KR20160134719A - 신규한 다형체 및 신규한 고체 상태의 티아쿠미신 ｂ - Google Patents

신규한 다형체 및 신규한 고체 상태의 티아쿠미신 ｂ Download PDF

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KR20160134719A
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Abstract

본 발명은 티아쿠미신 B의 결정질 용매화물로 이루어진 신규한 다형체에 관한 것으로서, 이러한 용매화물은 프로판올, 이소프로판올, 아세트산, 이소프로필 아세테이트, 클로로벤젠 및 메틸-에틸-케톤이다. 본 발명은 또한, 신규한 비정질 형태의 티아쿠미신 B에 관한 것이다.

Description

신규한 다형체 및 신규한 고체 상태의 티아쿠미신 Ｂ{NEW POLYMORPHS AND NEW SOLID STATES OF TIACUMICIN B}
본 발명은 신규한 다형체 및 신규한 고체 상태의 티아쿠미신 B(Tiacumicin B)에 관한 것이다. 티아쿠미신 B는 US 4918174호 또는 WO 2004014295호에 기술된 바와 같이 형성될 수 있다. 티아쿠미신과 관련된 다양한 다형체 및 결정을 언급하는 여러 공개문, 예를 들어, US8722863, US7863249, US8518899, CN103275153, 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans, by Arnone and Nasini, 1987, page 1353-1359]이 존재한다.
하기 배경은 문헌[Florence et al, Physiochemical Principles of Pharmacy, 5th edition, August 2011]을 기초로 한 것이다. 약물 및 약리학적 부형제 둘 모두의 결정 및 분말에서 나타나는 고체 상태의 물리적 성질들이 고려되는데, 왜냐하면 이러한 것이 제형(dosage form)의 생산 및 최종 생성물의 성능 둘 모두에 영향을 미칠 수 있기 때문이다.
결정질 고형물은 수 개의 하위상(subphase), 예를 들어, 다형체, 용매화물, 수화물, 및 공결정(cocrystal)으로 존재할 수 있다. 다형체들은 동일한 화합물의 (상이한 자유 에너지 상태에서의) 상이한 결정질 형태이다. 다른 한편으로, 용매화물, 수화물, 및 공결정은 이러한 것들이 화학양론적 또는 상당한 양의 추가적인 화합물을 포함한다는 점에서 유사하다. 예를 들어, 유기 용매(용매화물을 형성시키기 위함) 또는 물(수화물을 형성시키기 위함), 또는 다른 결정질 고체(공결정을 형성시키기 위함)와 함께 약물을 포함한다는 점에서 유사하다. 두 가지 타입 화합물 모두는 결정의 단범위 규칙 및 장범위 규칙에 참여하며, 이에 따라, 이러한 하위상들은 두 가지 타입의 분자들로 이루어진 단결정질 형태로서 여겨진다.
약물 물질의 결정질 형태의 특성은 고체 상태에서의 이의 안정성, 이의 용액 성질, 및 이의 흡수에 영향을 미칠 수 있다.
고체 상태는 다양한 이유로 중요하다. 모폴로지(morphology), 입자 크기, 다형성, 용매화 또는 수화는 여과, 흐름, 정제화, 용해 및 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 제공된 물질의 결정은 크기, 제공된 면들의 상대적 발달, 및 존재하는 면(또는 형태)의 수 및 부류에 있어서 다를 수 있다. 즉, 이러한 것은 상이한 결정 습성(crystal habit)을 가질 수 있다. 습성(habit)은 결정의 전체 형상을 상당히 일반적인 용어로 기술하는 것으로서, 예를 들어, 침상(acicular)(니들-유사), 프리즘형, 피라미드형, 튜브형, 등방형(equant), 원주형(columnar), 및 라멜라(lamellar) 타입을 포함한다.
