solventes se evaporaron a r.t. bajo flujo suave de N2. La lechada se filtró entonces y el material húmedo obtenido comprendía 17% p/p de isopropanol medido por TG-FTIR. El isopropanol se perdió en dos pasos; primero 11% p/p y luego 6% p/p.
La XRPD del solvato cristalino de isopropanol de tiacumicina B se muestra en la figura 4A y 4B.
Ejemplo 5: solvato cristalino de metil-etil-cetona (MEK) de tiacumicina B
La tiacumicina B amorfa obtenida en el ejemplo 1 (71 mg) se mezcló con 1.5 ml de n-heptano/MEK 1:2 (v:v). La suspensión se agitó a r.t., durante 24 horas. Finalmente, el 50% de los solventes se evaporaron a r.t. bajo flujo suave de N2 (sin control de flujo). El sólido resultante se separó por filtración. El material húmedo obtenido comprendía 6% de isopropanol medido por TG-FTIR. XRPD del solvato cristalino de metil-etil-cetona de tiacumicina B se muestra en la figura 5A y 5B.
Ejemplo 6: Solvato cristalino de ácido acético de tiacumicina B
El material de partida cristalino de tiacumicina B (100 mg) con una pureza de HPLC de aproximadamente 99% y un contenido de agua de menos de 1% p/p se mezcló con 2 ml de agua/ácido acético (1:1, v:v) para formar una lechada. La suspensión se agitó a r.t., durante 48 horas Finalmente, los solventes se evaporaron a r.t. bajo flujo suave de N2. El material obtenido comprendía un 6% p/p de ácido acético medido por TG-FTIR. La XRPD del solvato cristalino de ácido acético de tiacumicina B se muestra en la figura 6A y 6B.
Ejemplo 7: Estabilidad del material de tiacumicina amorfo de alta pureza
Se almacenaron varias muestras de material de tiacumicina B amorfo de alta pureza a 40 °C/75% de humedad relativa. Las XRPD obtenidas al inicio, 24 horas, 7 días y 1 mes muestran material amorfo (véase la figura 7A).
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10
15
20
25
Se almacenaron varias muestras de material de tiacumicina B amorfo de alta pureza a temperatura ambiente bajo condiciones de luz normales. Las XRPD obtenidas al inicio, 1 mes y 2 meses muestran material amorfo (véase la figura 7B). Las XRPD de material de tiacumicina B amorfo de alta pureza también muestran material amorfo a los 3 meses.
Ejemplo 8: Solvato cristalino de tiacumicina B (forma a)
El material de partida cristalino de tiacumicina B (220 mg) con una pureza de HPLC de aproximadamente 99% y un contenido de agua de menos de 1% p/p se mezcló con 4.5 ml de agua/ácido acético (1:1, v:v) para formar una lechada. La suspensión se agitó a r.t., durante 96 horas. Finalmente, el sólido resultante se separó por filtración y se secó al aire (5 min).
El material obtenido comprendía el 16% p/p de ácido acético medido por TG-FTIR. La XRPD de la forma a de almacenamiento apropiada de tiacumicina B se muestra en la figura 8A. La XRPD de la forma de almacenamiento apropiada de tiacumicina B con picos asignados con valores de 20 se muestra en la figura 8B. La XRPD de la forma de almacenamiento apropiada de tiacumicina B en formato de tabla se muestra en la figura 8C.
Ejemplo 9: Solvato cristalino de tiacumicina B (forma p)
El material de partida cristalino de tiacumicina B (100 mg) con una pureza de HPLC de aproximadamente 99% y un contenido de agua de menos de 1% p/p se mezcló con acetato de isopropilo (1:1, v:v) para formar una lechada. La suspensión se agitó a r.t., durante 48 horas. Finalmente, los solventes se evaporaron a r.t. bajo flujo suave de N2. El material de partida cristalino de tiacumicina B (220 mg) con una pureza de HPLC de aproximadamente 99% y un contenido de agua de menos del 1% p/p se mezcló con 3 ml de acetato de isopropilo (la mayoría de los sólidos disueltos) y 3 ml de n-heptano para formar una lechada. La suspensión se agitó a r.t., durante 96 horas. Finalmente, el sólido resultante se separó por filtración y se secó al aire (5 min).
El material obtenido comprendía 9% p/p de acetato de isopropilo medido por TG-FTIR. La XRPD de la forma p de almacenamiento apropiada de tiacumicina B se muestra en la figura 9A. La XRPD de la forma p de almacenamiento apropiada de tiacumicina B con picos asignados con valores de 20 se muestra en la figura 9B. La XRPD de la forma p de almacenamiento apropiada de tiacumicina B en formato de tabla se muestra en la figura 9C.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un solvato cristalino de tiacumicina B seleccionado entre el solvato cristalino de ácido acético o el solvato cristalino de acetato de isopropilo.
  2. 2. Un solvato cristalino según la reivindicación 1, caracterizado por un XRPD que presenta un pico en el ángulo de 5 difracción 20 de 19.9 ± 0.1.
  3. 3. Un solvato cristalino según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por un XRPD que presenta picos en el ángulo de difracción 20 de 3.3 y 19.9 ± 0.1.
  4. 4. Un solvato cristalino según la reivindicación 1, en el que el solvato cristalino es el solvato cristalino de ácido acético caracterizado por un XRPD que presenta picos en los ángulos de difracción 20 de 6.7, 7.6, 18.7 y 19.9 ± 0.1.
    10 5. Un solvato cristalino según la reivindicación 1, en el que el solvato cristalino es el solvato cristalino de ácido acético
    caracterizado por un XRPD que presenta picos en los ángulos de difracción 20 de 7.1, 16.6, 18.7 y 19.9 ± 0.1.
  5. 6. Un solvato cristalino según la reivindicación 1, en el que el solvato cristalino es el solvato cristalino de acetato de isopropilo caracterizado por un XRPD que presenta picos en los ángulos de difracción 20 de 7.3, 15.7, 16.6, 18.8, 19.9 y 20.2 ± 0.1.
    15
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