성질에 있어서 보다 근본적인 차이는 화합물이 상이한 다형체로서 결정화할 때 발견될 수 있다. 다형성이 일어날 때, 분자 그 자체는 결정에서 둘 이상의 상이한 방식으로 배열한다. 이러한 것들은 결정 격자에서 상이하게 패키징될 수 있거나, 격자 사이트에서 분자의 배향(orientation) 또는 형태(conformation)에 있어서 차이가 존재할 수 있다. 이러한 차이(variation)는 다형체의 X-선 회절 패턴에 있어서 차이를 야기시키며, 이러한 기술은 다형체의 존재를 검출하는 주요 방법들 중 하나이다. 다형체들은 상이한 물리적 성질 및 화학적 성질을 갖는다. 예를 들어, 이러한 것들은 상이한 융점 및 용해도를 가질 수 있으며, 이러한 것들은 또한, 대개 상이한 습성으로 존재한다
다형성은 약제학적 화합물에서 일반적이지만, 현상의 예측성은 어렵다. 이의 약제학적 중요성은 관련된 형태의 안정성 및 용해도에 아주 많이 따른다. 이에 따라, 불용성 화합물의 다형체가 일어나는 경우를 제외하고, 생물약제학적 영향이 존재할 것이라는 것을 일반화하는 것은 어렵다.
본원에서 사용되는 용어 "다형체"는 용매화물, 공결정 및 결정을 포함하는 순수한 화합물의 결정질 고체 상태를 포함하는 것을 의미한다.
그러나, 다형체는 또한, 상이한 결정 격자를 가지며, 결과적으로, 이의 에너지 함량들은 이의 안정성 및 생물약제학적 거동에 영향을 미치게 하기 위해 충분히 다를 수 있다.
다형성의 가장 중요한 결과는 특히, 약물이 난용성일 때, 약물의 상이한 다형체 형태들의 생체이용률의 가능한 차이이다. 이러한 약물의 흡수율은 종종 이의 용해율에 따른다. 가장 안정한 다형체는 가장 낮은 용해도 및 가장 느린 용해율, 및 결과적으로 종종 준안정성 다형체 보다 더욱 낮은 생체이용률을 갖는다. 다형체들 간의 자유 에너지 차이가 작을 때 이러한 것들이 달성하는 혈액 수준에 의해 측정하여 이의 생물약제학적 거동의 유의미한 차이가 존재하지 않을 수 있다고 제안되었다.
일부 화합물이 결정화할 때, 이러한 것은 결정 중에 용매를 포함시킬 수 있다. 결정 격자의 일부로서 용매를 함유하는 결정은, 결정 용매화물, 또는 물이 결정화의 용매일 때, 결정 수화물로 불리워진다. 결정수를 함유하지 않는 결정은 무수물로 불리워진다. 결정 용매화물은 용매와 결정 구조 간의 상호작용에 따라 광범위한 거동을 나타낸다. 일부 용매화물과 관련하여, 용매는 결정을 함께 유지시키는데 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 이는 결정 구조 내의 수소-결합된 네트워크의 일부일 수 있다. 이러한 용매화물은 매우 안정적이고 탈용매화하는데 어렵다. 이러한 결정이 이의 용매를 잃을 때, 이러한 것은 붕괴하고 신규한 결정 형태로 재결정화할 수 있다. 본 출원인은 이러한 것을 다형체 용매화물로서 생각할 수 있다. 다른 용매화물에서, 용매는 결정 결합의 일부가 아니고, 단지 결정에서 보이드(void)를 차지한다. 이러한 용매화물은 이의 용매를 더욱 용이하게 잃고, 탈용매화는 결정 격자를 파괴시키지 않는다.
특정 불순물들은 성장 패턴을 억제하고 준안정성 다형체의 성장을 선호할 수 있다. 결정화 공정에서의 불순물들은 얻어진 생성물에 대해 가능한 유익한 효과 및 유해한 효과 둘 모두와 함께, 얻어진 결정의 모폴로지에 대해 상당한 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다.
불순물들은, 물질들이 결코 100% 순수하지 않기 때문에 일어난다. 불순물 화합물은 결정 구조에서 규칙적인 사이트(regular site)에 종종 도입될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1a는 티아쿠미신 B 출발 물질의 도해적 XRPD이다.
도 1b는 비정질 티아쿠미신 B 물질의 도해적 XRPD이다.
도 2a는 티아쿠미신 B의 클로로벤젠 결정 용매화물의 도해적 XRPD이다.
도 2b는 가장 높은 피크 ≡ 100에 대한, 피크들의 상대적 세기를 나타낸 표 포맷(table format)의, 티아쿠미신 B의 클로로벤젠 결정 용매화물의 XRPD이다. 이러한 피크는 약한 세기에 대해 w, 중간 세기에 대해 m, 강한 세기에 대해 s, 및 매우 강한 세기에 대해 vs로 지정된다.
도 3a는 티아쿠미신 B의 n-프로판올 결정 용매화물의 XRPD이다.
도 3b는 가장 높은 피크 ≡ 100에 대한, 피크들의 상대적 세기를 나타낸 표 포맷의, 티아쿠미신 B의 n-프로판올 결정 용매화물의 XRPD이다. 이러한 피크는 약한 세기에 대해 w, 중간 세기에 대해 m, 강한 세기에 대해 s, 및 매우 강한 세기에 대해 vs로 지정된다.
도 4a는 티아쿠미신 B의 이소프로판올 결정 용매화물의 도해적 XRPD이다.
도 4b는 가장 높은 피크 ≡ 100에 대한, 피크들의 상대적 세기를 나타낸 표 포맷의, 티아쿠미신 B의 이소프로판올 결정 용매화물의 XRPD이다. 이러한 피크는 약한 세기에 대해 w, 중간 세기에 대해 m, 강한 세기에 대해 s, 및 매우 강한 세기에 대해 vs로 지정된다.
도 5a는 티아쿠미신 B의 메틸-에틸-케톤 결정 용매화물의 도해적 XRPD이다.
도 5b는 가장 높은 피크 ≡ 100에 대한, 피크들의 상대적 세기를 나타낸 표 포맷의, 티아쿠미신 B의 메틸-에틸-케톤 결정 용매화물의 XRPD이다. 이러한 피크는 약한 세기에 대해 w, 중간 세기에 대해 m, 강한 세기에 대해 s, 및 매우 강한 세기에 대해 vs로 지정된다.
도 6a는 티아쿠미신 B의 아세트산 결정 용매화물의 도해적 XRPD이다.
도 6b는 가장 높은 피크 ≡ 100에 대한, 피크들의 상대적 세기를 나타낸 표 포맷의, 티아쿠미신 B의 아세트산 결정 용매화물의 XRPD이다. 이러한 피크는 약한 세기에 대해 w, 중간 세기에 대해 m, 강한 세기에 대해 s, 및 매우 강한 세기에 대해 vs로 지정된다.
도 7a는 0일(상단), 1일(중간) 및 7일(하단)에서의 저장된 고순도의 비정질 티아쿠미신 물질의 XRPD이다.
도 7b는 0달(하단), 1달(중간) 및 2달(상단)에서의 저장된 고순도의 비정질 티아쿠미신 물질의 XRPD이다.
도 7c는 폭스 방정식(Fox Equation)을 이용함으로써 고순도의 비정질 티아쿠미신 물질의 유리전이온도이다.
도 8a는 저장 동안 티아쿠미신 용매화물 형태 α의 XRPD이다.
도 8b는 2θ 값으로 부여된 피크를 갖는 티아쿠미신 용매화물 형태 α의 XRPD이다.
도 8c는 티아쿠미신 용매화물 형태 α의 표 포맷의 XRPD이다.
도 9a는 저장 동안 티아쿠미신 용매화물 형태 β의 XRPD이다.
도 9b는 2θ 값으로 부여된 피크를 갖는 티아쿠미신 용매화물 형태 β의 XRPD이다.
도 9c는 티아쿠미신 용매화물 형태 β의 표 포맷의 XRPD이다.
도 10은 고순도의 티아쿠미신 물질의 크로마토그램이다.
4.6x150 mm Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 3.5 ㎛ 컬럼이 사용되었으며, 검출 파장은 230 nm이었다. 1.0 mL/min의 유량이 사용되었다. 주입 용량은 10 ㎕이었으며, 총 진행 시간은 21분이었다. 구배 프로그램은 0분: 60% A, 40% B, 3분; 50% A, 50% B, 14분; 39% A, 61% B, 14.5분; 21분까지 60% A, 40% B이었다.
이동상 A: 2.0 mL의 트리플루오로아세트산은 2L의 Millli-Q 물에 첨가되었다.
이동상 B: 1.0 mL의 트리플루오로아세트산은 2L의 아세토니트릴에 첨가되었다.
대략 0.2 mg의 고순도의 티아쿠미신 물질은 HPLC 바이알에서 스케일링되었고, 2:3의 비율로 아세토니트릴과 혼합된 pH 4.0+-0.1에서의 시트르산 완충제로 희석되었다.
도 11은 본 발명에 따른 세 개의 다형체의 XRPD의 비교이다.
본 발명의 요약:
본 발명은 신규한 다형체 또는 고체 상태의 티아쿠미신 B에 관한 것이다. 신규한 다형체 및 신규한 고체 상태는 현존하는 다형체에 대한 대안이다.
일 양태에서, 본 다형체는 프로판올 결정 용매화물, 아세트산 결정 용매화물, 클로로벤젠 결정 용매화물, 메틸-에틸-케톤 결정 용매화물, 이소프로필-아세테이트 용매화물 또는 이소프로판올 결정 용매화물로부터 선택된 티아쿠미신 B의 결정 용매화물이다.
일 양태에서, 본 다형체는 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징되는 프로판올 결정 용매화물, 아세트산 결정 용매화물, 클로로벤젠 결정 용매화물, 메틸-에틸-케톤 결정 용매화물, 이소프로필-아세테이트 용매화물 또는 이소프로판올 결정 용매화물로부터 선택된 티아쿠미신 B의 결정 용매화물이다.
일 양태에서, 본 다형체는 3.3 및 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징되는 프로판올 결정 용매화물, 아세트산 결정 용매화물, 메틸-에틸-케톤 결정 용매화물, 이소프로필-아세테이트 용매화물 또는 이소프로판올 결정 용매화물로부터 선택된 티아쿠미신 B의 결정 용매화물이다.
일 양태에서, 본 다형체는 3.3 및 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징되는 프로판올 결정 용매화물, 아세트산 결정 용매화물 또는 메틸-에틸-케톤 결정 용매화물로부터 선택된 티아쿠미신 B의 결정 용매화물이다.
일 양태에서, 티아쿠미신 B의 n-프로판올 결정 용매화물은 3.3, 7.5, 7.7, 18.8 및 19.9의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징된다.
하나의 바람직한 양태에서, 티아쿠미신 B의 아세트산 결정 용매화물은 6.7, 7.6, 18.7 및 19.9의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징된다.
일 양태에서, 티아쿠미신 B의 클로로벤젠 결정 용매화물은 6.7, 18.8 및 19.9의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징된다.
하나의 바람직한 양태에서, 티아쿠미신 B의 메틸-에틸-케톤 결정 용매화물은 3.3, 7.5, 15.7 및 18.6의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징된다.
하나의 바람직한 양태에서, 티아쿠미신 B의 이소프로판올 결정 용매화물은 6.5, 9.9, 18.6 및 19.8의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징된다.
본 발명의 일 양태에서, 신규한 고체 상태는 고순도의 비정질 티아쿠미신 B 물질이다.
본 발명의 일 양태에서, 신규한 고체 상태는 DSC에 의해 측정하여 ca 113℃의 Tg를 갖는 고순도의 비정질 티아쿠미신 B 물질이다.
본 발명의 일 양태에서, 신규한 고체 상태는 5% w/w 미만의 물을 포함하는 고순도의 비정질 티아쿠미신 B 물질이다.
본 발명의 일 양태에서, 신규한 고체 상태는 2% w/w 미만의 물을 포함하는 고순도의 비정질 티아쿠미신 B 물질이다.
본 발명의 일 양태에서, 신규한 고체 상태는 0.5% w/w 미만의 물을 포함하는 고순도의 비정질 티아쿠미신 B 물질이다.
본 발명의 일 양태에서, 신규한 고체 상태는 2% w/w 미만의 물을 포함하는, 저장을 위해 적합한 고순도의 비정질 티아쿠미신 B 물질이고, DSC에 의해 측정하여 ca 113℃의 Tg를 갖는다.
본 발명의 일 양태에서, 신규한 고체 상태는 HPLC에 의해 측정하여 98% 초과의 티아쿠미신 B를 포함하는 고순도의 비정질 티아쿠미신 B 물질이며, 이는 저장을 위해 적합하고, 2% w/w 미만의 물을 포함하고, DSC에 의해 측정하여 ca 113℃의 Tg를 갖는다.
본 발명의 일 양태에서, 저장을 위해 적합하고 16.6 및 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 나타내는 신규한 다형체의 티아쿠미신 B가 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, 신규한 다형체의 티아쿠미신 B는 저장을 위해 적합하고 7.1, 16.6, 18.7 및 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 나타내는 아세트산 용매화물이다.
본 발명의 일 양태에서, 신규한 다형체의 티아쿠미신 B는 저장을 위해 적합하고 실질적으로 도 8b에 도시된 바와 같이 7.1, 16.6, 18.7 및 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 나타내는 아세트산 용매화물이다. 이러한 형태는 티아쿠미신 용매화물 형태 α로 지칭된다.
본 발명의 일 양태에서, 신규한 다형체의 티아쿠미신 B는 저장을 위해 적합하고 7.3, 15.7, 16.6, 18.8, 19.9 및 20.2 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 나타내는 이소프로필-아세테이트 용매화물이다.
본 발명의 일 양태에서, 신규한 다형체의 티아쿠미신 B는 저장을 위해 적합하고 실질적으로 도 9b에 도시된 바와 같이 7.3, 15.7, 16.6, 18.8, 19.9 및 20.2 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 나타내는 이소프로필-아세테이트 용매화물이다. 이러한 형태는 티아쿠미신 용매화물 형태 β로 지칭된다.
본 발명의 일 양태에서, 저장을 위해 적합하고 16.6, 18.8 및 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 갖는 XRPD를 나타내는 신규한 다형체의 티아쿠미신 B가 제공된다.
일 양태에서, 본 다형체는 3.3, 9.9 및 18.6 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 나타내거나 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 XRPD에 의해 특징되는 티아쿠미신 B의 임의 결정 용매화물이다.
다양한 구체예들을 포함하는, 본 발명의 다양한 양태들 및 더 많은 구체예들은 상세한 설명, 실시예, 및 첨부된 도면을 참고로 하여 더욱 상세히 기술될 것이다.
일 구체예에 따르면, 티아쿠미신 B는 닥틸로스포란기움 아우란티아쿰(Dactylosporangium aurantiacum) 하위종 함데넨시스(hamdenensis) NRRL 18085 또는 악티노플란스 데카넨시스(Actinoplanes deccanensis) ATCC 21983의 발효에 의해 생산될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "다형체"는 용매화물, 공결정 및 결정을 포함하는 순수한 화합물의 결정질 고체 상태를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "순수한 화합물"은 적어도 95%, 더욱 바람직하게 적어도 97%, 및 더욱더 바람직하게 적어도 99%의 HPLC 순도를 갖는 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "결정 용매화물"은 순수한 화합물에 대해 상당한 양의 용매를 포함하는 다형체를 포함하는 것을 의미한다. "순수한 화합물에 대해 상당한 양의 용매"는 1:2 또는 그 초과의 용매:화합물의 몰비를 의미한다.
티아쿠미신 B는 하기 구조에 의해 표현되는 화합물을 포함하는 것을 의미한다:
Figure pct00001
용어 "XRDP"는 고체 상태 물질의 회절 패턴을 얻기 위해 X-선을 이용하는 임의 방법, 예를 들어, 구리 Kα 방사선 파장 1.54Å를 사용하는 방법을 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 방법은 실험부에서 더욱 상세히 기술된다.
XRPD와 관련하여 본원에서 사용되는 "피크"는 최대 2도에 의해 분리된 두 개의 2θ 값들 사이의 신호의 비교적 급격한 상승 및 하강이다. 본원에서 XRPD에서의 대부분의 피크는 1도 이하에 의해 분리된 두 개의 2θ 값들 사이의 신호의 비교적 급격한 상승 및 하강을 갖는다.
특정 2θ 값에서의 피크는 이러한 값 ± 0.1도에서 가장 높은 세기를 나타내는 피크로서 이해될 것이다. 2θ 값 x, y 및 z ±0.1에서 피크를 나타내는 결정 용매화물은 관련된 XRPD가 x ± 0.1, y ± 0.1 및 z ± 0.1에서 피크를 포함하는 것을 의미한다.
비정질 티아쿠미신 B는 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법들에 의해, 예를 들어, 안티-용매(anti-solvent)에 첨가하고, 이후에 용매를 제거하고, 포화용액을 급속 냉각시키고, 용액을 냉동 건조/동결건조시키고, 용액을 분무 건조시키는 것 등에 의해, 용해된 티아쿠미신 B를 포함하는 용액으로부터 얻어질 수 있다.
용해된 티아쿠미신 B를 포함하는 용액은 임의 고체 상태의 티아쿠미신 B를 용해시킴으로써 또는 닥틸로스포란기움 아우란티아쿰(Dactylosporangium aurantiacum) 하위종 함데넨시스(hamdenensis) NRRL 18085 또는 악티노플란스 데카넨시스(Actinoplanes deccanensis) ATCC 21983로부터의 발효 브로스(fermentation broth)의 정제에 의해 얻어질 수 있다.
"고순도의 비정질 티아쿠미신 물질"은 HPLC에 의해 측정하여 97% 이상의 티아쿠미신 B를 포함하는 물질로서, 임의 피크가 없는 XRPD를 나타낸다. 이는 실시예 1에 기술된 바와 같이 얻어질 수 있다.
고순도의 비정질 티아쿠미신 물질은 선형 물 흡수(linear water uptake)를 갖는 흡습성을 나타내지만(도 7c 참조), 이는 조해성을 나타내지 않는다. 고순도의 비정질 티아쿠미신 물질은 실시예 7에 나타낸 바와 같이 저장을 위해, 또는 심지어 보다 장기간 저장을 위해 적합하다. 이에 따라, 고순도의 비정질 티아쿠미신 물질은 결정화와 관련하여 비교적 안정적이고, 장기간 저장(예를 들어, 3달, 6달, 9달, 등 동안 저장)을 위해 적합하다.
"티아쿠미신 B의 결정 용매화물"은 순수한 티아쿠미신 B(Ticaumicin B)를 포함하는 임의 결정 용매화물이다.
본원에서 사용되는 순수한 티아쿠미신 B는 230 nm에서 검출에 의해 적어도 95%, 또는 더욱 바람직하게 적어도 97%, 및 더욱더 바람직하게 적어도 99%의 HPLC 순도를 갖는 티아쿠미신 B를 포함하는 것을 의미한다.
티아쿠미신 B는 종래 기술에 기술된 바와 같이 생산될 수 있고, 또한, 상업적으로 입수 가능하다(예를 들어, Bioaustralis Fine Chemicals). 결정질 티아쿠미신 B 출발 물질은 또한 상업적으로 입수 가능하다(예를 들어, Brightgene Bio-MedicalTechnology).
실험 데이타 :
XRPD 방법:
Stoe Stadi P; Mythen1K 검출기; Cu-Kα1 방사선; 표준 측정 조건: 전송(transmission); 40 kV 및 40 mA 튜브 출력; 구부러진(curved) Ge 모노크로메이터(monochromator); 0.02°2θ 단차 크기, 12 s 단차 시간, 1.5 내지 50.5°2θ 스캐닝 범위; 검출기 모드: 단차 스캔; 1°2θ 검출기 단차; 표준 샘플 제조: 10 내지 20 mg의 샘플을 두 개의 아세테이트 호일들 사이에 배치시켰다; 샘플 홀더: Stoe 전달 샘플 홀더; 샘플을 측정 동안 회전시켰다. 이러한 기기 상에 기록된 패턴의 파일명은 문자 뒤에 이어지는 세자리 숫자로 이루어진다.
또는
Bruker D8; 구리 Ka 방사선, 40 kV/ 40 mA; LynxEye 검출기, 0.02°2θ 단차 크기, 37 s 단차 시간.
샘플 제조:
샘플을 일반적으로 평평한 표면을 얻기 위해 약한 압력의 적용 이외에 다른 임의 특정 처리 없이 측정하였다. 규소 단결정 샘플 홀더 타입: a) 0.1 mm 깊이, 20 mg 미만의 샘플이 요구되는, 다형성을 스크리닝하기 위한 표준 홀더; b) c. 40 mg을 위한 0.5 mm 깊이, 12 mm 공동 직경; c) c. 80 mg을 위한 1.0 mm 깊이, 12 mm 공동 직경. Bruker D8 상에서 측정된 모든 샘플들을 측정 동안 회전시켰다.
실시예 1: 비정질 티아쿠미신 B
ca 99%의 HPLC 순도 및 1% w/w 미만의 물 함량을 갖는 결정질 티아쿠미신 B 출발 물질(도 1a에서의 XRPD 참조)을 물/THF(5:1, v:v)에 용해시키고, 동결건조시켰다. 동결건조된 생성물은 비정질이다(도 1b 참조).
실시예 2: 티아쿠미신 B의 클로로벤젠 결정 용매화물
실시예 1로부터 얻어진 비정질 티아쿠미신 B(69 mg)를 1.5 ml n-헵탄/클로로벤젠 1:2(v:v)과 혼합하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 흔들었다. 최종적으로, 용매의 50%를 온화한 N2 흐름(흐름 조절 없음) 하에서 실온에서 증발시켰다. 얻어진 고형물을 여과하였다. 이에 따라 얻어진 습윤 물질은 TG-FTIR에 의해 측정하여 23% w/w 클로로벤젠을 포함하였다. 티아쿠미신 B의 클로로벤젠 결정 용매화물의 XRPD는 도 2a 및 도 2b에 도시되어 있다.
실시예 3: 티아쿠미신 B의 n-프로판올 결정 용매화물
실시예 1로부터 얻어진 비정질 티아쿠미신 B(100 mg)를 2 ml n-프로판올과 혼합하여 슬러리를 형성하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 최종적으로, 용매의 50%를 온화한 N2 흐름 하에서 실온에서 증발시켰다. 얻어진 습윤 물질은 TG-FTIR에 의해 측정하여 4% w/w n-프로판올을 포함하였다. 티아쿠미신 B의 n-프로판올 결정 용매화물의 XRPD는 도 3a 및 도 3b에 도시되어 있다.
실시예 4: 티아쿠미신 B의 이소-프로판올 결정 용매화물
실시예 1에서 얻어진 비정질 티아쿠미신 B(73 mg)를 1.5 ml 이소-프로판올과 혼합하여 슬러리를 형성하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 최종적으로, 용매의 50%를 온화한 N2 흐름 하에서 실온에서 증발시켰다. 얻어진 습윤 물질은 TG-FTIR에 의해 측정하여 17% w/w 이소-프로판올을 포함하였다. 이소프로판올은 두 단계에서 잃게 되었다; 먼저, 11% w/w 및 이후 6% w/w. 티아쿠미신 B의 이소-프로판올 결정 용매화물의 XRPD는 도 4a 및 도 4b에 도시되어 있다.
실시예 5: 티아쿠미신 B의 메틸 -에틸-케톤(MEK) 결정 용매화물
실시예 1에서 얻어진 비정질 티아쿠미신 B(71 mg)를 1.5 ml n-헵탄/MEK 1:2(v:v)과 혼합하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 흔들었다. 최종적으로, 용매의 50%를 온화한 N2 흐름(흐름 조절 없음) 하에서 실온에서 증발시켰다. 얻어진 고형물을 여과하였다. 얻어진 습윤 물질은 TG-FTIR에 의해 측정하여 6% 이소-프로판올을 포함하였다. 티아쿠미신 B의 메틸-에틸-케톤 결정 용매화물의 XRPD는 도 5a 및 도 5b에 도시되어 있다.
실시예 6: 티아쿠미신 B의 아세트산 결정 용매화물
ca 99%의 HPLC 순도 및 1% w/w 미만의 물 함량을 갖는 결정질 티아쿠미신 B 출발 물질(100 mg)을 2 ml 물/아세트산(1:1, v:v)과 혼합하여 슬러리를 형성하였다. 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 용매를 온화한 N2 흐름 하에서 실온에서 증발시켰다. 얻어진 물질은 TG-FTIR에 의해 측정하여 6% w/w 아세트산을 포함하였다. 티아쿠미신 B의 아세트산 결정 용매화물의 XRPD는 도 6a 및 도 6b에 도시되어 있다.
실시예 7: 고순도의 비정질 티아쿠미신 물질의 안정성
고순도의 비정질 티아쿠미신 B 물질의 여러 샘플들을 40℃/75% 상대 습도에서 저장하였다. 출발, 24시, 7일 및 1달에 얻어진 XRPD는 비정질 물질을 나타낸다(도 7a 참조).
고순도의 비정질 티아쿠미신 B 물질의 여러 샘플들을 일반 광 조건 하, 실온에서 저장하였다. 출발, 1달 및 2달에서 얻어진 XRPD는 비정질 물질을 나타낸다(도 7b 참조). 고순도의 비정질 티아쿠미신 B 물질의 XRPD는 3달에서의 비정질 물질을 나타낸다.
실시예 8: 티아쿠미신 B의 결정 용매화물(형태 α)
ca 99%의 HPLC 순도 및 1% w/w 미만의 물 함량을 갖는 결정질 티아쿠미신 B 출발 물질(220 mg)을 4.5 ml 물/아세트산(1:1, v:v)과 혼합하여 슬러리를 형성하였다. 현탁액을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 얻어진 고형물을 여과하고, 공기 중에서 건조시켰다(5 분).
얻어진 물질은 TG-FTIR에 의해 측정하여 16% w/w 아세트산을 포함하였다. 티아쿠미신 B의 저장 적합한 형태 α의 XRPD는 도 8a에 도시되어 있다. 2θ로 지정된 피크를 갖는 티아쿠미신 B의 저장 적합한 형태 α의 XRPD는 도 8b에 도시되어 있다. 표 포맷의 티아쿠미신 B의 저장 적합한 형태 α의 XRPD는 도 8c에 도시되어 있다.
실시예 9: 티아쿠미신 B의 결정 용매화물(형태 β)
ca 99%의 HPLC 순도 및 1% w/w 미만의 물 함량을 갖는 결정질 티아쿠미신 B 출발 물질(100 mg)을 이소프로필-아세테이트(1:1, v:v)와 혼합하여 슬러리를 형성하였다. 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 용매를 온화한 N2 흐름 하, 실온에서 증발시켰다. ca 99%의 HPLC 순도 및 1% w/w 미만의 물 함량을 갖는 결정질 티아쿠미신 B 출발 물질(220 mg)을 3 ml 이소프로필 아세테이트(대부분의 고형물 용해됨) 및 3 ml n-헵탄과 혼합하여 슬러리를 형성하였다. 현탁액을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 얻어진 고형물을 여과하고, 공기 중에서 건조시켰다(5 분).
얻어진 물질은 TG-FTIR에 의해 측정하여 9% w/w 이소프로필아세테이트를 포함하였다. 티아쿠미신 B의 저장 적합한 형태 β의 XRPD는 도 9a에 도시되어 있다. 2θ로 지정된 피크를 갖는 티아쿠미신 B의 저장 적합한 형태 β의 XRPD는 도 9b에 도시되어 있다. 표 포맷의 티아쿠미신 B의 저장 적합한 형태 β의 XRPD는 도 9c에 도시되어 있다.

Claims (19)

  1. 프로판올 결정 용매화물, 아세트산 결정 용매화물, 클로로벤젠 결정 용매화물, 메틸-에틸-케톤 결정 용매화물, 이소프로필-아세테이트 용매화물 또는 이소프로판올 결정 용매화물로부터 선택된 티아쿠미신(Tiacumicin) B의 결정 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서의 피크(peak)를 나타내는 XRPD에 의해 특징되는 결정 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 3.3 및 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징되는 n-프로판올 결정 용매화물, 아세트산 결정 용매화물, 메틸-에틸-케톤 결정 용매화물, 이소프로필-아세테이트 또는 이소프로판올 결정 용매화물로부터 선택된 결정 용매화물.
  4. 제3항에 있어서, 프로판올 결정 용매화물, 아세트산 결정 용매화물 또는 메틸-에틸-케톤 결정 용매화물로부터 선택된 결정 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, 3.3, 7.5, 7.7, 18.8 및 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징되는 프로판올 결정 용매화물인 결정 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, 6.7, 7.6, 18.7 및 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징되는 아세트산 결정 용매화물인 결정 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, 6.7, 18.8 및 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징되는 클로로벤젠 결정 용매화물인 결정 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, 3.3, 7.5, 15.7 및 18.6 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징되는 메틸-에틸-케톤 결정 용매화물인 결정 용매화물.
  9. 제1항에 있어서, 6.5, 9.9, 18.6 및 19.8 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징되는 이소프로판올 결정 용매화물인 결정 용매화물.
  10. 16.6 및 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징되는, 저장을 위해 적합한 티아쿠미신 B의 결정 용매화물.
  11. 16.6, 18.8 및 19.9 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 XRPD에 의해 특징되는, 저장을 위해 적합한 티아쿠미신 B의 결정 용매화물.
  12. 고순도의 비정질 티아쿠미신 B 물질.
  13. 제12항에 있어서, HPLC에 의해 측정하는 경우에 98% 초과의 티아쿠미신 B를 포함하고 2% w/w 미만의 물을 포함하는, 물질.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, DSC에 의해 측정하는 경우 ca 113℃의 Tg를 갖는 물질.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 5% w/w 미만의 물을 포함하는 물질.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 2% w/w 미만의 물을 포함하는 물질.
  17. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 0.5% w/w 미만의 물을 포함하는 물질.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 비조해성(undeliquescent)이고 저장을 위해 적합한 고순도의 비정질 티아쿠미신 B 물질.
  19. 3.3, 9.9 및 18.6 ± 0.1의 회절각 2θ에서 피크를 나타내거나 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 XRPD에 의해 특징되는 티아쿠미신 B의 결정 용매화물.
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